Defysiologievanslapenendromen

Defysiologievanslapenendromen Dienst Longziekten en Multidisciplinair Slaapcentrum, Universitair Ziekenhuis Antwerpen en Universiteit Antwerpen Samenvatting De kennis van de neuroanatomie en fysiologie van de slaap is de afgelopen jaren sterk toegenomen. De functie van de slaap is te zorgen voor psychisch en fysiek herstel. Slaaptekort en -verstoring kunnen vergaande gezondheidseffecten hebben en kunnen gepaard gaan met een verminderd functioneren overdag. De moderne visie op slaap-waakregulatie veronderstelt de interactie van de homeostatische en de circadiane factor. Hierin spelen de verschillende neurotransmittersystemen een belangrijke rol. De orchestratie ervan maakt het mogelijk vrij snel van waak naar slaap over te gaan en wordt het flip flop - model genoemd. Inleiding De visie dat slaap eenvoudigweg een toestand is van inactiviteit, die passief optreedt wanneer organen vermoeid zijn, dateert uit vervlogen tijden. Ondertussen weten we dat slaap een complexe toestand is, die zowel kwalitatief als kwantitatief verschilt van waken en wordt geïnitieerd en onderhouden door specifieke mechanismen. Vanuit gedragsmatig oogpunt kan slaap omschreven worden als een toestand van verminderde motorische activiteit, een verminderde reactie op prikkels en met een reversibel karakter. Von Economo s postmortem studies bij slachtoffers van de encefalitis lethargica pandemie in de jaren 1918-1928 gaven al het belang aan van de bovenste hersenstamdelen en de hypothalamus bij de regulatie van slapen en waken. De functie van het reticulair activerende systeem (ARAS) werd verder aangetoond door Brémer, Moruzzi en Magoun. Deze passieve visie, waarbij slaap werd gezien als het resultaat van het ontbreken van adequate stimulatie, was niet langer houdbaar toen aangetoond werd dat bij de kat via elektrische stimulatie slaap kon worden geïnduceerd. De moderne visie op slaap-waakregulatie veronderstelt de interactie van twee systemen die eerder als de hypothese van het twee-proces-

18 senmodel naar voren werd geschoven (de homeostatische en de circadiane factor). Hierin spelen de verschillende neurotransmittersystemen een belangrijke rol. De afgelopen vijftien jaar is er enorme vooruitgang geboekt in het inzicht in deze mechanismen die betrokken zijn bij slapen en waken. De orchestratie ervan maakt dat we vrij snel van waak naar slaap kunnen overgaan en vice versa, en dat de toestand vrij stabiel blijft. Het belang van slaap De slaap kan beschouwd worden als een noodzakelijke rustperiode, waarin zowel in fysisch als psychisch opzicht herstel plaatsvindt van geleverde inspanningen en reserves opgebouwd worden voor de volgende dag. Dit wordt ondersteund door de toename van groeihormoonsecretie tijdens de slaap en het overwicht aan anabolisme s nachts ten opzichte van overdag. Vanuit fysiologisch oogpunt kan men de slaap als goed kwalificeren wanneer de energiewinst (anabolisme) groot genoeg is om het verlies aan energie (katabolisme) te compenseren. Er moet dus een evenwicht bereikt worden. Heeft iemand een paar nachten te kort of te onrustig geslapen, dan voelt hij dikwijls dat hij psychisch en fysisch niet optimaal functioneert. Verstoorde slaap, maar ook chronische slaapdeprivatie, is geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte (verhoogde sympathische activiteit en bloeddruk), een verhoogde incidentie van medische aandoeningen, verhoogde mortaliteit, een toename aan functionele klachten (hoofdpijn, maag- en darmklachten) en een aantal abnormale fysiologische veranderingen (oxidatieve stress, systemische inflammatie, glucose-intolerantie, verminderd groeihormoon, een gestoorde acute immuunrespons, verhoogd ghreline, verminderd leptine en inherent een verhoogde eetlust en neiging tot obesitas). Ook treedt een reeks neurogedragsmatige stoornissen op, zoals aandachtsproblemen, een vertraagd geheugen, verminderde cognitieve output en depressieve stemming. Een toename van verkeers- en arbeidsongevallen werd gerapporteerd, alsook ongevallen in de thuissituatie. Patiënten met gestoorde slaap vertonen ook meer absenteïsme en minder goede schoolse en academische prestaties. Hieruit kan worden afgeleid dat goed slapende mensen beter functioneren. Dat goed functionerende mensen ook beter slapen lijkt plausibel, maar werd nog niet glashelder aangetoond. 1,2 De fysiologie van slaap Vanuit de fysiologie worden verschillende slaapstadia onderscheiden, gebaseerd op het elektro-encefalogram (EEG) voor het meten van hersenactiviteit, het elektro-oculogram (EOG) om oogbewegingen vast te stellen en het elektromyogram (EMG) om de spiertonus te registreren. Tijdens waken wordt het EEG gekenmerkt door bèta- (laag voltage, hoge frequentie golven van 13-30 Hz) of alfagolven wanneer de ogen worden gesloten (met hogere amplitude en een lagere EEG-frequentie tussen 8-12 Hz), matig tot hoge spiertonus en zeldzame oogbewegingen. Wanneer de slaap wordt gevat, treedt stadium-1-slaap op, waarbij de alfa-eeg-activiteit vermindert en de thèta-activiteit de overhand heeft (3-7 Hz), traag rollende oogbewegingen verschijnen op het EOG en de spiertonus is matig tot laag. Tijdens stadium-2-slaap treden specifieke EEG-kenmerken op, namelijk K-complexen en slaapspoelen, tegen een achtergrond van thèta-activiteit, terwijl oogbewegingen zeldzaam zijn en de spiertonus verder afneemt. De slaap wordt vervolgd met stadia 3 en 4, die de diepe slaap worden genoemd. Beide stadia worden gekenmerkt door delta-eeg-activiteit (0,5-3 Hz), afwezigheid van oogbewegingen en lage spiertonus. In de slaapgeneeskunde wordt dit stadium tegenwoordig stadium N3 genoemd, zonder onderscheid tussen stadium 3 en 4. Ten slotte gaat het EEG tijdens de rapid eye movement sleep (REMslaap) terug naar een lage amplitude, met een gemengde frequentie gelijkend op stadium 1. Ontladingen van oogbewegingen treden op en de spiertonus is minimaal. Aangezien de fysiologie van de REM-slaap sterk verschilt van de andere slaapstadia, worden de stadia 1 tot 4 meestal de non-rem-slaap genoemd. Non-REM- en REM-slaap komen in de loop van de nacht alternerend cyclisch voor. Een typische nacht bestaat uit vier tot vijf cycli met een duur van 90 tot 110 minuten. Een cyclus start met een periode van lichte slaap (stadium 1 en 2), gevolgd door diepe slaap en eindigt met een REM-periode van ongeveer tien minuten, waarna weer wordt overgegaan

De fysiologie van slapen en dromen 19 naar lichte slaap. De eerste slaapcycli zijn de langste en de meest recuperatieve. Het is belangrijk zich te realiseren dat er grote verschillen in slaaparchitectuur kunnen optreden in de levensloop alsook tussen individuen van dezelfde leeftijd, hetgeen niet pathologisch hoeft te zijn. De neurobiologie van de slaap De waaksystemen zijn in verschillende systemen vertegenwoordigd in de hersenen: via cholinerge en histaminerge systemen die zorgen voor corticale activatie, via noradrenerge systemen voor vigilantie, en via serotonerge systemen voor intern gestuurd gedrag. De verschillende toestanden van waak en slaap zijn gerelateerd aan een wisselwerking tussen specifieke netwerken en centra die uitgaan van de medulla en lopen naar de reticulaire structurenvandethalamusendebasalefrontale hersenmassa (tabel 1 en 2). Zij hebben een activerende (waak) en inhiberende (slaap) invloed op het telencephalon. De capaciteit van de hersenen om met twee stabiele systemen om te gaan, is hoofdzakelijk mogelijk door de wederzijds inhiberende invloeden van hogere slaapbevorderende neuronen in de preoptische anterieure hypothalamus (ventrolaterale preoptische nucleus of VLPO, die gamma-aminoboterzuur (GABA) en galanine afgeeft) en arousal gerelateerde neuronen die gelokaliseerd zijn in kleine groepjes uitgaande van de middenhersenen naar de laterale en posterieure hypothalamische regio. Door hun wederkerig inhiberende werking dragen zij bij tot de stabilisering van waken en de slaaptoestand. Deze korte wederkerige communicatie tussen de antagonistische centra is de basis van het slaap-waak switchmodel en wordt de flip flop -theorie genoemd (figuur 1). 3,4,5 Adenosine is daarbij een belangrijke kandidaat als signaalstof, aangezien de stof wordt vrijgemaakt als neuronen bij verhoogde behoefte verplicht worden om opgeslagen glycogeen in de astrocyten aan te spreken. Adenosine is dus mogelijk de link tussen hersenmetabolisme en slaapbehoefte. Het is nuttig te weten dat dopaminerge neuronen niet rechtstreeks betrokken zijn bij het concert dat gespeeld wordt in de activerende en inhiberende centra. Het is bekend dat de belangrijkste dopaminerge kernen zowel in waaktoestand als tijdens de slaap in hetzelfde ritme ontladen. Toch kunnen een tekort aan dopamine alsook dopaminerge behandelingen geassocieerd worden met slaap- Tabel 1 Waak- en slaapbevorderende neuronale systemen. waakbevorderende neuronale systemen hypothalamus: laterale hypothalamus/ perifornicale regio posterieure hypothalamus: tuberomammillaire nucleus orexine histamine hersenstam nuclei: pedunculopontine-tegmentale nucleus locus caeruleus raphe nuclei ventrotegmentale zone acetylcholine noradrenaline serotonine dopamine slaapbevorderend neuronaal systeem anterieure hypothalamus: ventrolaterale preoptische nucleus (VLPO) GABA, galanine

20 Tabel 2 Kenmerken van slaapstadia en overeenkomstige activiteit van de voornaamste neurotransmitters. waak non-rem REM EEG laag gevolteerd, snel hoog gevolteerd, traag laag gevolteerd, snel oogbewegingen snel afwezig snel ARAS (5-HT, NA) ++ 0 ++ anterieure hypothalamus, VLPO nucleus (GAL, GABA) 0 ++ + hersenstam, LDT/ PPT nuclei (ACh) + 0 ++ laterale hypothalamus (orexine of hypocretine) ++ ARAS = Ascending Reticular Activating System (5-HT = serotonine, NA = noradrenaline) VLPO = ventrolaterale preoptische zone (GAL = galanine, GABA = gamma-aminoboterzuur) LDT/PPT = latero-dorsale-tegmentale nuclei/pedunculo-pontine-tegmentale nuclei (ACh = acetylcholine) VLPO MnPN (-) ACh HIST 5-HT GABA (-) OR, NE SLAAP WAAK Figuur 1 Orchestratie van het slaap-waakritme: de flip flop -theorie (slaap-waak switch met wederzijdse inhibitie).

De fysiologie van slapen en dromen 21 waakstoornissen. Mogelijk speelt dopamine een rol door het consoliderend effect van het slaap-waak switchmodel te versterken. De opstijgende activerende reticulaire formatie (ARAS, die 5-HT en noradrenaline afgeeft) wordt vanouds beschreven als waakstructuur. Zij maakt er weliswaar deel van uit, maar tegenwoordig weten wij dat zij veeleer een archaïsch systeem is en dat de twee sleutelstructuren van het waken zich in de posterieure en laterale delen van de hypothalamus bevinden. Het gaat om de (posterieure) histaminerge kern en de perifornicale kern (lateraal gedeelte), die orexine-a of hypocretine afgeeft. Voorts heeft men vastgesteld dat het anterieure deel van de hypothalamus, dat GABA-metabotrofe projecties naar de cortex uitzendt, zorgt voor de trage diepe slaap (tabel 1). Regulatie van slapen en waken Slaap is een dynamisch proces dat is gerelateerd aan de voorgaande slaap-waakperiode. Een verlengde waaktoestand bevordert de continuïteit van de slaap, terwijl een teveel aan slaap een tegenovergesteld effect heeft. Slaaphomeostase is de drijvende kracht om een optimale slaap te behouden. Een tekort aan slaap kan enerzijds gecompenseerd worden door langer te slapen en anderzijds door de slaap te intensiveren. De hoeveelheid trage EEG-golven tijdens de non-rem-slaap wordt beschouwd als een marker van slaapintensiteit en is omgekeerd evenredig met slaapfragmentatie. Met kennis van voorgaande kunnen veranderingen in de diepe slaap en slaapduur na diverse manipulaties van de slaap worden voorspeld. Helaas is de cellulaire elektrofysiologie die aan de intensivering van de slaap ten grondslag ligt nog niet opgehelderd, ondanks de vele verhandelingen die over de neuronale substraten gaan die verantwoordelijk zijn voor het genereren van non-rem-slaap en REM-slaap, de non-rem/rem-cyclus, en het opwekken van trage EEG-golven. Vergelijkende fysiologie heeft aangetoond dat slaapregulatie bij verschillende soorten zoogdieren op dezelfde wijze optreedt. De regels die de slaaphomeostase aansturen, werden zelfs bevestigd bij de fruitvlieg, Drosophila. Dit heeft de weg gebaand naar het zoeken van duizenden mutanten teneinde de genetica van slaapregulatie te begrijpen. Nieuwe technieken uit de moleculaire biologie worden hiervoor ingezet. 6 Er zijn aanwijzingen dat slaap geen globaal fenomeen is dat in de volledige hersenmassa plaatsvindt, maar eerder een lokaal fenomeen dat aangestuurd wordt door de voorafgaande hersenactiviteit in waaktoestand. Met hersentopografie en beeldvormingstechnieken werd aangetoond dat selectieve regionale verschillen tijdens de slaap aanwezig kunnen zijn, die veranderen in de loop van de slaap, maar ook na slaapdeprivatie. 7 Er is geen evidentie dat de mechanismen die REM-slaap reguleren dezelfde zijn als die van de non-remslaap. De functie van de REM-slaap De belangrijkste hersenstructuren die betrokken zijn bij het optreden van REM-slaap zijn de pons en de naburige delen van de middenhersenen. Deze zones en de hypothalamus bevatten REM-on en REM-off cellen. REMon cellen gebruiken de neurotransmitter GABA, acetylcholine en glutamaat voor de opwaartse pathway, en glycine voor de neerwaartse pathway die het verlies aan spiertonus induceert. REM-off cellen gebruiken de neurotransmitters noradrenaline, adrenaline, serotonine en histamine. Het is waarschijnlijk dat interactie tussen REM-on en REM-off cellen de ultradiane slaapcycli bepaalt. De REM-slaap heeft verschillende functies. REM-slaap lijkt belangrijk te zijn om hersenen efficiënt te laten werken. Zoogdieren die geen REM-slaap kennen, hebben een relatief grote cortex. Met andere woorden: zoogdieren die het met minder hersenen moeten doen, gebruiken REM-slaap om efficiënter te werken. In de eerste plaats staat REM-slaap in voor het mentale herstel, aangezien een toename aan stress geassocieerd is met een toename aan REM-slaap, terwijl REM-slaapdeprivatie leidt tot prikkelbaarheid, angsten, concentratieproblemen, spanning en zelfs hallucinaties en persoonlijkheidsproblemen. Verder wordt het memoriseren als een belangrijke functie van de REM-slaap beschouwd. Het is bekend dat het geheugen wordt versterkt door een voorafgaande episode van slaap. Dit kan worden uitgelegd doordat slaap in een bescherming

22 voorziet tegen alle verstorende factoren en de consolidatie van het geheugen bevordert. Informatie wordt overgebracht van het kortenaar het langetermijngeheugen, via specifieke eiwitten die in de hersencellen tijdens het dromen worden aangemaakt. Hierdoor zouden we ons jarenlang feiten kunnen herinneren en tevens oplossingen voor problemen bedenken. Het zou kunnen dat de REM-slaap helpt bij het verwerken van emotionele schokken. Tijdens experimenten werden proefpersonen blootgesteld aan hevige stress vlak voor het slapengaan. Het blijkt dat een goede REMslaap helpt bij de verwerking van die stress. Ten slotte is een belangrijke rol voor de REMslaap weggelegd in de vorm van de maturatie van genetisch geprogrammeerde oergedragingen, zoals blijkt uit de grote hoeveelheden REMslaap tijdens de foetale en infantiele ontwikkeling. Tot slot: de functie van dromen De functie van dromen is nog niet precies bekend. Dromen maken integraal deel uit van de slaap en zijn blijkbaar onvermijdelijk. Verschillende theorieën hierover zijn gangbaar: zo is het mogelijk dat dromen tijdens de slaap in de hersenen een noodzakelijke stimulering bewerkstelligen, waarbij een verlies van stimulering uit de omgeving wordt gecompenseerd. Anderen menen dat bij dromen hersencellen worden geactiveerd in specifieke combinaties en opeenvolgingen die zich niet voordoen tijdens de waaktoestand. Op deze wijze zou dromen ons helpen om flexibel te blijven in onze gedragingen en denkprocessen. 8 Verder is menig psychiater en psycholoog de mening toegedaan dat door te dromen onze wensen en verlangens op een veilige en sociaal aanvaardbare manier kunnen worden geuit. Voor droomanalyse bestaat echter geen enkele wetenschappelijke basis en er wordt al bijna vijftien jaar vrijwel geen wetenschappelijk onderzoek meer naar gedaan. De meeste mensen slapen acht uur per nacht en ongeveer 25% van deze slaap besteden we aan dromen. Eén twaalfde van ons leven is dus droom. Iemand die zestig is, heeft in totaal vijf jaar gedroomd. Zo bezien is dromen een belangrijk onderdeel van het leven, iets waar we twee uur per dag aan besteden. Gemiddeld duurt een droom 10 tot 35 minuten en komt drie tot zes keer per nacht voor. Gedurende de nacht worden de REM-periodes steeds langer, van gemiddeld 9 minuten tot 28 minuten per REM-episode. Volgens Aserinski en Kleitman kunnen personen die tijdens de REM-slaap worden gewekt in 80% van de gevallen hun droom vertellen, terwijl dit slechts in 10-40% van de gevallen het geval is tijdens de non-rem-slaap. 9 Veel mensen zeggen dat ze zich soms veel en soms zeer weinig dromen herinneren. Sommigen herinneren zich dromen in tijden met veel emoties, en anderen juist in tijden van ontspanning (vakantie). Wanneer mensen worden gewekt tijdens hun REM-slaap, kan ze gevraagd worden hun droom na te vertellen. De gemeten REM-duur blijkt te correleren met de lengte van de droomvertelling, wat het verband bevestigt tussen REM-slaap en dromen. Enkele letsels en medicamenteuze behandelingen terzijde gelaten, droomt iedereen, maar niet iedereen herinnert zich dat even goed. Genees- en genotmiddelen kunnen een invloed op de droommelding hebben. Benzodiazepinen, antidepressiva en alcohol verminderen de hoeveelheid REM-slaap en het aantal droomherinneringen. Als men het gebruik van deze middelen staakt, nemen de hoeveelheid REM-slaap en het aantal droomherinneringen toe (rebound). Bètablokkers hebben een dubbel effect op de slaap: zij verminderen de hoeveelheid REM-slaap, maar vergroten het aantal malen dat men wakker wordt. Al met al heeft het gebruik van bètablokkers tot gevolg dat men zich méér dromen herinnert, terwijl men minder REM-slaap (dus minder dromen) had. 10,11,12,13 In het begin van de REM-slaap wordt de hersenstam (pons) zeer actief. De hersenstam vuurt de thalamus aan, die op zijn beurt de occipitale cortex prikkelt. Deze activeringen zorgen ervoor dat men beelden begint te zien. Later breidt de activiteit zich uit en gaat men ook dingen horen, soms zelfs voelen, proeven of ruiken. Wat wordt waargenomen, wordt louter veroorzaakt door prikkeling in de hersenen, het zijn dus een soort hallucinaties.

De fysiologie van slapen en dromen 23 Literatuur 1 Banks S, Dinges DF. Behavioral and physiological consequences of sleep restriction. J Clin Sleep Med 2007;3(5):519-28. 2 Rosekind MR, Gregory KB, Mallis MM, et al. The cost of poor sleep: workplace productivity loss and associated costs. J Occup Environ Med 2010; 52:91-8. 3 Rosenwasser A. Functional neuroanatomy of sleep and circadian rhythms. Brain Research Reviews 2009;61(2):281-306. 4 Saper CB, Chou TC, Scammel TE. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 2001;24:726-31. 5 Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 2005;437(27):1257-63. 6 Borbély AA, Achermann P. Sleep homeostasis and models of sleep regulation. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (eds). Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005:405-17. 7 Maquet P. Functional neuroimaging of normal human sleep by positron emission tomography. J Sleep Res 2000;9(3):207-31. 8 Siegel JM. REM Sleep. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (eds). Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 120-35. 9 Aserinsky E, Kleitman N. Regularly occurring periods of eye motility and concomitant phenomena during sleep. Science 1953;118:273-4. 10 Mitler EA, Mitler MM. Een slaap om van te dromen. 101 vragen over slapen en dromen. Hoofdstuk II: Dromen. Keerbergen: Etcetera, 1995;23-31. 11 Spoormaker V. Alles over dromen. Utrecht: Kosmos, 2006. 12 Vanmeenen AF. Een tipje van de droomsluier gelicht... Antenne 2010;28(4):39-43. 13 Dongen PAM van. Het dromen. In: Waken en Slapen. Tilburg: Janssen Pharmaceutica BV, 1991; 273-308.