Belangrijke informatie over risicofactoren voor progressie tot acute myeloïde leukemie bij gebruik van Revlimid (lenalidomide)

Transcriptie

1 Utrecht, juni 2013 Referentie: SES/jms/ Belangrijke informatie over risicofactoren voor progressie tot acute myeloïde leukemie bij gebruik van Revlimid (lenalidomide) Geachte zorgverlener, In overleg met het wetenschappelijke Comité voor geneesmiddelen voor humaan gebruik (CHMP) van het Europese geneesmiddelenagentschap (EMA), het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) wil Celgene BV u informeren over belangrijke aspecten van het gebruik van Revlimid (lenalidomide) dat onlangs is goedgekeurd voor: de behandeling van patiënten met transfusie-afhankelijke anemie als gevolg van laag of intermediair 1 risico myelodysplastische syndromen (MDS) geassocieerd met een geïsoleerde 5q-deletie cytogenetische afwijking wanneer andere therapeutische opties onvoldoende of inadequaat zijn. Revlimid (lenalidomide) is ook goedgekeurd voor: de behandeling in combinatie met dexamethason van volwassen patiënten met multipel myeloom die eerder minimaal één andere behandeling hebben gehad. Risk Management Plan (RMP) Met het oog op het teratogene risico van lenalidomide en andere risico s (namelijk myelosuppressie, trombo-embolische voorvallen, risico op progressie tot acute myeloïde leukemie (AML)) hebben gezondheidsautoriteiten om risicobeperkende maatregelen gevraagd, waaraan doorlopend wordt gewerkt. Deze maatregelen omvatten met name een zwangerschapspreventieprogramma, activiteiten voor het monitoren van risico's die in verband zijn gebracht met lenalidomide en het verspreiden van informatie- en voorlichtingsmaterialen naar professionele zorgverleners en patiënten. Progressie tot acute myeloïde leukemie bij laag en intermediair 1 risico MDS In een klinisch onderzoek werd een verhoogd risico op progressie tot AML aangetoond bij patiënten die afhankelijk zijn van transfusies en die een complexe cytogenetica hadden in de uitgangssituatie in vergelijking met patiënten die een geïsoleerde del(5q)-afwijking hadden. Het geschatte cumulatieve 2- jaarsrisico op progressie tot AML bij patiënten met een geïsoleerde del(5q) afwijking was 13,8%, in vergelijking met 17,3% voor patiënten met del(5q) en één bijkomende cytogenetische afwijking, en 38,6% bij patiënten met een complex karyotype. De baten-risico balans van lenalidomide is niet bekend wanneer MDS geassocieerd is met del(5q) en complexe cytogenetica. Behandeling met lenalidomide is daarom beperkt tot patiënten met een geïsoleerde del(5q)cytogenetische afwijking zonder bijkomende cytogenetische afwijkingen waarbij wordt aangenomen dat zij een lager risico lopen op progressie tot AML. Pag. 1 van 6

2 Voor het verzamelen van veiligheidsgegevens over het gebruik van lenalidomide bij patiënten met MDS is een post-autorisatie veiligheidsonderzoek (Post Authorisation Safety Study, PASS) overeengekomen met het CHMP. Specifieke aandachtspunten met betrekking tot de veiligheid zijn de progressie tot AML en risicofactoren voor deze progressie. Inclusie in de PASS dient te zijn voltooid vóór aanvang van de behandeling met lenalidomide voor MDS. Zwangerschapspreventieprogramma Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende bij de mens teratogenewerkzame stof. Een onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling bij dieren heeft aangetoond dat lenalidomide misvormingen veroorzaakte (korte ledematen, verbogen vingers en tenen, pols en/of staart, overtollige of ontbrekende vingers of tenen) bij de nakomelingen van vrouwtjesapen die het geneesmiddel tijdens de zwangerschap ontvingen. Thalidomide veroorzaakte tijdens hetzelfde onderzoek soortgelijke misvormingen. Deze resultaten tonen aan dat lenalidomide teratogeen is bij dieren, op een soortgelijke wijze als thalidomide, en naar verwachting zal lenalidomide ook teratogeen zijn bij de mens. Lenalidomide is daarom gecontra-indiceerd voor gebruik tijdens zwangerschap. Het is ook gecontra-indiceerd voor vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij bij gebruik van lenalidomide wordt voldaan aan alle voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma. Het volledige zwangerschapspreventieprogramma (inclusief alle educatieve materialen) maakt onderdeel uit van het informatiepakket Informatie Risico Management Programma bij de behandeling van Multipel Myeloom met Revlimid (lenalidomide). Versie 3 van dit pakket is in april 2013 verstrekt aan alle potentiële voorschrijvers. Wij willen graag uw aandacht vragen voor de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma waaraan men dient te voldoen bij deze specifieke patiëntenpopulatie. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden moeten: counseling ontvangen met betrekking tot de verwachte teratogeniciteit van lenalidomide en de noodzaak om zwangerschap te voorkómen, een geschikte anticonceptiemethode gebruiken gedurende 4 weken vóór aanvang van de behandeling, tijdens de behandeling, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 4 weken nadat de behandeling is voltooid, tenzij de vrouw absolute en voortdurende onthouding toepast, hetgeen maandelijks moet worden bevestigd, onder medisch toezicht een negatieve zwangerschapstest hebben, nadat is vastgesteld dat gedurende 4 weken anticonceptie is toegepast, iedere 4 weken tijdens de behandeling, en gedurende 4 weken na afloop van de behandeling. Dit geldt ook voor vrouwen die zwanger kunnen worden en die absolute en voortdurende onthouding toepassen. De volgende methoden kunnen worden beschouwd als voorbeelden van geschikte anticonceptiemethoden: Implantaat Spiraaltje waaruit levonorgestrel vrijkomt (intra-uterien systeem) Depot medroxyprogesteronacetaat Tubaire sterilisatie Uitsluitend geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner die is gesteriliseerd d.m.v. vasectomie, waarbij de vasectomie moet worden bevestigd door twee negatieve sperma-onderzoeken Ovulatieremmende anticonceptiepil met alleen progesteron (d.w.z. desogestrel) Vanwege het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide/ dexamethason gebruiken, worden gecombineerde orale anticonceptiva niet aangeraden. Pag. 2 van 6

3 In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het voorschrijven en de verstrekking van lenalidomide op één en dezelfde dag uitgevoerd. De verstrekking van lenalidomide dient maximaal binnen 7 dagen na het voorschrijven plaats te vinden. Rubriek 4.4 van de bijgesloten SmPC bevat aanvullende richtlijnen over de definitie van een vrouw die zwanger kan worden, counseling, effectieve anticonceptie en zwangerschapstests. Wanneer uw patiënte zwanger wordt terwijl zij lenalidomide gebruikt, moet de behandeling worden gestopt en de patiënte doorverwezen worden naar een arts die gespecialiseerd is in of ervaring heeft met teratologie voor evaluatie en advies. U wordt ook verzocht Celgene BV onmiddellijk te informeren over eventuele (vermoede) zwangerschappen: tel Mannen Lenalidomide wordt uitgescheiden in sperma. Mannelijke patiënten moeten daarom gedurende de behandelingsperiode, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 1 week na het stoppen met de behandeling condooms gebruiken (zelfs wanneer de man een vasectomie heeft ondergaan) wanneer hun partner zwanger is of zwanger kan worden en zij geen effectieve anticonceptie toepast. Wanneer zwangerschap optreedt bij een partner van een mannelijke patiënt die lenalidomide gebruikt, wordt geadviseerd de vrouwelijke partner te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd is in of ervaring heeft met teratologie voor evaluatie en advies. U wordt ook verzocht Celgene BV onmiddellijk te informeren over eventuele (vermoede) zwangerschappen: tel Alle patiënten Patiënten moeten voorgelicht worden om lenalidomide nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek. Myelosuppressie De belangrijkste dosisbeperkende toxiciteiten van lenalidomide zijn neutropenie en trombocytopenie. Een volledig bloedbeeld, met inbegrip van differentiële telling van witte bloedcellen, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietbepaling, moet worden uitgevoerd in de uitgangssituatie, gedurende de eerste 8 weken van de behandeling met lenalidomide elke week en daarna elke maand, om te controleren op cytopenieën. Een richtlijn voor dosisverlaging wordt gegeven in Rubriek 4.2 van de bijgesloten SmPC. In het geval van neutropenie dient de arts het gebruik van groeifactoren te overwegen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van lenalidomide en andere myelosuppressieve middelen. Bij patiënten met multipel myeloom In de belangrijkste Fase III-onderzoeken trad graad 4 neutropenie op bij 5,1% van de patiënten in de lenalidomide/dexamethason-arm in vergelijking met 0,6% in de placebo/dexamethason-arm. Graad 4 febriele neutropenie-episodes werden echter zeldzaam waargenomen (0,6% in de lenalidomide/dexamethason-arm in vergelijking met 0,0% in de placebo/dexamethason-arm). Pag. 3 van 6

4 Graad 3 en graad 4 trombocytopenie trad op bij respectievelijk 9,9% en 1,4% van de met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten in vergelijking met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason. Bij patiënten met myelodysplastische syndromen In een fase III klinisch onderzoek bij patiënten met MDS werd lenalidomide geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 3 of 4 vergeleken met placebo (74,6% bij met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking met 14,9% bij patiënten met placebo). Episodes van graad 3 of 4 febriele neutropenie werden waargenomen bij 2,2% van de met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking met 0,0% bij patiënten met placebo. Lenalidomide wordt geassocieerd met een hogere incidentie van graad 3 of 4 trombocytopenie (37% bij met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking met 1,5% bij patiënten met placebo). Veneuze en arteriële trombo-embolische voorvallen Bij patiënten met multipel myeloom is de combinatie van lenalidomide/dexamethason geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze en arteriële trombo-embolische voorvallen (voornamelijk diepveneuze trombose, longembolie, myocardinfarct en cerebrovasculair accident). Een beoordeling van arteriële trombo-embolische voorvallen (ATEE s) in de Celgene Pharmacovigilancedatabase tot en met 26 december 2009, toonde een totaal van 493 medisch bevestigde meldingen van ATEE. Het totale meldingspercentage voor ATEE s was 0,5% waarbij de meeste ATEE's verwijzen naar cardiale voorvallen (65,7%, voornamelijk myocardinfarcten met 319 meldingen). Een causaal verband tussen lenalidomide en ATEE s kan daarom niet worden uitgesloten. Mogelijke verklaringen en predisponerende factoren moeten nog worden bepaald en de betrokken mechanismen in de fysiopathologie van myocardinfarcten blijven onbekend. Het gebruik van tromboprofylaxe werd niet gedocumenteerd bij de meerderheid van de patiënten met ATEE s (>60 %) en veneuze TEE s (>80 %) terwijl risicofactoren werden geïdentificeerd bij de meeste patiënten met een medisch bevestigd trombo-embolisch voorval. Bij patiënten met myelodysplastische syndromen werd de behandeling met lenalidomide als monotherapie ook geassocieerd met een risico op veneuze trombo-embolische voorvallen (voornamelijk diep-veneuze trombose en longembolie), maar in mindere mate dan bij patiënten met multipel myeloom. Het gebruik van profylactische antitrombotica wordt geadviseerd, met name bij patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombose. Wanneer de patiënt een trombo-embolisch voorval ondervindt, moet worden gestopt met de behandeling en standaard anticoagulantiatherapie worden gestart. Zodra de patiënt is gestabiliseerd op de anticoagulantiatherapie en alle complicaties van het trombo-embolische voorval onder controle zijn, kan de behandeling met lenalidomide in de oorspronkelijke dosis opnieuw worden gestart, afhankelijk van de individuele baten-risico afweging. De patiënt dient de behandeling met anticoagulantia tijdens de lenalidomidebehandeling voort te zetten. Rubriek 4.4 van de bijgesloten SmPC bevat aanvullende informatie over specifieke risico's met betrekking tot het gebruik van lenalidomide. Aanvangsdosering bij patiënten met nierfalen Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden. Pag. 4 van 6

5 De aanvangsdosis dient te worden verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min. Richtlijnen voor de aanvangsdosering bij patiënten met nierfalen worden gegeven in rubriek 4.2 van de bijgesloten SmPC. Hypothyreoïdie Er zijn gevallen van hypothyreoïdie gemeld en controle van de schildklierfunctie dient te worden overwogen. Perifere neuropathie Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, waarvan bekend is dat het ernstige perifere neuropathie veroorzaakt. Op dit moment kan het neurotoxisch potentieel van lenalidomide dat met langetermijn gebruik geassocieerd is, niet worden uitgesloten. Tumorlysis-syndroom Omdat lenalidomide een anti-neoplastische werking heeft, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. Risicopatiënten zijn zij die vóór de behandeling een hoge tumorlast hebben. Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en gepaste maatregelen dienen genomen te worden. Allergische reacties Er zijn gevallen van allergische reactie/overgevoeligheidsreacties gerapporteerd. Patiënten die eerdere allergische reacties hebben gehad tijdens een behandeling met thalidomide dienen nauwlettend te worden gevolgd, aangezien een mogelijke kruisreactie tussen lenalidomide en thalidomide in de literatuur is gerapporteerd. Ernstige huidreacties Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn gerapporteerd. De behandeling met lenalidomide moet worden gestopt in geval van exfoliatieve of bulleuze huiduitslag, of wanneer SJS of TEN wordt vermoed en dient niet te worden hervat na het stoppen van de behandeling ten gevolge van deze reacties. In geval van andere vormen van huidreactie dient, afhankelijk van de ernst ervan, onderbreken of stoppen van de behandeling met lenalidomide te worden overwogen. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige huiduitslag in verband met een behandeling met thalidomide dienen geen lenalidomide te krijgen. Leveraandoeningen Leverfalen, inclusief fatale gevallen, is gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met dexamethason: acuut leverfalen en cholestase, cytolytische hepatitis, gemengde cytolytische/cholestatische hepatitis en toxische hepatitis. De mechanismen van ernstige, door geneesmiddel geïnduceerde levertoxiciteit blijven onbekend, hoewel in sommige gevallen een reeds bestaande virale leverziekte, verhoogde leverenzymen in de uitgangssituatie en mogelijk behandeling met antibiotica risicofactoren zouden kunnen zijn. Abnormale leverfunctietests werden vaak gerapporteerd en waren over het algemeen asymptomatisch en reversibel na dosisonderbreking. Zodra parameters zijn teruggekeerd naar de uitgangssituatie, kan behandeling met een lagere dosis worden overwogen. Lenalidomide wordt uitgescheiden door de nieren. Het is belangrijk de dosis bij patiënten met een nierfunctiestoornis aan te passen om plasmaspiegels te vermijden die het risico op meer Pag. 5 van 6

6 hematologische bijwerkingen of verhoogde hepatotoxiciteit kunnen vergroten. Monitoren van de leverfunctie wordt aangeraden, in het bijzonder in geval van een voorgeschiedenis van, of gelijktijdige, virale leverinfectie of wanneer lenalidomide wordt gecombineerd met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd worden met een leverfunctiestoornis. Tweede primaire kwaadaardige tumoren In vergelijking met de controlegroep (1,38 per 100 patiënt-jaren) werd een toename van tweede primaire kwaadaardige tumoren (Second Primary Malignancy, SPM) waargenomen in klinische onderzoeken bij myeloompatiënten die eerder met lenalidomide/dexamethason behandeld werden (3,98 per 100 patiëntjaren). Niet-invasieve SPM s omvatten basaalcel of plaveiselcel huidkankers. De meeste invasieve SPM s waren solide kwaadaardige tumoren. In klinische onderzoeken met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom werd een viervoudig verhoging in incidentie van SPM waargenomen bij patiënten die lenalidomide kregen (7,0 %) in vergelijking met de controlegroep (1,8 %). Onder invasieve SPM s werden gevallen van AML, MDS en solide tumoren waargenomen bij patiënten die lenalidomide kregen in combinatie met melfalan of onmiddellijk na hoge doses melfalan en autologe stamceltransplantatie (ASCT); gevallen van maligne B-cel-aandoeningen (inclusief hodgkinlymfoom) werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken waarin patiënten lenalidomide kregen in de post-asct setting. Alvorens te beginnen met de behandeling met lenalidomide dient rekening te worden gehouden met het risico op optreden van SPM. Artsen dienen patiënten zorgvuldig te evalueren vóór en tijdens de behandeling met behulp van standaard kankerscreening op het optreden van SPM en behandeling in te stellen conform de indicatie. Bloeddonatie Patiënten mogen gedurende de behandeling en gedurende 1 week na het staken van de behandeling met lenalidomide geen bloeddonor zijn. Oproep voor rapportage Voor het snel onderkennen van bijwerkingen zijn spontane meldingen van groot belang. In Nederland kunt u vermoede bijwerkingen melden bij de Stichting Lareb. U kunt daarvoor gebruik maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden ( Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden aan de houder van de handelsvergunning van het product, Celgene BV, t.a.v. de afdeling Drug Safety, tel of via naar: drugsafety-netherlands@celgene.com. Contactpunt voor de onderneming Mocht u nog vragen hebben over het gebruik van lenalidomide, dan kunt u contact opnemen met dhr. Jan Koedam, Medical Director Celgene BV (tel.: ). Met vriendelijke groet, Jan Koedam Medical Director Celgene BV Sonia Espirito Santo Regulatory Affairs and Quality Assurance Manager Celgene BV Bijlage: Aangepaste versie van de Samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van Revlimid (lenalidomide). Pag. 6 van 6