K.H. van Rooijen-Schuurman en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

De firma Lundbeck heeft bij EMA een aanvraag voor registratie ingediend voor nalmefene bij alcoholafhankelijkheid. Nalmefene (Selincro ) is een opioïd-antagonist. Het wordt indien nodig gebruikt. Nalmefene heeft in gerandomiseerd gecontroleerde onderzoeken nog geen dosisafhankelijke associatie met levertoxiciteit laten zien. Dit was bij naltrexon de tot nu toe enige geregistreerde opioïd-antagonist bij alcoholafhankelijkheid wel het geval. Drie grote, nog niet gepubliceerde, dubbelblind gerandomiseerde fase 3-onderzoeken (Esence 1, Esence 2 en Sense), tonen aan dat nalmefene een daling geeft van het aantal heav y drinking days en de totale alcoholconsumptie ten opzichte van placebo. Niet alle resultaten waren klinisch significant. Vanwege het ontbreken van zowel de volledige gegevens van deze onderzoeken in de literatuur als van het European Public Assessment Report, kan geen goed afgewogen advies gegeven worden over het gebruik van nalmefene. Aangezien er geen vergelijkende onderzoeken met naltrexon zijn verricht, is de mogelijke meerwaarde van nalmefene ten opzichte van naltrexon niet goed onderbouwd. Voorlopig is er dus geen plaats voor nalmefene in de behandeling van alcoholafhankelijkheid. K.H. van Rooijen-Schuurman en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie Samenvatting De firma Lundbeck heeft bij EMA een aanvraag voor registratie ingediend voor nalmefene bij alcoholafhankelijkheid. Nalmefene (Selincro ) is een opioïd-antagonist. Het wordt indien nodig gebruikt. Nalmefene heeft in gerandomiseerd gecontroleerde onderzoeken nog geen 1 / 10

dosisafhankelijke associatie met levertoxiciteit laten zien. Dit was bij naltrexon de tot nu toe enige geregistreerde opioïd-antagonist bij alcoholafhankelijkheid wel het geval. Drie grote, nog niet gepubliceerde, dubbelblind gerandomiseerde fase 3-onderzoeken (Esence 1, Esence 2 en Sense), tonen aan dat nalmefene een daling geeft van het aantal heavy drinking days en de totale alcoholconsumptie ten opzichte van placebo. Niet alle resultaten waren klinisch significant. Vanwege het ontbreken van zowel de volledige gegevens van deze onderzoeken in de literatuur als van het European Public Assessment Report, kan geen goed afgewogen advies gegeven worden over het gebruik van nalmefene. Aangezien er geen vergelijkende onderzoeken met naltrexon zijn verricht, is de mogelijke meerwaarde van nalmefene ten opzichte van naltrexon niet goed onderbouwd. Voorlopig is er dus geen plaats voor nalmefene in de behandeling van alcoholafhankelijkheid. Pharma Selecta 2012 (november) nr 16 Abstract Lundbeck has applied to the EMA for marketing approval of nalmefene as treatment for alcohol dependence. Nalmefene (Selincro ) is an opioid receptor antagonist and is used if necessary. In randomized controlled trials, nalmefene was not dose-dependently associated with liver toxicity, in contrast to naltrexone, the only opioid antagonist registered for alcohol dependence to date. Three large, as yet not published, double-blind, randomized phase III trials (Esense 1, Esense 2, and Sense) have shown that, compared with placebo, nalmefene reduces the number of heavy drinking days and total alcohol consumption, but not all results were clinically significant. Because the data from these studies are incomplete and there is no European Public Assessment Report, it is difficult to give sound advice about the use of nalmefene. The lack of head-to-head comparisons with naltrexone means that there is also no basis for considering nalmefene the better drug. Thus for the moment nalmefene should not be used for the treatment of alcohol dependence. 2 / 10

Pharm Sel 2012;28:87-89. Inleiding Alcoholafhankelijkheid is een veel voorkomende psychiatrische stoornis. De sociale, economische en gezondheidsgevolgen zijn enorm. De stoornis wordt gekarakteriseerd door het volledig afhankelijk zijn van het gebruik van alcohol, ondanks de nadelige gevolgen, zoals tolerantie en ontwenning. De behandeling van alcoholafhankelijkheid bestaat voornamelijk uit psychosociale, sociale en farmacotherapeutische interventies. Deze zijn gericht op het verminderen van aan alcohol gerelateerde problemen. Behandeling bestaat gewoonlijk uit twee fasen: detoxificatie (omgaan met de signalen en symptomen van ontwenning) en rehabilitatie (helpen toekomstige problemen met alcohol te voorkomen).1 Aangezien psychologische behandelprogramma s voor alcoholafhankelijkheid slechts beperkt succes hebben, zijn er verschillende farmaca onderzocht voor dit probleem, zoals disulphiram, lithium, ssri s (selectieve serotonineheropnameremmers) en acamprosaat. Afgezien van acamprosaat (effectieve behandeling voor het verminderen van alcoholgebruik), hebben deze middelen slechts een beperkte klinische waarde. Op dit moment is het opioïdsysteem een van de meest belangrijke systemen, wanneer er gekeken wordt naar de nieuwe ontwikkelingen in de farmacologie met betrekking tot het verminderen van alcoholafhankelijkheid. Naltrexon is een opiaat-antagonist, geregistreerd voor de behandeling van alcohoverslaving bij patiënten die tevens psychosociale begeleiding krijgen. Echter, naltrexon kan leverafwijkingen tot gevolg hebben, hetgeen van belang is aangezien alcoholverslaafden vaak aan levercirrose lijden.1 Voor de niet-selectieve opioïd-antagonist nalmefene (Selincro ) is door Lundbeck een aanvraag voor registratie ingediend bij de European Medicines Agency (EMA). Nalmefene is een modulator van het opioïdsysteem met een grote affiniteit voor de mu-, delta- en 3 / 10

kappa-receptoren. Het remt de reward pathway dat het sterke verlangen naar alcohol en andere substanties in verslaafden versterkt. Door het effect op het cortico-mesolimbisch systeem, wordt gedacht dat nalmefene de versterkende effecten van alcohol kan verminderen, waardoor de alcoholconsumptie afneemt. 1 2 Farmacologie Nalmefene is een opioïd-antagonist van de mu- en delta-opioïdreceptoren en een partiële agonist van de kappa-receptor. Nalmefene is het 6-methylene analogon van naltrexone. Nalmefene heeft een hoge affiniteit voor de kappa- en delta-opioïdreceptoren. Na orale toediening wordt nalmefene snel geabsorbeerd. Het vertoont een lineaire farmacokinetiek. Nalmefene wordt gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door glucoronidering en wordt uitgescheiden via de urine. De glucoronide metaboliet is inactief. Nalmefene wordt tevens gemetaboliseerd door N-dealkylatie. Deze metaboliet heeft minimale farmacologische activiteit. Minder dan 5% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden. Van de dosis wordt 17% uitgescheiden in de faeces.3 Klinische studies De effectiviteit en veiligheid van nalmefene is onderzocht in verschillende grote fase 3-onderzoeken, met als indicatiegebied de behandeling van alcoholafhankelijkheid op basis van indien-nodig-gebruik: de onderzoeken ESENCE 1 en 2 (Efficacy of Nalmefene in Patients With Alcohol Dependence) en het SENSE-onderzoek (Safety of Nalmefene in Patients With Alcohol Dependence). Deze studies zijn nog niet in erkende vakbladen gepubliceerd.4 5 6 Deze fase 3-onderzoeken zijn multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind en placebo-gecontroleerd. 4 / 10

Patiënten met alcoholafhankelijkheid, geclassificeerd volgens de DSM-IV-criteria, gebruikten naar eigen inzicht nalmefene 20 mg oraal of placebo, wanneer het risico op alcoholconsumptie als hoog werd ingeschat. Onbekend is hoe vaak patiënten nalmefene of placebo uiteindelijk gebruikt hebben. Alle groepen ontvingen tevens medisch advies en ondersteuning om de motivatie en therapietrouw te verbeteren. ESENCE 1 en 2 zijn identieke onderzoeken over een periode van zes maanden. In ESENCE 1 zijn 604 patiënten geïncludeerd (298 placebo, 306 nalmefene). In ESENCE 2: 718 patiënten (360 placebo, 358 nalmefene). De primaire eindpunten waren het aantal heavy drinking days (HDD s), gedefinieerd als het aantal dagen per maand met minimaal 60 gram alcohol op een dag voor mannen en minimaal 40 gram voor vrouwen alsmede de totale alcoholconsumptie (TAC), gedefinieerd als gemiddelde totale alcoholinname per dag in grammen. In ESENCE 1 nam na zes maanden het aantal HDD s in de nalmefenegroep af van 19 naar 7 dagen per maand vergeleken met 20 naar 10 dagen in de placebogroep. Na zes maanden nam de gemiddelde TAC in de nalmefenegroep af van 84 naar 30 gram per dag, vergeleken met 85 naar 43 gram in de placebogroep. In ESENCE 2 nam na zes maanden het aantal HDD s in de nalmefenegroep af van 20 naar 7 dagen per maand, vergeleken met 18 naar 7 in de placebogroep. De gemiddelde TAC in de nalmefenegroep nam na zes maanden af van 93 naar 30 gram per dag, vergeleken met 89 naar 33 gram in de placebogroep. In beide onderzoeken was nalmefene superieur ten opzichte van placebo in het verminderen van het aantal HDD s (p<0,05). Alleen bij ESENCE 1 werd een klinisch significante daling van de TAC na zes maanden aangetoond bij gebruik met nalmefene ten opzichte van placebo (p<0,05). De daling in de TAC in de ESENCE 2-studie na zes maanden was niet significant verschillend (p=0,088).2 In het SENSE-onderzoek waren 675 patiënten (166 placebo, 509 nalmefene) geïncludeerd. In deze studie werd de langetermijnveiligheid en de verdraagbaarheid van 20 mg nalmefene op basis van indien-nodig-gebruik ten opzichte van placebo gedurende 52 weken bij patiënten met alcoholafhankelijkheid geëvalueerd op basis van bijwerkingen, labwaarden en vitale functies. 5 / 10

Deze uitkomsten zijn op dit moment nog niet beschikbaar. Tevens werd de effectiviteit van nalmefene versus placebo na zes maanden beoordeeld.6 Bij dit onderzoek verminderde het aantal hdd s in de nalmefenegroep van 15 naar 5 na zes maanden en naar 3 HDD s na één jaar, vergeleken met 15 naar 6 hdd s na zes maanden en vervolgens geen verdere vermindering in de placebogroep na één jaar. De gemiddelde TAC nam af van 75 naar 22 gram per dag na zes maanden en naar 16 gram per dag na één jaar, vergeleken met een daling van 75 naar 27 gram na zes maanden en vervolgens geen verdere daling meer in de placebogroep na één jaar. Na zes maanden waren de effecten van nalmefene op de HDD s en TAC niet statistisch significant verschillend van placebo (p>0,05). Na 52 weken zijn deze verschillen wel statisch significant (p<0,05) ten gunste van nalmefene.2 In de drie studies waren de meest voorkomende bijwerkingen duizeligheid, slapeloosheid en misselijkheid. Uit gezamenlijke gegevens verwerkt door de Cochrane Collaboration van drie gerandomiseerde klinische onderzoeken met een totaal van 396 patiënten, blijkt dat nalmefene een relatief risicoreductie heeft tot 85% ten opzicht van placebo met betrekking tot het weer hevig gaan drinken (RR=0,85; 95% BI 0,67-1,08; p=ns). Tevens heeft nalmefene een risicoreductie tot 92% ten opzichte van placebo bij het weer gaan drinken na detoxificatie (RR=0,92; 95% BI 0,70-1,20). Het gemiddeld aantal dagen dat er stevig wordt gedronken is tijdens het gebruik van nalmefene 5% lager ten opzichte van placebo (95% BI -12,38 tot -2,98) en er wordt gemiddeld 4 gram minder alcohol per dag geconsumeerd ten opzichte van placebo. Belangrijke bijwerkingen waren misselijkheid, slapeloosheid en duizeligheid. Het risico op staken in de nalmefenegroep was 43% meer ten opzichte van placebo in verband met deze bijwerkingen. Al deze effecten waren niet statistisch significant.7-10 6 / 10

Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen (3-10%) zijn misselijkheid, slapeloosheid en duizeligheid. Andere bijwerkingen (<1%) die voor kunnen komen zijn: bradycardie, aritmie, diarree, droge mond, huiduitslag en urineretentie. De incidentie van deze bijwerkingen waren het hoogst in de groep patiënten die meer dan de aanbevolen dosering innamen.3 Interacties Het officiële European Public Assessment Report (EPAR) is vooralsnog niet beschikbaar. Alhoewel nalmefene effect uitoefent op het corticomesolimbisch systeem zijn er geen interacties met klinische relevantie waargenomen tussen benzodiazepines, spierrelaxantie en anaesthetica. Vanwege een verhoogd risico op insulten wordt gelijktijdig gebruik van nalmefene met flumazenil niet aanbevolen.3 Contra-indicaties Nalmefene mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig zijn voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Aangezien nalmefene gemetaboliseerd wordt in de lever, kan er een verminderde eliminatie optreden bij leverfunctiestoornissen. Wat voor een effect dit heeft op het gebruik van nalmefene is nog niet bekend, aangezien het officiële EPAR nog niet beschikbaar is. 7 / 10

Zwangerschap, lactatie en vruchtbaarheid Gebruik van nalmefene wordt niet aangeraden tijdens zwangerschap aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over het gebruik bij zwangere vrouwen. Nalmefene zou alleen gebruikt moeten worden als het strikt noodzakelijk is. Onderzoeken bij dieren, behandeld met nalmefene, wijzen uit dat nalmefene niet zorgt voor een verminderde vruchtbaarheid of schade toebrengt aan de foetus. Bij gebruik van nalmefene kan geen borstvoeding worden gegeven. Uit beschikbare gegevens over dieren blijkt dat nalmefene en de metabolieten in de melk wordt uitgescheiden. Het is niet bekend of nalmefene of metabolieten daarvan bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden. Een risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten.3 Handelspreparaat, dosering en prijs Na registratie zal nalmefene zal door de firma Lundbeck op de markt gebracht worden onder de naam Selincro in tabletten van waarschijnlijk 20 mg. De vergoedingsstatus en prijs zijn op dit moment nog onbekend. De aanbevolen dosis is één tablet wanneer de neiging ontstaat alcohol te consumeren. Conclusie en plaatsbepaling Selincro is op dit moment niet geregistreerd en tevens zijn de belangrijkste 8 / 10

registratieonderzoeken niet volledig gepubliceerd. Hierdoor kan op dit moment geen goed afgewogen advies over dit middel worden gegeven. De momenteel beschikbare informatie laat zien dat de verschillende studies niet een eenduidig beeld tonen van een significante daling van het aantal heavy drinking days (HDD s) of totale alcoholconsumptie (TAC). Wel tonen de verschillende studies een trend aan in afname van het aantal HDD s of de TAC. Een mogelijke bias van deze onderzoeken is de geselecteerde en niet representatieve patiëntengroep die bijzonder gemotiveerd lijkt te zijn om het alcoholgebruik te staken. Er is sprake van intensieve begeleiding in beide armen. Dit uit zich in de reductie van de HDD s en de TAC in zowel de behandelpopulatie als de placebogroep. Een ander nadeel is dat er geen direct vergelijkende onderzoeken met naltrexon ook een opioïd-antagonist zijn uitgevoerd. Naltrexon is wél geregistreerd voor de behandeling van alcoholafhankelijkheid; daarom is plaatsbepaling van nalmefene niet mogelijk. Aangezien nalmefene geen dosisafhankelijke associatie met levertoxiciteit toont, zal er bij gelijke effectiviteit een theoretische voorkeur voor dit middel bestaan. Een voordeel van nalmefene kan zijn dat het op een zo-nodig basis kan worden toegepast. Een ander pluspunt is dat het kan worden gebruikt tijdens een periode dat de alcoholinname nog niet volledig is gestaakt. Concluderend kan worden gesteld dat door de afwezigheid van overtuigend bewijs, onder andere door het ontbreken van gepubliceerde vergelijkende onderzoeken, er op dit moment geen plaats bestaat voor de behandeling van alcoholafhankelijkheid met nalmefene. Literatuur 1 Koda-Kimble et al. Alcohol use disorders. Applied Therapeutics, the clinical use of drugs, ninth edition 2009; 84-1 - 84-22. 2 http://www.biotie.com/en/product_and_development/central_nervous_system_disorders/selinc ro 3 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/-020459s006lbl.pdf 9 / 10

4 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00811720?term=nalmefene&rank=4 Efficacy of Nalmefene in Patients With Alcohol Dependence (ESENSE1) 5 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00812461?term=nalmefene&rank=5; Efficacy of Nalmefene in Patients With Alcohol Dependence (ESENSE2). 6 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/nct00811941?term=nalmefene&rank=1; Safety of Nalmefene in Patients With Alcohol Dependence (SENSE). 7 Rösner S et al. Opioïd antagonists for alcohol dependence (Review). The Cochrane Collaboration, 2010. 8 Anton RF, Pettinati H et al. A multi-site dose ranging study of nalmefene in the treatment of alcohol dependence. Journal of Clinical Psychopharmacology 2004;24(4):421-428. 9 Mason BJ, Ritvo EC et al. A double-blind, placebo-controlled pilot study to evaluate the efficacy and safety of oral nalmefene HCl for alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 1994;18(5):1162-1167. 10 Mason BJ, Salvato FR et al. A double-blind, placebo-controlled study of oral nalmefene for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1999;56(8):719-724. 10 / 10