Van eicel en zaadcel: de natuurlijke bevruchting Hoe vindt bij de mens de bevruchting plaats? In grote lijnen kent iedereen wel het antwoord op die vraag. Maar weet u ook iets over de biochemische en anatomische achtergrond van het proces waarbij een vrouwelijke eicel en een mannelijke zaadcel samensmelten? Beslist nuttige informatie, in het bijzonder als een kind krijgen niet vanzelf gaat en medische hulp aangewezen is. het aanbod van de vrouw De vrouw wordt geboren met een voorraad van zo n 300.000 à 400.000 eicellen, die verdeeld over de beide eierstokken zijn opgeslagen. Tijdens haar leven maakt ze geen nieuwe eicellen meer aan. Integendeel, er voltrekt zich een natuurlijk verschijnsel van afsterving, waardoor het aantal eicellen in de puberteit nog 100 à 200.000 bedraagt. Omstreeks het vijftigste levensjaar zijn er geen uitrijpbare eicellen over en treedt de menopauze in. Normaal wordt in de vruchtbare jaren om de vier weken één rijpe eicel door een eierstok afgescheiden (de eisprong), die door de vingerachtige uitsteeksels van één eileider wordt opgepikt. In de eileider kan de eicel door een zaadcel worden bevrucht. De trilhaartjes die de wand van de eileider bekleden, borstelen de al dan niet bevruchte eicel voorzichtig naar de baarmoeder. Die heeft zich tegen die tijd helemaal voorbereid op de komst van een embryo. Als de eicel niet bevrucht is, of als de innesteling niet lukt, krijgt de vrouw haar maandstonden. Via de vagina ontdoet de baarmoeder zich dan van het slijmvlies dat ze met het oog op een mogelijke zwangerschap had opgebouwd. eicel 1 De vrouwelijke geslachtsorganen. eileider vingerachtige uitsteeksels eierstok baarmoeder vagina 1 Vaak gestelde vraag Kan IVF tot een vervroegde menopauze leiden? Lees het antwoord op p. 81. 13
hypofyse GnRH testosteron hersenen FSH LH zaadbal hypothalamus penis 4 Testosteronbuilder. Door de inname van testosteron (om aan spieropbouw) te doen, krijgen de hersenen het signaal dat er voldoende mannelijk hormoon aanwezig is en dat ze geen (of minder) gonadotrofines moeten aanmaken. Maar zonder gonadotrofines geen aanmaak en rijping van zaadcellen. Of hoe de inname van testosteron tot onvruchtbaarheid kan leiden. de bijdrage van de man Zaadcellen worden geproduceerd in heel fijne kanaaltjes (zaadvormende buisjes) in de testikels van de man. Dat proces begint in de puberteit en blijft het hele leven doorgaan. Minder bekend is dat de productie geregeld wordt door dezelfde hormonen als die die bij de vrouw de menstruatiecyclus regelen: de gonadotrofines FSH en LH (zie ill. 5 voor de afkortingen). Die werken in op de geslachtsorganen (gonaden) en zorgen voor de aanmaak en de rijping van de zaadcellen. Zelf worden gonadotrofines afgescheiden door de hypofyse, een kleine klier die daartoe het bevel krijgt van de hypothalamus, een gedeelte van de tussenhersenen dat er net boven ligt. De hypothalamus scheidt namelijk met regelmatige pulsen GnRH af, en dat ritme bepaalt hoe vaak en wanneer de hypofyse gonadotrofines vrijmaakt. Tijdens het proces van productie en rijping van zaadcellen gaan de geslachtsorganen en -cellen op hun beurt hormonen aanmaken. Bij de man is dat hoofdzakelijk testosteron. Testosteron 2 blaas zaadblaasjes zaadleider Testosteron is wat een jongen tot een man maakt. De productie ervan start in de puberteit en regelt vanaf dan de seksuele functie en het libido van de man. prostaat bijbal testikel urinebuis penis Ook zorgt het (mee) voor de rijping van de zaadcellen. De testosteronproductie bereikt een piek rond de leeftijd van 30-35 jaar, daarna neemt ze geleidelijk af. 3 4 In de cyclus van de man levert het testosterongehalte 2 De hormonale cyclus bij de man. 3 De mannelijke geslachtsorganen. een boodschap op richting hersenen: als er vol- doende mannelijk hormoon aanwezig is, vertraagt de afscheiding van GnRH en komen er als gevolg minder gonadrotofines vrij. Omgekeerd, als het testosterongehalte daalt, bv. omdat de zaadbal onvoldoende testosteron aanmaakt, krijgen de hersenen de boodschap dat de productie van FSH en LH aangezwengeld mag worden. Het traject van de zaadcellen Zoals gezegd worden zaadcellen aangemaakt in de zaadvormende buisjes in de testikels van de man. De productie op zich is een ingewikkeld proces, dat in totaal bijna drie maanden in beslag neemt. Maar uiteraard voltrekt het zich in zijn verschillende fasen in duizenden kanaaltjes tegelijk, zodat er na één zaadlozing geen drie maanden gewacht hoeft te worden op nieuwe zaadcellen. 14
Na hun aanmaak in de zaadbal gaan de zaadcellen naar de bijbal, die uit één enkele, sterk gewonden buis bestaat. Daar verblijven ze ongeveer zeven dagen, tijd waarin ze verder rijpen en beweeglijker worden. De bijbal fungeert ook als reservoir van zaadcellen. Bij een orgasme worden ze uit de bijbal geperst en vinden ze vermengd met vocht uit de zaadblaasjes en de prostaat via de urinebuis in de penis hun weg naar buiten. Een normaal vruchtbare man loost per keer 1,5 tot 4 milliliter sperma, dat per milliliter 20 tot 200 miljoen zaadcellen bevat. Zie de tabel van de Wereldgezondsheidsorganisatie (WHO) voor de andere normen waaraan normaal sperma moet voldoen. Normaal sperma volgens de WHO-normen Semen volume 1,5 ml of meer ph 7,2 7,8 Sperma concentratie 15 miljoen/ml of meer totale telling 40 miljoen of meer progressieve mobiliteit (snelle en trage progressie) > 40% of snel progressieve mobiliteit > 32% normale vormen ~ = 4 % vitaliteit > 58% levend witte bloedcellen < 1 miljoen/ml Sperma dat in de vagina terechtkomt, ondergaat in minder dan een half uur een drastische gedaanteverwisseling: van dik en kleverig wordt het dun en vloeibaar. Flink wat zaadcellen vloeien gewoon uit de vagina, andere raken niet voorbij het slijm van de baarmoeder hals. Hooguit enkele honderden goed beweeglijke en mooi gevormde weten via de baarmoeder op te klimmen tot één van de eileiders. Als daar een eicel aanwezig is, bestaat de kans dat die wordt bevrucht en dat door één enkele zaadcel. de menstruatiecyclus In theorie duurt de menstruatiecyclus vier weken. In de praktijk varieert de duur van vrouw tot vrouw en van cyclus tot cyclus. Hij begint met de rijping van een eicel en mondt uit in de maandstonden (menstruatie) of in een zwangerschap. Van dag 1 tot de eisprong (folliculaire fase) De menstruatiecyclus wordt op gang gebracht door een laag oestrogenenpeil. De geringe hoeveelheid oestrogenen of vrouwelijke geslachtshormonen in het bloed zet de hypothalamus, een gedeelte van de tussenhersenen, ertoe aan om GnRH (zie illustratie) af te scheiden. Hierdoor gaat de hypofyse, een kleine klier net onder de hypothalamus, op haar beurt twee hormonen produceren: FSH (follikelstimulerend hormoon) en LH (luteïniserend hormoon of rijpingshormoon). Die twee hormonen werken rechtstreeks in op de geslachtsorganen (de gonaden) en worden daarom gonadotrofines genoemd. GnRH zorgt ervoor dat die vrijkomen, wat heet release in het Engels: vandaar de naam Gonadotrophines Releasing Hormone. Onder invloed van FSH komen in de eierstokken verscheidene follikels tot ontwikkeling. Een follikel is een vochtblaasje waarin zich een eicel bevindt. Zo n follikel scheidt oestrogenen af, en die maken het hypofyse oestrogenen slijmvlies GnRH hersenen FSH LH hypothalamus eierstok progesteron baarmoeder 5 GnRH (gonadotrophines releasing hormone): brengt de menstruatiecyclus op gang. FSH (follikelstimulerend hormoon): brengt in de eierstokken follikels tot ontwikkeling. LH (luteïniserend hormoon): lokt de eisprong uit. hcg (humaan chorion gonadotrofine) of zwangerschapshormoon: ondersteunt de verdere ontwikkeling van het embryo tot baby. 5 De hormonen die een rol spelen in de menstruatiecyclus en de IVF-behandeling. 15
MENSTRUATIECYCLUS Rijping van de eicel LH-piek Luteïniserend hormoon (LH) Progesteron FSH Oestradiol Ovulatie Baarmoederslijmvlies Dagen 4 8 12 16 20 24 28 Ovulatie eierstok 6 slijmvlies van de baarmoeder dikker, in afwachting van de moge lijke innesteling van een embryo. De follikels zorgen er dus voor dat het oestrogeenpeil stijgt, maar daardoor krijgen de hersens het signaal dat de afscheiding van GnRH mag vertragen. Het gevolg is een daling in de productie van FSH, waardoor de follikels zich niet verder kunnen ontwikkelen en afsterven. Niettemin is er altijd één dominante follikel, die zich zo heeft aangepast dat hij aan het lage FSH-gehalte genoeg heeft om te blijven doorgroeien. Onder invloed van FSH en LH komt de eicel in de overblijvende follikel tot rijping. Wanneer het oestrogenenpeil een voldoende hoge waarde bereikt, tekent zich plots een piek af in de productie van LH. Hiermee is de rijping van de eicel voltooid en kan de eisprong plaatsvinden. Tussen de LH-piek en de eisprong verlopen circa 12 tot 40 uren. De LH-piek situeert zich omstreeks dag twaalf, de eisprong omstreeks dag veertien van een normale menstruatiecyclus. MENSTRUATIECYCLUS DAG 1 14 28 follikel eicel FOLLICULAIRE FASE Rijping eicel in follikel LUTEALE FASE Eventuele bevruchting, gevolgd door eventuele innesteling EISPRONG ZWANGER OF MAANDSTONDEN 7 eisprong geel lichaampje 8 Van de eisprong tot dag 28 (luteale fase) Na de eisprong vat de rijpe eicel de tocht aan door de eileider naar de baarmoeder. Intussen verandert in de eierstok de achtergebleven, lege follikel in een geelachtige structuur, het corpus luteum of gele lichaampje. Die structuur produceert net als de follikel oestrogenen, maar scheidt daarnaast nog een ander hormoon af, progesteron. Samen bevorderen deze hormonen de opbouw van het slijmvlies van de baarmoeder en onderdrukken ze de productie van FSH en LH door de hypofyse. 6 Verloop van het hormonaal profiel tijdens de menstruatiecyclus. 7 De menstruatiecyclus schematisch. In de praktijk valt de eisprong helemaal niet zo precies te voorspellen. 8 Van follikel tot geel lichaampje. Zwangerschap Een eicel kan tot zowat één dag na de eisprong worden bevrucht. En sperma behoudt tot ongeveer twee dagen na de zaadlozing zijn vermogen tot bevruchten. Per cyclus is een vrouw dus gemiddeld drie dagen vruchtbaar. 16
Bevruchting vindt plaats als een zaadcel die het uiteinde van één eileider heeft bereikt, erin slaagt om de rijpe eicel binnen te dringen. Het prille embryo dat zo ontstaat ondergaat achtereenvolgens verschillende delingen en wordt een blastomeer (meercellige kiemcel). Over een periode van zes dagen wordt het naar de baarmoederholte getransporteerd, waar het zich in het slijmvlies nestelt en hcg begint af te scheiden. De aanwezigheid van dit hormoon kan gemeten worden in het bloed (of de urine) van de vrouw, en maakt daardoor de diagnose van zwangerschap mogelijk. Gedurende het eerste trimester van de zwangerschap werkt het hcg-hormoon in op het corpus luteum, dat hierdoor verder oestrogenen en progesteron blijft afscheiden. In de vroege zwangerschap (eerste trimester) vormt deze hormonale samenwerking de basis voor de verdere ontwikkeling van het embryo. Daarna wordt die functie overgenomen door de moederkoek, het orgaan in de baarmoeder dat instaat voor de voedingsuitwisseling tussen moeder en foetus. Tegen die tijd is de ontwikkeling van de zwangerschap een volledig autonoom proces geworden. Maandstonden Komt het niet tot een zwangerschap, dan begint het corpus luteum een tiental dagen na de eisprong weg te kwijnen. Het oestrogenenen progesteronpeil zakt hierdoor gevoelig, wat omstreeks dag 28 van de menstruatiecyclus tot de afbraak van het baarmoederslijmvlies leidt. De vrouw krijgt haar maandstonden en de productie van GnRH door de hypothalamus en van FSH en LH door de hypofyse start van voren af aan. De eerste dag van de maandstonden is dus meteen de eerste dag van een nieuwe cyclus. Voor de timing van de IVF-behandeling wordt daarom telkens vertrokken van de dag waarop de vrouw opstaat met rood bloedverlies (= dag 1). 17
De natuur een handje geholpen: in-vitrofertilisatie Als zwanger worden op de gewone manier niet lukt, dan kan kunstmatige inseminatie of in-vitrofertilisatie (IVF) een oplossing zijn. verminderd vruchtbaar weg van de zaadcellen 9 Het traject van de zaadcellen door de mannelijke 10 en verder door de vrouwelijke geslachtsorganen. 9 10 Onze kennis van de menselijke geslachtsorganen en de hormonale processen die ze sturen, leert ons waar het zoal mis kan gaan: stoornissen in de hormoonproductie ter hoogte van de hersenen (bij man of vrouw); stoornissen in de hormoonproductie ter hoogte van de geslachtsorganen (bij man of vrouw); onvoldoende productie van zaadcellen; slechte kwaliteit van zaadcellen; stoornissen in de uitrijping van de eicellen; onvoldoende of ontbrekende voorraad eicellen, slechte kwaliteit van eicellen; blokkering in het traject van de zaadcel door de mannelijke geslachtsorganen; blokkering in het traject van de eicel door de vrouwelijke geslachtsorganen; stoornissen in het ontmoetingstraject (plaats, timing, interactie) tussen zaadcel en eicel; problemen bij de innesteling van het embryo. We kunnen een onderscheid maken tussen: gynaecologische indicaties: de vrouw heeft bv. afgesloten eileiders of vergroeiingen in de baarmoeder; hormonale indicaties: de ovulatie blijft bv. uit of is verstoord; andrologische indicaties: de man produceert geen of te weinig (gezonde) zaadcellen; en immunologische indicaties. Dat houdt in dat man of vrouw antilichamen produceren die de zaadcellen uitschakelen. Tot slot zijn er nog paren bij wie, hoewel de artsen geen enkele oorzaak kunnen vinden, na een jaar of twee vrijen zonder voorbehoedmiddel nog geen kind op komst is. In dat geval spreken we van idiopathische of onverklaarde onvruchtbaarheid. 18
de behandeling in een notendop 11 12 Via IVF kunnen paren bij wie zich één of meerdere van de genoemde problemen voordoen, vaak toch geholpen worden om zwanger te raken. De natuurlijke menstruatiecyclus wordt dan tijdelijk vervangen door een medisch gecontroleerde. Daarbij worden hormonen toegediend om de eierstokken te stimuleren. De bedoeling daarvan is verscheidene eicellen tot ontwikkeling te brengen. Vlak voor de eisprong worden de eierstokken met een fijne, holle naald aangeprikt en de rijpe eicellen verzameld (de zogenaamde pick-up ). In het laboratorium krijgen die het gezelschap van geselecteerde zaadcellen van de man. Soms is dat zelfs maar één zaadcel, die in elke eicel wordt geïnjecteerd. Dan spreken we over ICSI. Als alles goed gaat worden meerdere eicellen bevrucht. Van de embryo s die hieruit na korte tijd ontstaan, worden er één of twee in de baarmoeder van de vrouw geplaatst (de embryotransfer ). Dit in de hoop dat één embryo zich innestelt en tot een gezond kind uitgroeit. Vroeger werden in de regel twee of drie embryo s teruggeplaatst, om de kans op een geslaagde innesteling te verhogen. Hiermee neemt echter ook de kans op een meervoudige zwangerschap toe (tweeling, drieling). Dankzij de verbeterde medische technieken volstaat vandaag vaak de terugplaatsing van één embryo, wat uiteraard de kans op meervoudige zwangerschappen uitsluit. En dat betekent dan weer een beperking van de gezondheidsrisico s voor vrouw en kind. Zijn er meer embryo s tot ontwikkeling gekomen dan nodig voor de terugplaatsing, dan kunnen de boventallige van goede kwaliteit worden ingevroren. Als de vrouw niet van de eerste keer zwanger wordt of achteraf nog een kind wil, kan uit deze bewaarde embryo s worden geput voor een volgende transfer. Zij hoeft dan geen nieuwe stimulatie van de eierstokken, en wat daar verder bij komt kijken, te ondergaan. De nieuwe wetgeving over medische begeleide voortplanting die sinds 2007 van kracht is, bepaalt trouwens dat bij een volgende IVF-poging eerst de bewaarde embryo s van een paar gebruikt moeten worden, vóór een poging met vers materiaal kan worden ondernomen. 11 Een eicelcumulus. Rechtsboven de eicel, omgeven door voedende cellen. 12 Zaadcellen onder de microscoop. 13 14 13 Eicellen en zaadcellen worden samengebracht in een inseminatieschaaltje (klassieke IVF). 14 Inseminatie via ICSI: de zaadcel wordt in een naald gezogen om daarna in de eicel te worden geïnjecteerd. 19
De kans op een succesvolle transfer stijgt naarmate er meer ingevroren embryo s zijn. Ze overleven nl. niet allemaal de dooiprocedure: zelfs als alle embryo s van goede kwaliteit waren, blijven er na ontdooiing gemiddeld maar vijftig procent over. Het is dan ook niet uitgesloten dat een paar, zelfs al heeft het uit een eerdere behandeling embryo s overgehouden, voor een nieuwe poging of voor een tweede kind toch de hele IVF-behandeling opnieuw moet ondergaan. 15 Bevruchte eicel, de dag na IVF, nog omringd door enkele zaadcellen. 15 Moeilijk maar niet pijnlijk In-vitrofertilisatie is tegelijk een lichte en een zware behandeling. Lichamelijk valt alles redelijk mee: IVF bestaat uit een aaneenschakeling van kleine, weinig risico inhoudende ingrepen die doorgaans pijnloos verlopen. De mogelijke bijwerkingen van de geneesmiddelen zijn beperkt, en zeker niet bedreigend. De IVF-behandeling is bovendien helemaal ambulant: u hoeft geen enkele nacht in het ziekenhuis door te brengen. Mentaal echter vergt IVF heel wat van een paar; de bijwerkingen zijn vaak eerder psychisch van aard. Er komt veel kijken bij de behandeling en de levensstijl moet in zekere mate en voor een bepaalde tijd worden aangepast, wat op zich een bron van stress kan zijn. Daarnaast zijn er de onzekerheid, en de angst die samenhangt met die ene cruciale vraag lukt het of lukt het niet? Die factoren samen kunnen als erg vermoeiend worden ervaren, en een serieuze belasting vormen voor de relatie. Het CRG probeert ieder paar zo goed mogelijk te helpen en te begeleiden. Het vervullen van uw kinderwens en het verzekeren van uw comfort tijdens de behandeling zijn voor ons evidente prioriteiten. WETTELIJKE LEEFTIJDSRESTRICTIE Sinds 2007 heeft de Belgische wetgever een absolute leeftijds limiet voorzien voor het toestaan van een vruchtbaarheidsbehandeling. We spreken daarbij telkens over de leeftijd van de vrouw: het wegnemen van gameten wat dus gebeurt tijdens een eicelpickup is toegestaan bij meerderjarige vrouwen van maximum 45 jaar. In het CRG hanteren we daarom de regel: een eicel pickup kan tot de dag van uw 45ste verjaardag, daarna niet meer. Uiteraard moet u al enkele maanden daarvóór met de behandeling begonnen zijn; de terugplaatsing van embryo s of inseminatie met sperma is niet toegestaan bij vrouwen ouder dan 47 jaar. In de praktijk wil dat zeggen: vanaf uw 47ste verjaardag kan u in België uw vruchtbaarheidsbehandeling niet meer verderzetten. 20
In het geval van een behandeling met donormateriaal hanteren we in het CRG twee vuistregels: als acceptor van eicellen of embryo s moet u een aanvraag tot behandeling gedaan hebben vóór uw 45ste verjaardag en moet zoals wettelijk bepaald de embryotransfer plaats kunnen hebben voor uw 47ste verjaardag; bij inseminatie met donorsperma moet u de aanvraag tot behandeling gedaan hebben voor uw 42ste verjaardag en kan de IUI met donorsperma te laatste plaatsvinden op uw 43ste verjaardag. Voor inseminatie met sperma van uw eigen partner geldt de regel van hierboven: de dag voor uw 47ste verjaardag is de limiet. slaagkans De belangrijkste vaststelling uit de praktijk is dat uw individuele slaagkans vooraf moeilijk in te schatten is. Behalve de leeftijd van de vrouw spelen ook het soort behandeling een rol, de aard van het vruchtbaarheidsprobleem waarmee u kampt én het toeval. Soms levert dezelfde behandeling de tweede of de derde keer wél resultaat op. Waarom dan niet de eerste keer, dat is niet altijd uit te maken. Daarom gaan de counselors en de artsen van het CRG niet in op vragen over de slaagkans van een individuele behandeling. Het risico dat we valse verwachtingen wekken of omgekeerd, ten onrechte gerede hoop de kop indrukken, is daarvoor te groot. Op basis van onze ruime en jarenlange ervaring en na onderzoek van beide partners kunnen we u natuurlijk wel enig idee geven over hoe u ervoor staat. We proberen dan ook steeds om uw medische kansen zo goed mogelijk in te schatten. Maar het blijft een feit dat reproductieve geneeskunde geen exacte wetenschap is. In het algemeen kunnen we alleen stellen dat IVF/ICSI voor heel wat paren het proberen zeker waard is, maar niet altijd leidt tot de geboorte van een kind. Statistische bevallingskans Deze grafiek toont de relatie tussen het verwachte percentage aan bevallingen, de leeftijd van de vrouw en het aantal ondernomen pogingen (IVF/ICSI). Op de verticale as valt af te lezen hoeveel vrouwen (op honderd) van welke leeftijd mogelijk bevallen zullen zijn van een baby na een IVF/ICSI-behandeling; op de horizontale as na hoeveel pogingen. Eén voorbeeld: in de leeftijdsgroep van 20- tot 29-jarigen is de verwachting dat van de honderd vrouwen die met IVF/ICSI starten er 37 zullen bevallen van een baby na de eerste poging, 60 van de 100 na de tweede poging en 73 van de 100 na de derde. 16 Als alles goed gaat is zwangerschap het eindresultaat. 16 21
De gemiddelde slaagkans van een in-vitrofertilisatie hangt samen met de leeftijd van de vrouw, zoals uit de hier weergegeven grafiek blijkt. 100 90 80 1 2 3 4 5 6 7 8 70 60 Aantal te verwachten bevallingen (op 100 vrouwen) 20 29 jaar 30 34 jaar 35 37 jaar 20 37 jaar 38 39 jaar 40 43 jaar > 43 jaar Aantal bevruchtingscycli (IVF ICSI) Qua gemiddelde slaagkans d.w.z. alle leeftijden door elkaar en ongeacht het aantal pogingen kunnen we de volgende cijfers meegeven. Op ongeveer 3.600 pick-ups die in één jaar in het CRG worden verricht, lukt het voor bijna negentig procent om uit de verkregen eicellen embryo s te doen ontstaan die in de baarmoeder kunnen worden geplaatst. Na het inbrengen van de embryo s is er een gemiddelde zwangerschapskans van 30 procent en uiteindelijk een gemiddelde bevallingskans van 25 procent; telkens t.o.v. het totale aantal pick-ups. 50 40 30 20 10 0 gemiddelde > 22