Melatonineonwerkzaamheid

Transcriptie

1 Melatonineonwerkzaamheid bij slow metabolisers voor CYP1A2*.... " Utrecht, Utrecht; Utrecht Institute for I ~ :. Inleiding In een eerdere studie bij kinderen werd een aantal malen door ouders gerapporteerd dat het effect van melatonine was verdwenen na vier weken melatoninebehandeling (S,o mg ~ 6 jaar en 2,S mg < 6 jaar).l Vanaf die tijd hebben we een aantal patienten met een verstandelijke beperking gezien die aanvankelijk goed reageerden op melatonine in een adequaat getimede en gebruikelijke dosering (3-S mg bij volwassenen en l-2,s mg bij kinderen S-12 jaar), maar bij wie de initiele goede respons verdween na een paar weken behandeling. De goede respons werd hersteld door de dosering aanzienlijk te verlagen tot O,l-O,S mg, zonder aanpassing van het toedieningtijdstip. xogeen melatonine is een chronobiologisch geneesmiddel met hypnotische eigenschappen? Het vervroegt het in slaap vallen bij volwassenen 3 en kinderen 4,s met chronische inslaapproblemen ten gevolge van te laat op gang Oorspronkelijke publicatie: Loss of response to melatonin treatment is associated with slow melatonin metabolism. J Intellectual Dis Res 2010;54: PsyfIIr I december 2011 I nummer 4

2 komen van de endogene melatonineproductie (dim light melatonin onset: DLMO) en het verbetert de slaap bij patienten met een verstandelijke beperking.6 Melatonine vervroegt het slaap-waakritme en andere circadiane ritmen bij volwassenen maximaal als het 5 a 6 uur v66r de DLMO wordt toegediend/ terwijl het directe slaapverwekkende effect binnen 30 tot 60 minuten na inname optreedt. 8 In een te lage dosering heeft melatonine waarschijnlijk geen invloed op circa diane ritmiek. Wanneer de dosis echter te hoog is, werkt melatonine niet meer omdat melatoninespiegels hoog blijven en de circadiane variatie ontbreekt. 9 Melatonine wordt in de lever vrijwel uitsluitend door CYPIA2 gemetaboliseerd.!o,1l Grote interindividuele variatie in metabolisme kan na orale toediening van melatonine leiden tot plasmaspiegels die een factor 37 verschillen! Methode We onderzochten drie patienten die in eerste instantie goed reageerden op melatoninetherapie, maar bij wie dit effect niet persisteerde na een aantal weken en de slaapproblemen uiteindelijk nog erger werden dan voor de behandeling. We verzochten ouders en verzorgers van deze patienten om dagelijks een slaapdagboekje in te vullen om de slaap te beoordelen. De snelheid van melatoninemetabolisme werd gemeten met een klaringtest. Daartoe werden om uur 's ochtends en en uur 's middags speekselmonsters verzam eld. Aansluitend aan het eerste speekselmonster om uur werd melatonine ingenomen. De resultaten van een initieie melatonineklaringtest van drie patienten met persisterend melatonine-effect na zes maanden behandeling werden gebruikt als controles. Casus 1 en vrouw van 61 jaar met een milde verstandelijke beperking, en ernstige slaapproblemen. Ze leefde al meer dan twintig jaar in een beschermde woonomgeving en was nooit in staat geweest om voor uur '5 nachts in slaap te vallen. 's Morgens om uur opstaan was moeilijk door slaperigheid. Zij had verder geen fysieke problemen die haar slaapproblemen louden kunnen veroorzaken. Ze leed aan epilepsie, die werd behandeld met carbamazepine (800 mg), lamotrigine (200 mg) en fenobarbital (35 mg). Onder deze medicatie manifesteerde zich gemiddeld twee of drie keer per jaar een gegeneraliseerde epileptische aanval. De DLMO bleek om uur in te treden, in overeenstemming met een vertraagde slaapfasesyndroom. Ze nam 5 mg melatonine in om uur en viel in slaap voor uur. Ze was zeer tevreden met het resultaat en bovendien, vertelde ze, voelde ze zich niet meer slaperig de volgende ochtend. Drie maanden later klaagde ze dat sinds vier weken 'haar slaappil niet meer werkte'. Ze kon niet in slaap vallen voor uur en voelde zich weer extreem slape rig in de ochtend. De begeleidende verzorger vertelde dat zij overdag zeer prikkelbaar was en last had van stemmingswisselingen. Melatoninespeekselspiegels op een avond waarop ze geen melatonine had ingenomen bleken > 50 pg/ml te zijn en deze spiegels bleken de volgende dag nog steeds lo hoog te zijn. Vervolgens toonde de melatonineklaringtest aan dat de speekselmelatonineconcentratie> 50 pg/ml bleef gedurende de 6 uur na toediening van melatonine (figuur 1). De conclusie was dat ~ 60 "- co 50-9; Qj "" '" S'" 30 c 20 c.8 ro Qj :00 13:00 15:00 casus 1 controle 1 Figuur 1 Melatonineklaringtest in casus 1 en controle. Melatonine in speeksel voor en na 1 mg melatonine am uur we hier met een poor metaboliser van CYP1A2 te maken hadden. De melatoninedosis werd vervolgens naar 0,5 mg verlaagd, waarna haar slaapproblemen verdwenen evenals haar klachten over het slaperige gevoel in de ochtend. Haar prikkelbaarheid en stemmingswisselingen waren ook verdwenen. Zes maanden later was het positieve effect van melatonine nog steeds aanwezig met een voortdurend regime van 0,5 mg melatonine om uur. Psyfar I december 2011 I nummer 4 37

3 CASUS Casus 2 en meisje van 6 jaar met milde verstandelijke beperking en inslaap- en doorslaapproblemen gedurende meerdere jaren. Ze werd in de regel om uur naar bed gebracht, en kon dan uitsluitend in slaap vallen als haar moeder aan haar bed zat. Zelfs dan duurde het langer dan een uur om in slaap te vallen. en of twee keer per nacht probeerde zij bij haar moeder in bed te kruipen. Haar moeder bracht haar dan weer terug naar haar eigen bed, waarna het opnieuw een uur duurde voordat ze in slaap viel. Bij opname bleek de DLMO om uur te zijn. Therapie werd ingesteld met 2,5 mg melatonine om uur. Na vier weken behandeling met melatonine meldde haar moeder dat ze erg tevreden was met het resultaat. Haar dochter werd slaperig binnen een halfuur na het innemen van melatonine en viel in slaap voor uur. Slechts twee of drie avonden per week meldde ze zich nog midden in de nacht bij bed van haar moeder, maar kon dan gemakkelijk worden teruggebracht naar haar eigen bed. Overdag speelde ze met meer concentratie en was niet meer hyperactief. Nog geen maand later echter klaagde de moeder dat de doorslaapproblemen van haar dochter langzaam waren teruggekeerd. Ze was zelfs vaker '5 nachts en vroeg in de ochtend wakker dan voor de melatoninebehandeling. Ook was de inslaaplatentie (duur tot inslapen) langer en overdag vertoonde ze weer hyperactief gedrag. Haar moeder had op eigen initiatief de melatoninedosis verdubbeld, omdat ze dacht dat haar dochter een tolerantie voor de behandeling had ontwikkeld, maar deze verdubbeling had niet geleid tot verbetering van de problemen. Speekseiconcentraties na overslaan van een avondgift waren 60 ~ 50 b?, -S a:; 40 """ '" Q. 30 '".!: c:: c B a:; 20 '" :00 13:00 15:00 casus 2 controle 2 Figuur 2 Melatonineklaringtest in casus 2 en controle. Melatonine in speeksel voor en na 0,5 mg melatonine om uur die avond en de dag daarna allemaal > 50 pg/ml. Na een washoutperiode van twee we ken, bleek uit de melatonineklaringtest dat speekseiconcentraties > 50 pg/ml bleven gedurende de 6 uur na toediening van melatonine 0,5 mg (figuur 2). Ook hier diagnosticeerden we een poor metaboliser van CYP1A2. Melatoninebehandeling werd hervat met 0,5 mg om uur. Dit resulteerde in verbetering van het inslapen en het doorslapen, beter dan de afgelopen jaren. Ze was ook niet hyperactief meer. Deze positieve effecten waren zes maanden later nog steeds aanwezig. Bespreking Melatoninemetabolisme werd gemeten bij drie patienten met een verstandelijke beperking die een opmerkelijke terugval van inslaapstoornissen vertoonden, ongeveer vier weken na de aanvankelijke goede resultaten met melatonine. Hierboven zijn twee casus besproken, de derde betrof een 3-jarige hyperactieve jongen met het downsyndroom die eerst goed reageerde op 1 mg melatonine, maar na vier weken niet meer. Hij bleek goed te reageren op 0,1 mg melatonine, ook bij follow-up na zes maanden. De melatonineklaringtests bij deze drie patienten lieten zeer hoge melatonineconcentraties zien, zelfs vier uur na inname van melatonine. De resultaten van de klaringtest bevestigden de hypothese dat de casuspatienten exogeen melatonine veellangzamer metaboliseerden dan de controlepatienten die gedurende ten minste zes maanden melatoninebehandeling goede responders bleven. In overeenstemming hiermee verbeterde het inslapen bij de casuspatienten na aanzienlijke verlaging van de melatoninedosis. Slow metabolisers zullen in eerste instantie langdurig hogere spiegels hebben na normale doseringen, die resulteren in effectieve therapie, zelfs sterker dan normaal. Uiteindelijk wordt echter gedurende het hele etmaal een hoge spiegel bereikt. D aardoor zal een volgende dosis niet resulteren in een voor inslapen effectieve stijging van de spiegel. Dit kan het verdwijnen van het effect van melatonine verklaren, en de enorme verbetering van het effect na verlaging van de dosering. Het percentage slow metabolisers, waarschijnlijk als gevolg van disfunctionele CYPIA2-enzymen, varieert tussen de 38 Psyfar I december 2011 I nummer 4

4 12 en 14 12,13 en is ook afhankelijk van de etnische bevolkingsgroep!4 Tot nu toe zijn er slechts enkele casulstische meldingen dat effect van melatonine kan verdwijnen tijdens langdurig gebruik, aile overigens bij personen met een verstandelijke beperking. Het betreft onder andere negen kinderen (leeftijd 4-17 jaar) met het rettsyndroom!s Jan et al. rapporteerden dat bij vier van de 42 kinderen met chronische slaap-waakcyclusstoornissen en ernstige neurologische problemen tolerantie voor het effect van melatonine optrad!6 Andersen et al. beschreven dat bij zeven van de 107 kinderen met autismespectrumstoornissen later de slaapproblemen terugkeerden na initieel goed effect, ondanks dosisverhoging!7 In deze studies zijn mogelijke oorzaken van het terugkeren van de slaapproblemen niet verdei' onderzocht. Ontwikkeling van tolerantie voor melatonine werd geopperd, omdat de slaap tijdelijk verbeterde bij het verhogen van de melatoninedosis. Onze resultaten maken echter waarschijnlijk dat dit wordt veroorzaakt door traag metabolisme van melatonine. Na verloop van tijd leidt dit tot zeer ernstige cumulatie van melatonine en verdwijnt het circadiane melatonineritme en daarmee de effectiviteit. 18 r zijn andere oorzaken voor ineffectiviteit van melatonine te bedenken. Therapieontrouw werd bevraagd bij de patienten en de ouders. Melatonine moet 5 a 6 uur voor de DLMO worden toegediend bij volwassenen!8,19 Wanneer melatonine rond het optreden van de DLMO wordt toegediend, kan de DLMO niet worden vervroegd, waardoor geen chronobiologische verschuiving zal optreden. Dat kan het geval zijn geweest in casus 1, waar melatonine werd toegediend ongeveer twee uur voor de DLMO. Vaak wordt melatonine voorgeschreven door niet in melatoninetherapie gespecialiseerde (huis)artsen. Observaties van verminderd effect kunnen gemakkelijk toegeschreven worden aan te lage dosering en ten onrechte leiden tot een dosisverhoging. Het is belangrijk om de relatie tussen toedieningtijdstip en de DLMO te kennen, maar ook op de hoogte te zijn van de gecompliceerde farmacokinetiek voor een adequate beoordeling en eventueel bijsturing van de therapie. Op die manier kan voork6men worden dat negatieve ervaringen leiden tot teleurstelling en onterechte vooroordelen. Conclusie Artsen die een melatoninebehandeling bij patienten initieren moeten op de hoogte zijn van de mogelijkheid van het bestaan van slow metabolisers voor melatonine. Ook wanneer het uitvoeren van een melatonineklaringtest niet mogelijk is, is het sterk aan te raden om de melatoninedosering te verlagen in plaats van te verhogen als de effectiviteit van de behandeling aanzienlijk afneemt na aanvankelijk enkele weken goed geweest te zijn. rkenningen Dit onderzoek we I'd ondersteund door een onderzoekssubsidie van's Heeren Loo Zorggroep Steunfonds en Gouverneur Kremers Centrum. De auteurs hadden geen belangenverstrengeling, financie!e noch niet-financie!e. Literatuur 4 Smits MG, Stel HF van, Heijden K van der, et al. Melatonin improves health status and sleep in children with idiopathic chronic sleep-onset insomnia : a randomized placebo-controlled trial. J Am Acad Ch ild Adolesc Psych iatry 2003;42: Heijden KB van der, Smits MG, Someren J van, Ridderinkhof KR, Gunning WB. ffect of melatonin on sleep, behavior, and cognition in ADH D and chronic sleep-onset insomnia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46:233-4l. 6 Braam W, Smits MG, Didden R, et al. xogenous melatonin for sleep problems in individuals with intellectual disability: a meta-analysis. Dev Med Child Neurol 2009;51 : Lewy AJ, Ahmed 5, Jackson JM, Sack RL. Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve. Chronobiollnt 1992;9: Andersen 1M, Kaczmarska J, McGrew SG, Malow BA. Melatonin for insomnia in children with autism spectrum disorders. J Child Neurol 2008;23: Voor de volledige literatuurlijst wordt vervvezen naar wvvw.psyfar.n l. Psyfar I december 2011 I nummer 4 39

5 resultaten uit twee eerder verrichte gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken met melatonine bij 49 kinderen tussen 6 en 12 jaar oud met chronische inslaapstoornissen vastgesteld dat na een week melatoninebehandeling het tijdstip van licht uit was verschoven van 21:15 uur naar 20:28 uur, het inslaaptijdstip verschoof van 22:05 uur naar 20:45 uur, en de inslaapperiode 35 minuten korter werd: van 53 minuten naar 18 minuten. Na vier weken behandeling waren deze waarden respectievelijk 20:44 uur, 21:09 uur en 25 minuten. De resultaten tonen aan dat het effect van melatoninebehandeling binnen een aantal dagen zichtbaar is en daarna gedurende ten minste vier weken constant blijft.1o Omdat de farmacokinetiek van melatonine bij kinderen anders zou kunnen zijn dan bij volwassenen is de Meldos-studie uitgevoerd. ll Deze was opgezet om een dosis-responsrelatie voor melatonine te onderzoeken voor het vervroegen van de DLMO, het vervroegen van het inslaaptijdstip (SOT) en het verkorten van de inslaapduur (SOL) bij kinderen tussen 6 en 12 jaar oud met chronische inslaapproblemen. In dit gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoek werden gedurende een week de effecten van placebo en drie doseringen melatonine (o,os mg/kg, 0,1 mg/kg en 0,15 mg/kg) op de slaap gemeten met behulp van een bewegingsmeter en een dagboekje. De resultaten werden vergeleken met de week voordat de onderzoeksmedicatie werd gegeven. De DLMO werd tweemaal bepaald met de melatoninespeekseltest: na de eerste week zonder medicatie en na de week met medicatie (op de meetavond werd geen medicatie ingenomen). Door de behandeling met melatonine werden DLMO en inslaaptijdstip 1 uur vervroegd, en werd de inslaapduur 35 minuten korter. r was geen verschil tussen de drie doseringen, maar het tijdsverschil tussen het innametijdstip en de oorspronkelijke DLMO bleek wei een duidelijke relatie op te leveren voor de verschuiving van de DLMO en het inslaaptij dstip. Als de placebogroep niet werd meegenomen, bleek het tijdstip van inname in absolute tijd (dus niet ten opzichte van de DLMO) gerelateerd aan de verschui\ing nn het inslaaptijdstip, maar niet aan de verschuiving Yan de DLMO. r werd geen relatie gevonden tussen dosis en mate Yan verschuiving c.q. verkorting van de DLMO, insla2ptijdstip en inslaapduur in het onderzochte doselingsgebied \ an O,OS-O,lS mg/kg. WeI nam het effect van melatord-:e op alle parameters toe bij een groter verschil tussen i.~e:iicsti p en DLMO. Daarnaast versterkte het direct slaapverwekkende effect van melatonine de verschuiving van het inslaaptijdstip. Deze studie heeft aangetoond dat melatonine in een dosering van 0,05 mg/kg effectief is voor de behandeling van kinderen met het vertraagde inslaapsyndroom als het ten minste 1 tot 2 uur voor de DLMO en het gewenste inslaaptijdstip wordt ingenomen. Ook bij kinderen met ADHD en inslaapproblemen is aangetoond dat behandeling met exogeen melatonine effectief is. In een dubbelblind, gerandomiseerd klinisch onderzoek is aangetoond dat in een groep van 105 kinderen tussen 6 en 12 jaar met ADHD en inslaapproblemen, behandeling met 3 of 6 mg melatonine een sterk significante vervroeging van het inslaapmoment optrad van gemiddeld een halfuur.!2 Mogelijke bijwerkingen van exogeen melatonine Uit dieronderzoek is gebleken dat toediening van exogeen melatonine gevolgen kan hebben voor de vruchtbaarheid. 13 r is casuistiek beschreven waarbij sprake was van vertraagde puberteit bij kinderen die melatonine gebruiken, maar ook juist van vervroegde aanvang van de puberteit. ' 4,lS r lijkt een verband te zijn tussen melatoninespiegel en puberteit. Volwassenen hebben lagere nachtelijke melatoninespiegels dan kinderen, en dat is niet alleen maar te verklaren door een veranderd verdelingsvolume. In vervolg op de Meldos-studie hebben we naar de effecten van langdurig gebruik van melatonine op ontwikkeling van de puberteit, slaapkwaliteit en algemene ontwikkeling (functioneren) van de kinderen gekeken, en dit vergeleken met onderzoeksresultaten in de algemene bevolking van dezelfde leeftijd. 16 Dit vervolgonderzoek is gedaan onder de kinderen die ook hadden meegedaan aan het Meldos-onderzoek. De uitkomsten waren de resultaten van drie voor Nederlandse kinderen aangepaste internationale vragenlijsten, de 'sterke kanten en moeilijkheden'-vragenlijst (Strength and Difficulties Questionnaire = SDq), de 'kinderen slaapgewoonten'-vragenlijst (Children Sleep Habits Questionnaire = CSHq), en de Tanner (puberteitontwikkeling)-vragenlijst. Verder werden de gemiddelde therapieduur, de duurzaamheid van het effect, de bijwerkingen en overige redenen om eventueel te stoppen met melatoninetherapie geinventariseerd. De gemiddelde therapieduur bij 51 kinderen was 3,1 jaar (minimum 1,0 en maximum 4,6 jaar) en de gemiddelde dosis was 2,7 mg (minimum 0,3 en maximum 10 mg). Psyfar I maar! 2012 I nummer 1 53