De inleiding Hoofdstuk 1

Transcriptie

1 Spuitgieten vindt zijn oorsprong in de kunststofindustrie, waar het alomtegenwoordig gebruikt wordt als vormgevingstechniek, maar bij de farmaceutische industrie is deze techniek relatief onbekend. Dit onderzoek heeft als doel de mogelijkheden die het spuitgieten biedt als productietechnologie te evalueren. In deze studie werden matrixtabletten geproduceerd met als doel het geneesmiddel vertraagd en aanhoudend vrij te stellen. Hierbij werd de kinetiek en het mechanisme van de geneesmiddelvrijstelling aandachtig bestudeerd. De fysicochemische eigenschappen van de verschillende bestanddelen werden voor en na de productie tot tabletten nauwkeurig onderzocht. Tenslotte werd de geneesmiddelplasmaconcentratie bepaald na het toedienen van verschillende formulaties aan honden. De inleiding toont aan dat er steeds meer aandacht aan spuitgieten wordt besteed als productietechniek voor bepaalde biomedische en farmaceutische toepassingen. Spuitgieten biedt verschillende voordelen ten opzichte van traditionele farmaceutische productietechnieken. Deze stijgende populariteit wordt ook bevestigd door het stijgende aantal publicaties en patenten die gepubliceerd worden. Door het toenemend gebruik van high through-put -screening in de zoektocht en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelmoleculen, worden er steeds meer zeer slecht water oplosbare moleculen ontwikkeld (>40% van het totaal aantal). Maar het is een enorme uitdaging om de oplosbaarheid in water en biologische beschikbaarheid van dergelijke geneesmiddelen te verhogen. Spuitgieten en smeltextrusie kunnen hierin een oplossing bieden. De oplosbaarheid van dergelijke geneesmiddelen kan verhoogd worden via de ontwikkeling van specifieke toedieningssystemen waarbij het geneesmiddel moleculair verdeeld of opgelost wordt in een polymeer fase ( solid solution ). Bovendien maken deze technieken het mogelijk om het geneesmiddel vertraagd en aanhoudend vrij te stellen via de vorming van matrixsystemen. Dit hoofdstuk geeft een overzicht van de meest belangrijke materialen en hulpstoffen die gebruikt worden tijdens het spuitgietproces, en informeert over de aanmaak en ontwikkeling van diverse medische hulpmiddelen, (biodegradeerbare) implantaten of stents, composiet materialen, tissue-engineered scaffolds of contraceptieve hormonale preparaten. Verder worden verschillende systemen die het geneesmiddel gecontroleerd vrijstellen besproken, zoals bv. matrixsystemen of capsules. Spuitgieten is een massaproductietechnologie, is volledig automatiseerbaar en verloopt nagenoeg in één stap waardoor het economisch zeer rendabel is. Bovendien worden er steeds meer geneesmiddelenmoleculen en dragerpolymeren ontwikkeld, wat in combinatie met de veelzijdigheid van het proces een beloftevolle toekomst aan het spuitgietproces biedt. Hoofdstuk 1 onderzocht de ontwikkeling van matrixtabletten met aanhoudende vrijstelling, samengesteld uit ethylcellulose (EC) en hydroxylpropylmethylcellulose (HPMC). De invloed

2 van de tabletformulatie (verhouding EC/HPMC), het moleculaire gewicht van EC en HPMC, en de aanmaaktemperatuur werden onderzocht op de verloop van het productieproces en de vrijstelling van het geneesmiddel. De vrijstellingsprofielen van het geneesmiddel werden gecorreleerd met verschillende farmacokinetische modellen (nulde-orde, eerste-orde en het Korsmeyer-Peppas model) om meer inzicht te verwerven in de vrijstellingskinetiek en het - mechanisme. De tabletten (gewicht 375 mg) waren samengesteld uit metoprololtartraat (model geneesmiddel, 30% w/w), EC (matrixdrager met weekmaker dibutylsebacaat) en HPMC (hydrofiel polymeer). De tabletten werden aangemaakt bij verschillende temperaturen door middel van extrusie gevolgd door een spuitgietstap. De geneesmiddelvrijstelling van tabletten samengesteld uit 30% metoprololtartraat en 70% EC was onvolledig, minder dan de helft van de dosis werd vrijgesteld na 24h dissolutie. De temperatuur waarbij de tabletten werden geproduceerd, had een grote invloed op de vrijstelling. Hogere temperaturen resulteerden in een aanzienlijke tragere vrijstellingssnelheid van het geneesmiddel. Dit werd veroorzaakt door een toename van de tortuositeit, afname in porositeit en verhoging in densiteit van de matrix structuur. Wanneer HPMC (>40% m/m) werd toegevoegd aan de formulatie, versnelde de vrijstelling van het geneesmiddel. Formulaties die voor de helft uit HPMC bestonden, vertoonden een volledige vrijstelling aan eerste-orde kinetiek, waarbij het geneesmiddel werd vrijgesteld via een combinatie van diffusie en zwelling/erosie. Hoge moleculaire gewichten van EC (> 20mPa.s) en HPMC (4000 and mpa.s) vertoonden een opmerkelijk snellere geneesmiddelvrijstelling. De porositeit van alle tabletten was zeer laag (<4%). Thermogravimetrie en gelpermeatiechromatografie toonden aan dat het actief bestanddeel en de matrixdrager stabiel waren tijdens het productieproces. Dynamische differentiecalorimetrie en X-straal diffractie (XRD) bewezen dat het geneesmiddel en de polymere drager niet volledig mengbaar waren, er werden twee fasen gevormd waarbij een deel van het geneesmiddel in de kristallijne toestand aanwezig en een deel in de amorftoestand was. Elektronenmicroscopie bewees dat de temperatuur een invloed had op de morfologie van het tabletoppervlak. Tenslotte toonde Ramanspectroscopie aan dat het geneesmiddel homogeen verdeeld was in de matrixstructuur, hoewel er hier en daar een geneesmiddelcluster aanwezig was. In Hoofdstuk 2 werd hydroxypropylmethylcellulose vervangen door low-substituted hydroxylpropylcellulose (L-HPC), dat functioneert als desintegrant om de geneesmiddelvrijstellingssnelheid aan te passen, aangezien er geen constante vrijstellingsprofielen werden bekomen met HPMC. Er werd gebruikt gemaakt van een statistisch design om aan te tonen in welke mate de tabletsamenstelling, de productietemperatuur en het moleculair gewicht van EC een invloed hadden op de geneesmiddelvrijstelling. Het toevoegen van L-HPC aan de formulatie verhoogde de

3 hoeveelheid geneesmiddel die vrijgesteld werd en de snelheid aanzienlijk. Tabletten samengesteld uit L-HPC en EC (in de verhouding 20/50 en 27.5/42.5 (m/m)) vertoonden een zogoed als tijdsonafhankelijke vrijstellingskinetiek (nulde-orde kinetiek) waarbij het geneesmiddel voornamelijk door diffusie werd vrijgesteld. Verhoging van de concentratie L- HPC (35% m/m) resulteerde in eerste-orde vrijstelling. Een hogere productietemperaturen gaf aanleiding tot een tragere vrijstelling, en de vorming van hardere tabletten ( crushing strength ). Het statistisch design bewees dat de vrijstelling afhankelijk was van de samenstelling van de matrixstructuur, maar dat de invloed van de productietemperatuur en het moleculaire gewicht van EC op de vrijstelling afhankelijk waren van de hoeveelheid L- HPC en EC aanwezig in de formulatie (interactie). Al deze parameters hadden geen invloed op de porositeit van de tabletten (<5%) en het geneesmiddel was niet op een moleculair niveau in de tablet verdeeld. De hydratie van tabletten tijdens dissolutie werd gevisualiseerd door middel van computertomografie (CT-scan). Deze techniek toonde aan dat de poriën die in de tablet aanwezig zijn, niet homogeen verdeeld zijn en voornamelijk gelokaliseerd waren aan de andere kant van het injectiepunt. Doorsneden van tabletten werden bestudeerd met behulp van elektronenmicroscopie, waarmee werd aangetoond dat tabletten een karakteristieke skin-core structuur hadden, veroorzaakt door de moleculaire oriëntatie van de polymeren wanneer deze in de matrijs worden geïnjecteerd. Hoofdstuk 3 bestudeerde de eigenschappen van tabletten gevormd uit ethylcellulose en polyethyleenoxide (PEO), een wateroplosbaar thermoplastisch polymeer dat sterke zweleigenschappen heeft. In dit hoofdstuk wordt de vrijgave van het geneesmiddel en de tableteigenschappen bestudeerd in functie van productietemperatuur en matrixsamenstelling (verschillende verhoudingen en moleculaire gewichten EC/PEO). Door PEO toe te voegen aan tabletten met ethylcellulose als drager kon de vrijgave van het geneesmiddel gereguleerd worden. Wanneer hogere concentraties PEO werden toegevoegd aan de tabletsamenstelling, werd een hogere wateropname en zwelling, en een constante erosie vastgesteld. Deze tabletten vertoonden een tijdsafhankelijke vrijstellingskinetiek en een beperkt burst-release. Bovendien was de geneesmiddel vrijstelling aanzienlijk sneller als tabletten waren samengesteld uit lagere moleculaire gewichten van PEO ( ) dan wanneer hogere moleculaire gewichten PEO ( en ) werden gebruikt. Dit was te wijten aan verschillen in gelvorming. De hogere moleculaire gewichten van PEO vormden een sterkere gel die minder gevoelig was aan erosie. De gel bleef langer intact, waardoor de geneesmiddelvrijstelling trager maar ook langer aanhouden kon worden. In tegenstelling tot de vorige hoofdstukken werd de vrijgave van het geneesmiddel niet beïnvloed door het moleculaire gewicht van EC. De manier waarop tabletten werden aangemaakt, door middel van directe compressie of door spuitgieten vertoonde een zeer uitgesproken effect op de

4 vrijstelling. Het spuitgieten van deze formulaties gaf aanleiding tot een veel tragere en meer gecontroleerde vrijstelling van het geneesmiddel door de vorming van sterkere (treksterkte) en minder poreuze tabletten in vergelijking met tabletten aangemaakt door directe compressie. Differentiaal scanning calorimetrie bewees dat metoprolol en PEO elk een eigen fase vormden in de tablet, maar ook deels mengbaar waren. Dit werd bevestigd door X- straaldiffractie. CT-scans van tabletten aangemaakt bij 120 en 140 C toonden aan dat de temperatuur een invloed had op de grootte van de poriën in de tablet, hogere temperaturen gaven aanleiding tot kleinere poriën door een beter fusie van het materiaal na afkoeling. Hoofdstuk 4 beschrijft de in vitro en in vivo vrijstelling van matrixtabletten samengesteld uit ethylcellulose en xantaangom (XG). Xanthaangom werd toegevoegd aan ethylcellulose om de vrijgave te controleren en te sturen. Hogere concentraties XG toegevoegd aan de formulatie gaven aanleiding tot een snellere geneesmiddelvrijstelling. In tegenstelling tot de vorige hoofdstukken, gebeurde de vrijstelling van het geneesmiddel bij deze tabletten volgens een nulde-orde of tijdsonafhankelijke kinetiek. Dit illustreert de unieke kwaliteiten van XG om de vrijstelling van het geneesmiddel te controleren. Het geneesmiddel werd via Case-II transport vrijgesteld, gestuurd door zwelling en macromoleculaire relaxatie van de xanthaangomketens. Rheologische karakterisatie van de gelstructuur bewees dat gelen die hogere concentraties XG bevatten meer water konden opnemen en bijgevolg vloeibaarder en flexibeler waren. Hierdoor waren de polymeerketens meer beweeglijk wat aanleiding gaf tot een snellere geneesmiddelvrijstelling. Bovendien verhinderde de snelle vorming van de gelstructuur burst-release. De manier waarop de weekmaker werd toegevoegd aan ethylcellulose had geen invloed op de vrijgave, maar hogere concentraties weekmaker gaven wel aanleiding tot een tragere vrijstelling. Dibutylsebacaat is hydrofoob en maakt de matrix minder toegankelijk voor het dissolutiemedium. Wanneer hogere concentraties geneesmiddel werden toegevoegd aan de formulatie, werden aanzienlijk snellere vrijstellingsnelheden bekomen door een gradueel verlies in integriteit van de matrixstructuur tijdens dissolutie. Dit werd bevestigd door een rheologische analyse. Tabletten samengesteld uit XG/EC (verhouding: 1/1.5) en 30% m/m MPT gaven een lage relatieve biologische beschikbaarheid (20.7±8.0%) vergeleken met de referentie formulatie (½ tablet Slow-Lopressor 200 Divitabs ). Dit werd veroorzaakt door de snelle gastro-instestinale passage van tabletten (4u) en de beperkte hoeveel water aanwezig in het gastro-intestinaal kanaal van de hond, wat de opname van het geneesmiddel beperkt. Door de dosis van het geneesmiddel te verhogen tot 50% m/m werd een significante toename in relatieve biologische beschikbaarheid bekomen (106.9±21.6%).

5 In hoofdstuk 5 wordt gebruik gemaakt van polymethacrylaten (Eudragit RL PO en RS PO) als dragerpolymeer om het geneesmiddel aanhoudend vrij te geven. Tabletten samengesteld uit 70% Eudragit RL en 30% MPT vertoonden de snelste geneesmiddel vrijstelling, en door Eudragit RS toe te voegen kon de vrijgave vertraagd worden. Alle formulaties gaven het geneesmiddel volledig vrij via eerste-orde kinetiek. Enkel in het geval Eudragit RS werd een invloed van de geneesmiddelconcentratie op de vrijstelling geobserveerd waarbij hogere concentraties aanleiding gaven tot een snellere vrijgave. Door een weekmaker toe te voegen kon met lagere productietemperaturen gewerkt worden, maar dit gaf aanleiding tot stabiliteitsproblemen door een te grote daling in de glasstransitietemperatuur van de tabletten, waardoor de tabletten vervormden tijdens bewaring. De vrijstelling was afhankelijk van de zoutvorm van metoprolol, de anionen aanwezig in de zouten interageerden met de kwaternaire ammonium groep aanwezig in de polymetacrylaatketens waardoor de permeabiliteit van de matrixstructuur gewijzigd werd. Metoprolol en zijn zouten oefenden ook een weekmakend effect uit op Eudragit RL en RS, dit werd aangetoond met behulp van differentiaal scanning calorimetrie en dynamische mechanische analyse. Door bepaling van de solubility parameters, thermische analyse en X-RD werd bewezen dat de verschillende zoutvormen van metoprolol volledig mengbaar waren met Eudragit RL en RS, wat resulteerde in de vorming van een moleculaire verdeling tussen geneesmiddel en drager (solid solution). Hot-stage microscopie bevestigde dat het geneesmiddel en polymeer mengbaar zijn. Tabletten die grote hoeveelheden MPS en MPF (30-40% m/m) bevatten, vertoonden echter rekristalisatie van het geneesmiddel tijdens bewaring. Tabletten samengesteld uit 70% Eudragit RS en 30% m/m MPT vertoonden een lage biologische beschikbaarheid wanneer deze werden toegediend aan honden. Door de hoeveel geneesmiddel te verhogen (50% m/m MPT) werd een significant hogere biologische beschikbaarheid bekomen. Deze thesis bewijst dat het spuitgieten een veel belovende en ruim toepasbare technologie is om matrix tabletten met aanhoudende vrijgave te produceren, waarbij gebruik gemaakt kan worden van verschillende types polymere dragers om de vrijstelling van een goed water oplosbaar geneesmiddel te controleren.