Ministerie van LNV, De Directeur VVA Dr. Ir. H. Paul Postbus EK 's-gravenhage.

Transcriptie

1 Ministerie van LNV, De Directeur VVA Dr. Ir. H. Paul Postbus EK 's-gravenhage BD 04.97/JT (G05) CBD/04.104/RT Bedenkingen BD (G05) Hierbij doe ik u toekomen de reacties op de bedenkingen ten aanzien van het ontwerp-besluit BD (G05) voorzover deze enerzijds betrekking hebben op de adviezen van de Commissie biotechnologie bij dieren die ten grondslag hebben gelegen aan het genoemde ontwerp- Besluit en anderzijds uit de door u aan de Commissie gezonden brieven zijn te destilleren. M et name met betrekking tot dat laatste wenst de Commissie op te merken dat er in sommige brieven stukken tekst zijn opgenomen waarvan de strekking of relevantie soms niet geheel duidelijk was. Voorzover dat mogelijk was heeft de Commissie dergelijke passages geïnterpreteerd en erop gereageerd. Echter, de Commissie acht het niet haar taak om voor anderen bedenkingen te formuleren. Passages waaruit geen bedenking viel te destilleren zijn voor kennisgeving aangenomen. Bedenkingen tegen Ontwerpbesluit G05 afkomstig van de heer Wösten namens de Vereniging AVS Proefdiervrij. 1. De aanvrager heeft onvoldoende gegevens overgelegd met betrekking tot de te verwachten schade voor de dieren. De wet vereist een effectrapportage. De door de Commissie opgevraagde welzijnsadministratie is door de aanvrager niet overgelegd. De Commissie wijst erop dat zij waar nodig extra informatie vraagt over de gevolgen van de modificaties voor de dieren. De informatie in de aanvraag was op zichzelf toereikend voor wat betreft de dieren die de aanvrager onder deze vergunning wil gaan maken. Daarnaast is de aanvrager om inzage gevraagd in de gegevens van welzijnsdagboek van de muizen die gemaakt zijn onder de voorgaande vergunning. De welzijnsdagboeken zelf zijn weliswaar niet overgelegd, maar wel de voor deze toetsing relevante

2 CBD/04.104/RT 2 gegevens daaruit. De Commissie wil erop wijzen dat het welzijnsdagboek doorgaans een geautomatiseerd systeem is met grote hoeveelheden data. Het is niet de taak van de Commissie om te controleren of en hoe een dergelijk dagboek of database wordt bijgehouden. Het is aan de aanvrager om daaruit de voor toetsing relevante gegevens aan de Commissie aan te reiken. De aanvrager heeft per brief (BD03.276) precies deze informatie verstrekt, zowel over de vraag welke lijnen zijn gemaakt, als over de fenotypes van de dieren. De relevante gegevens uit het welzijnsdagboek stellen de Commissie in staat om zich een beter beeld te vormen van de effecten bij de dieren die nog gemaakt gaan worden. Bovendien acht de Commissie het in het algemeen van belang dat duidelijk wordt welke effecten er zoal optreden bij genetische modificatie van dieren. De Commissie vermeldt de effecten die zij op grond van die informatie aannemelijk acht in haar advies. 2. De vervolgschade voor de dieren wordt niet nader aangeduid. In haar advies gaat de Commissie in op de schade die te verwachten valt bij de vervolghandelingen: na het induceren (activeren) van de genetische modificaties zullen bij lijnen met één gemodificeerd ziektegen subtiele veranderingen optreden in het proces van bloedvorming. Bij muizen met een combinatie van ziektegenen, zoals die na kruising ontstaan, is de verwachting dat er veranderingen in het bloedvormend systeem zullen ontstaan die karakteristiek zijn voor leukemie of pre-leukemie. Voor zover ernstige schadelijke gevolgen onvoorzien toch zouden optreden, stelt de Commissie dat de dieren onverwijld dienen te worden gedood. De Commissie meent dat hiermee een duidelijk inzicht wordt gegeven in de vervolgschade voor de dieren en in wat er naar de mening van de Commissie gedaan dient te worden indien toch onverwacht ernstig ongerief op mocht treden.. 3. De schade voor de 150 dieren die gebruikt worden voor het maken van een genetisch lijn wordt zonder goede argumentatie gekwalificeerd als gering tot matig. De Commissie kwalificeert dit ongerief als beperkt (gering tot maximaal matig). De Commissie hanteert daarbij de classificatie die gehanteerd wordt door de dierexperimentencommissies wanneer zijn in het kader van de Wet op de dierproeven deze handelingen toetsen. Zij delen het ongerief dat de dieren bij deze handelingen ondergaan in in de klasse gering, gering/matig of matig (1, 2 of 3) afhankelijk van de soort handelingen die de dieren ondergaan.

3 CBD/04.104/RT 3 4. Vergund aantal muizen staat niet in verhouding tot het aantal vergunde lijnen/genen. De vergunning noemt 14 lijnen. Het aantal vergunde lijnen is niet noodzakelijkerwijs gelijk aan het aantal vergunde genen. Vaak worden voor één gen verschillende transgenen, bijvoorbeeld met verschillende puntmutaties, gemaakt. De vergunning noemt 20 lijnen en 14 genen. Voor 20 lijnen is een aantal van 3000 dieren (20 maal 150) niet buiten proportie, maar juist geheel conform de gebruikelijke maatstaf van 150 dieren per lijn. 5. Er is onvoldoende onderscheid gemaakt tussen de korte en lange termijn doelstelling. Het College van beroep voor het bedrijfsleven heeft in een aantal beroepen die voor het College hebben gediend aangegeven dat het voor haar, gelet op (de toelichting) op de Regeling biotechnologie bij dieren (Stcrt. 1997, 54), van belang is dat duidelijk wordt wat de korte termijndoelstelling is van het onderzoek waarvoor vergunning wordt aangevraagd. Ook deze bedenking richt zich op deze problematiek. Alhoewel de Commissie het onderscheid ziet tussen de doelstelling op korte en op lange termijn gaat het haar vooral om het gewicht dat aan de doelstelling in zijn algemeenheid kan worden toegekend. Bij het onderzoek dat de laatste jaren bij haar voor advies is ingediend ging het vrijwel altijd om onderzoek dat van belang kon en kan zijn voor de strijd tegen ziekten, aandoeningen en letsels. Die doelstelling wordt door de Commissie een groot gewicht toegekend omdat een verbeterde diagnostiek wellicht ziekten, aandoeningen en letsels kan voorkomen en een verbeterde therapie mensen kan genezen dan wel symptomen in ernst kan laten verminderen. Het is die op de langere termijn gerichte doelstelling die de Commissie met name in haar afwegingen betrekt. Dat is ook bij het onderhavige onderzoek gebeurd. Het advies van de Commissie vermeldt het volgende over de korte termijn doelstelling: Op basis van informatie die de aanvrager verstrekt heeft is duidelijk geworden dat de prioriteit voor het eerste jaar van het onderzoek zal liggen bij het maken van muizen met een afwijkende expressie van de volgende vijf genen: Evi1, Blm, STAT3, STAT5 en CB2. Deze genen zijn geselecteerd op basis van eerder onderzoek van de aanvrager bij patiënten, waaruit bleek dat deze genen betrokken zijn bij leukemie. En enkele regels verder: In de muizen, die men wil genereren, wil men uitzoeken welke combinaties van ziektegenen tot leukemie leiden, welke genen daarin

4 CBD/04.104/RT 4 dominant zijn en wat de celstadium specifieke effecten zijn van genexpressie of geninactivatie voor leukemie ontwikkeling. De aanvrager doet dit door gericht lijnen met elkaar te kruisen. Met behulp van microarray analyse wordt bij patiënten met AML onderzoek gedaan naar de expressie van ziektegenen. De informatie uit die analyses zal naar verwachting meer inzicht geven in de gencombinaties die betrokken zijn bij het ontstaan van AML. Het verkrijgen van inzicht in de invloed van individuele genafwijkingen op de bloedvorming en het verkrijgen van inzicht in de effecten van combinaties van genafwijkingen kan beschouwd worden als de korte termijn doelstelling van het onderzoek. De Commissie meent dat dit zeer concreet is. Over de lange termijn doelstelling vermeldt het advies van de Commissie: Men hoopt daarnaast dat de muizenstammen die ontstaan model kunnen staan voor AML bij mensen en van waarde kunnen zijn voor de ontwikkeling van nieuwe vormen van diagnostiek en behandeling. De geschiktheid van deze muizen voor dat doel zal worden onderzocht. Het ontwikkelen van nieuwe vormen van diagnostiek en behandeling op basis van de verworven wetenschappelijke inzichten (en eventueel met behulp van de muizen die in dit onderzoek worden gegenereerd), kan beschouwd worden als de lange termijn doelstelling van het onderzoek. Volgens de toelichting bij het aanvraagformulier dient onder vraag III.1b van het aanvraagformulier ingegaan te worden op de lange termijn doelstelling. Die lange termijndoelstelling van het onderzoek is door de aanvrager onder vraag III.1b van het aanvraagformulier zeer uitvoerig toegelicht. Op wetenschappelijke gronden heeft de Commissie geconcludeerd dat dit onderzoek een bijdrage kan leveren aan de daar genoemde doelstellingen. Daarbij moet echter wel aangetekend worden dat de precieze bijdrage niet te voorspellen valt. Het is inherent aan wetenschappelijk onderzoek dat de resultaten niet bij voorbaat vaststaan. Zoals al aangegeven is het dus vooral die wat verder weg gelegen, lange termijn doelstelling, die de Commissie met name toetst. De korte termijndoelstelling is voor haar wat minder van belang want veelal (en ook hier) zal deze niet meer zijn dan de ontwikkeling van een wetenschappelijk gevalideerd proefdiermodel (een genetisch gemodificeerde lijn) waar zeer gericht onderzoek mee kan worden gedaan ten dienste van de doelstelling op langere termijn. Bij de beoordeling van de haalbaarheid van die korte termijndoelstelling gaat het met name om de kwaliteit van de

5 CBD/04.104/RT 5 onderzoeksgroep, de faciliteiten binnen het laboratorium die de Commissie in dit kader weegt en de relevantie voor de lange termijn doelstelling. Die zijn voor de Commissie echter ook om andere redenen van belang en daarom werd tot nu toe de korte termijndoelstelling niet altijd expliciet door de Commissie van de lange termijn doelstelling onderscheiden. Nu dat kennelijk wel van belang wordt geacht heeft de Commissie in haar advies in paragraaf II.1 (M et betrekking tot de doelstelling) in paragraaf II.5 (Finale afweging) duidelijk onderscheid gemaakt tussen de korte en de lange termijndoelstelling. 6. De grondslag van de aanvraag is verlaten. De aanvrager vroeg vergunning voor 60 lijnen en 9000 dieren. Dit heeft directe gevolgen voor de slagingskansen en de doelstellingen van het onderzoek. De Commissie vermoedt dat er verwarring is ontstaan omdat de terminologie in de oorspronkelijke aanvraag afwijkt van de terminologie die de Commissie hanteert. Het aantal lijnen is in de oorspronkelijke aanvraag niet geheel duidelijk (maar zeker geen 60). De Commissie heeft daarover tot twee keer toe opheldering gevraagd en die opheldering ook gekregen in een brief van de aanvrager (BD ). In diezelfde brief geeft de aanvrager aan tot welke genen hij zich in eerste instantie zal beperken. De inschatting dat het om slechts een derde van het oorspronkelijk aangevraagde aantal lijnen en genen zou gaan deelt de Commissie niet. Overigens kan de aanvrager nog steeds een vervolgaanvraag indienen om de rest van het voorgenomen onderzoek op een later tijdstip uit te voeren. De Commissie meent echter, na het stellen van kritische vragen, te mogen concluderen dat de aanvrager op dit moment onvoldoende concrete plannen heeft en geen goede redenen aan kan dragen waarom hij nu al vergunning voor dat onderzoek zou moeten krijgen. De Commissie meent dat dit binnen een nee, tenzij beleid niet past. Het verbaast de Commissie dat Proefdiervrij hier bezwaar tegen maakt. 7. Onvoldoende wordt gemotiveerd waarom een vergunningstermijn van 5 jaar in de rede ligt, nu nog maar een derde van het oorspronkelijk aangevraagde aantal lijnen gemaakt gaat worden. In reactie op de vorige bedenking is al aangegeven dat de Commissie de inschatting dat de aanvrager nog maar een derde deel van het oorspronkelijk geplande aantal lijnen zal gaan maken, niet deelt. Overigens is de Commissie van mening dat voor de duur van de vergunning niet zozeer het aantal lijnen van belang is, maar eerder de wijze waarop in dit onderzoeksveld gewerkt wordt. Uit de vergunningaanvraag blijkt dat de biotechnologische handelingen verricht zullen worden gedurende een

6 CBD/04.104/RT 6 periode van vijf jaar. De Commissie meent om een aantal redenen dat dit een redelijke en werkbare termijn is. Die redenen worden hieronder weergegeven. Het gaat in deze aanvragen voor een belangrijk deel om innovatief en exploratief wetenschappelijk onderzoek. Dat maakt het erg moeilijk om een project vooraf zo in fasen in te delen, dat zeer nauwkeurig aangegeven kan worden hoe lang de uitvoering van het project vergt. Elke stap in het project leidt tot nieuwe inzichten die medebepalend zijn voor de volgende stappen die men gaat zetten. Bovendien worden in de wetenschappelijke literatuur en tijdens congressen voortdurend nieuwe ontwikkelingen bekend gemaakt op basis waarvan onderzoekers beslissingen nemen over de exacte richting waarin hun project wordt voortgezet. Zo kan op een bepaald moment blijken dat het niet langer zinvol is om een bepaalde lijn te maken, omdat andere onderzoekers ontdekt hebben dat onderzoek in die richting niet de gewenste resultaten oplevert. Ook kan op die manier bijvoorbeeld blijken dat het beter is om een bepaalde transgeen induceerbaar te maken. Wil men de mogelijkheid houden om op basis van de eigen resultaten en die van anderen gerichte vervolgstappen te maken, dan is het niet mogelijk om vooraf tot in detail te plannen welke lijnen wanneer gemaakt gaan worden en een noodzakelijke minimumduur voor de vergunning aan te geven. Het maken van een lijn vergt tussen de 10 en de 27 maanden. De aanvrager zal steeds met verschillende lijnen naast elkaar bezig zijn. De Commissie claimt uiteraard niet nu al te weten dat het onderzoek in exact vijf jaar kan worden afgerond. De globale planning en de periode die nodig is voor het maken van een transgene lijn in aanmerking nemende, is vijf jaar echter een redelijke en werkbare periode. De Commissie ziet liever dat de aanvrager enige tijd gegund wordt om zorgvuldig te beslissen over de vraag of hij bepaalde lijnen wil maken, dan dat de aanvrager gedwongen wordt om in een relatief korte periode 20 lijnen te maken, waarvan later blijkt dat deze gedeeltelijk niet voldoen aan de wensen van de aanvrager, bijvoorbeeld omdat inmiddels beter technieken voor het maken van een lijn beschikbaar zijn. De Commissie meent dat er daarnaast nog de volgende aanvullende argumenten voor het beperken van de duur van de vergunning tot vijf jaar zijn: Op het gebied waarop dit wetenschappelijk onderzoek zich richt, vinden nogal wat ontwikkelingen plaats. Ook de wijze waarop transgene dieren gegenereerd worden zal zich naar verwachting de komende jaren verder ontwikkelen. Dat is althans in de afgelopen jaren het geval gebleken. Een

7 CBD/04.104/RT 7 belangrijke overweging is ook dat de ethiek met betrekking tot de beoordeling van biotechnologische handelingen bij dieren zich de komende jaren verder zal ontwikkelen. Juist omdat het vakgebied dat hier getoetst wordt sterk in ontwikkeling is, kan de ethiek van dit vakgebied eveneens aan veranderingen onderhevig zijn. In het licht van deze overwegingen is vijf jaar een redelijk termijn. De Commissie acht het wenselijk om na een redelijke termijn het onderzoek opnieuw te beoordelen. Dit past in haar ogen in een nee, tenzij beleid. Concluderend meent de Commissie dat gelet op de wijze waarop het onderzoek in deze tak van de wetenschap wordt uitgevoerd en gepland, gelet op de te verwachten ontwikkelingen in het onderzoek, gelet op de snelle ontwikkeling in de techniek aangaande de biotechnologische handelingen bij dieren en de daarmee verband houdende ontwikkeling in de ethische beoordeling, een vergunningstermijn van vijf jaar redelijk is. Bedenkingen tegen Ontwerpbesluit G05 afkomstig van de heer Koenen van de organisatie Een dier een Vriend (EDEV). 1. EDEV betwijfelt of het Erasmus MC serieus op zoek is geweest naar alternatieven. Heeft de aanvrager contact gehad met het Moscow Research Institute of Diagnostics and Surgery? Zowel uit de uitvoerige uiteenzetting in de aanvraag als uit hetgeen de aanvrager vertelde tijdens de hoorzitting, leidt de Commissie af dat de aanvrager serieus op zoek is geweest naar alternatieven en daar waar dat mogelijk is gebruik maakt van alternatieve methoden. Het is de Commissie onbekend of de aanvrager contact heeft gehad met het genoemde instituut. De indiener van de bedenking meldt overigens niet wat de relevantie daarvan zou zijn. 2. De gezondheid en het welzijn van de dieren wordt als direct gevolg van de biotechnologische handelingen ernstig geschaad. De dieren worden immers gedood na afloop van de experimenten. De gezondheid en het welzijn van de dieren worden daarmee niet alleen ernstig geschaad, maar zelfs simpelweg beëindigd. De Commissie is met de indiener van de bedenking van mening dat het doden van dieren geen moreel neutrale handeling is. Het is tot op zekere hoogte moreel problematisch. Het doden van de dieren is echter geen direct of indirect gevolg van de biotechnologische handelingen. Vrijwel alle proefdieren (ook niet genetisch gemodificeerde proefdieren) worden

8 CBD/04.104/RT 8 uiteindelijk als onderdeel van, of na afloop van, een experiment gedood. De Commissie wil daarover ook duidelijk zijn. Indien geaccepteerd wordt dat er genetische gemodificeerde dieren gemaakt worden voor onderzoek dat een substantieel belang dient, dan betekent dit ook dat er proeven met die dieren gedaan worden en dat er overtollige dieren ontstaan. Vrijwel al die dieren worden uiteindelijk noodzakelijkerwijs gedood. Dit kan bijvoorbeeld gedaan worden omdat men de dieren lijden wil besparen, omdat organen of weefsels uit genomen worden voor analyse of omdat de dieren overtollig zijn. De Commissie heeft voor wat betreft de rest van de redenering van EDEV enige moeite om deze te volgen. Met het doden van een dier worden niet de gezondheid en het welzijn van een dier geschaad of beëindigd, maar het leven van een dier wordt beëindigd. 3. De Commissie interpreteert art. 66, lid 3 onder b van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren ( er mogen geen ethische bezwaren tegen de handelingen zijn ) ten onrechte als er mogen geen doorslaggevende ethische bezwaren tegen de handelingen zijn. In een eerdere uitspraak van het College van beroep voor het bedrijfsleven is gebleken dat deze interpretatie naar het oordeel van de rechter juist is. 4. Tijdens de hoorzitting sprak de heer Koenen de volgende bedenking uit: kan de commissie tenen knippen meenemen in de beoordeling, de commissie spreekt zich immers vaker uit over zaken die niet direct onder biotechnologie vallen. Het knippen van tenen van dieren (met name muizen) gebeurt om de dieren te merken, zodat ze individueel herkenbaar zijn. De Commissie deelt de mening van de heer Koenen dat hiervoor diervriendelijker methoden te bedenken zijn en dat dit alleen zou moeten geburen bij een gebrek aan alternatieven. De Commissie wijst er overigens op dat zij in het kader van haar ethische toetsing van een vergunningaanvraag daar geen uitspraken over kan doen, omdat het knippen van tenen niet datgene is waarvoor vergunning wordt gevraagd. Het is aan de Dierexperimentencommissie om per dierproef te beoordelen of het knippen van tenen als methode om de dieren te merken toelaatbaar is. Bedenkingen tegen het Ontwerpbesluit G05 afkomstig van Mw. J. de Boo van de Partij voor de Dieren. 1. Een bedenking met betrekking tot de relatie tussen de gevonden ziektegenen bij de muis en de mens.

9 CBD/04.104/RT 9 De Commissie heeft grote moeite om de strekking van deze bedenking te begrijpen. De Commissie vat dit op als een bedenking waarin in zijn algemeenheid gesteld wordt dat de resultaten bij de muis niet te extrapoleren zijn naar de mens. Door het onderzoek in genetisch gemodificeerde muizen te combineren met onderzoek aan materiaal van patiënten is de aanvrager juist in staat om gefundeerde uitspraken te doen over de extrapoleerbaarheid van de resultaten naar de mens. De Commissie houdt staande dat muizen in het algemeen een goed diermodel zijn voor dit soort genetisch onderzoek. De Commissie heeft al verschillende malen aangegeven waarom dat zo is. De Commissie zal dat antwoord hier herhalen: Het verschil tussen mensen en dieren is op het niveau van het genoom niet zo groot als sommige wetenschappers uit het verleden ons hebben willen doen geloven. Zo is het genoom van de muis voor een groot deel gelijk aan dat van de mens. Daarmee wil de Commissie niet stellen dat (een deel van) het genoom van de muis, ook qua opbouw, een exacte kopie is van dat van de mens. Genen, zowel bij de muis als bij de mens, coderen voor eiwitten die een bepaalde functie hebben in het organisme. Muis en mens hebben voor een groot deel vergelijkbare (homologe) genen, die coderen voor vergelijkbare eiwitten met een vergelijkbare functie in het organisme. De Commissie kent de beperkingen en valkuilen van een reductionistische benadering. Uit het feit dat bepaalde processen op celniveau bij de muis hetzelfde verlopen als bij de mens, mag niet zonder meer de conclusie getrokken worden dat dit dan ook wel op het niveau van het gehele organisme dezelfde uitwerking zal hebben. Dat moet afzonderlijk aangetoond worden. Niemand ontkent dat, ook de aanvragers niet. Dat neemt niet weg dat door het onderzoeken van muizen waardevolle kennis verkregen kan worden, die ons een stap verder zou kunnen helpen bij het verwerven van kennis over aandoeningen bij de mens. Daarvan zijn ook talrijke voorbeelden in de wetenschappelijke literatuur te vinden. Zo vertoont de fysiologie van de muis overeenkomsten met die van de mens. Het was dan ook mogelijk bijvoorbeeld het anticonceptiemiddel "de pil" te ontwikkelen door middel van fysiologische experimenten bij muizen. Zowel in Nederland als daarbuiten wordt gebruik gemaakt van deze proefdieren bij het onderzoek naar de oorzaak en eventuele behandeling van menselijke aandoeningen en ziekten. Het grootste deel van dat onderzoek aan muizen vindt niet plaats op het gebied van de genetische manipulatie, maar onder meer op het gebied van onderzoek aan ziekteverwekkers, onderzoek aan de reacties van "zieke" cellen en

10 CBD/04.104/RT 10 onderzoek aan geneesmiddelenontwikkeling. Ook op het gebied van onderzoek aan genetische afwijkingen bij de mens is gebleken dat de muis een waardevolle bijdrage kan leveren. Het zou in dit kader te ver voeren om expliciet uit te leggen hoe dat precies in zijn werk gaat. Verwezen wordt derhalve naar een tweetal handboeken: - Lewin, Benjamin (2000) Genes VII, Oxford University Press - Snustad, Peter D.; Simmons Micheal J. (1999), Principles of Genetics, 2e druk, John Wiley and Sons Als voorbereiding hierop zou het volgende inleidende handboek gelezen kunnen worden: Gerard Smits en Ben Waas (2000) Biologie voor jou, VWO 2 e fase, onderdeel genetica en DNA; Malmberg, Den Bosch 2. In de aanvraag wordt ten onrechte aangegeven dat het ontwikkelen van diagnostische methoden en nieuwe therapieën de hoofddoelstelling van het onderzoek is. Dit onderzoek wordt niet gedaan met de dieren die in de aangevraagde termijn van vijf jaar gemaakt zullen worden. Naar de mening van de Commissie is de doelstelling van de aanvrager om inzichten te verwerven in het ontstaan en verloop van leukemie. Die inzichten worden niet verworven omwille van het inzicht zelf, maar met de gedachte dat deze inzichten bij kunnen dragen aan de ontwikkeling van betere diagnostische methoden en nieuwe vormen van therapie. Er wordt dus gericht gestreefd naar het begrijpen van bepaalde mechanismen en processen. Bij de betreffende vraag in het aanvraagformulier wordt gevraagd naar de hoofddoelstellingen van het onderzoek waarvan de biotechnologische handelingen deel uitmaken. In de toelichting bij het aanvraagformulier wordt verder nog aangegeven dat het hier gaat om de lange termijn doelstellingen. De Commissie meent dat die niet noodzakelijkerwijs realiseerbaar behoeven te zijn binnen de aangevraagde vijf jaar om toch in belangrijke mate het belang van het onderzoek te kunnen bepalen. 3. Er zijn te veel onduidelijkheden over de aantallen dieren die gebruikt zullen worden in het onderzoek. Voor het genereren van een transgene lijn zullen gemiddeld 150 dieren worden gebruikt. Er zullen vier Cre-lijnen worden gemaakt, zes lijnen door middel van ES-cel injectie en 10 transgene lijnen. In het totaal gaat het om drieduizend dieren. Van onzekerheid over de aantallen dieren is geen

11 CBD/04.104/RT 11 sprake. Dit is het aantal dieren waarvoor vergunning wordt verleend. Daar zijn de volgende dieren bij inbegrepen: Het genereren van een transgene founder Naar het oordeel van de Commissie zijn er bij de huidige stand van de techniek 30 tot 50 dieren nodig om een transgene founder te genereren. De volgende categorieën dieren worden daarbij meegeteld: dekmannen gevasectomeerde mannetjes embryodonoren fosters (draagmoeders) niet-transgene pups Het genereren van een knock-out founder Voor het genereren van een knock-out founder heeft men te maken met een extra generatie (chimeren). De Commissie houdt daarvoor vooralsnog aan dat in totaal 50 dieren nodig zijn. Dit aantal wordt gevormd door de volgende dieren: dekmannen gevasectomeerde mannetjes blastocystdonoren fosters (draagmoeders) niet-chimere pups chimere pups fokdieren (dit zijn de dieren die gekruist worden met de chimeer om een agouti mutant te maken). agouti's niet mutant De Commissie gaat er vanuit dat per lijn (zowel transgeen als knock-out) drie founders gegenereerd worden en komt op grond daarvan tot een aantal van 150 dieren, dat maximaal nodig is om een lijn te maken. De getallen in de vergunning zijn dus steeds een veelvoud van 150. De Commissie merkt hierbij, wellicht ten overvloede, nog op dat de genoemde aantallen slechts betrekking hebben op de diersoort muis. Vervolghandelingen De daarop volgende fok met de dieren (F1, F2 etc.) valt onder de zogenaamde vervolghandelingen (net als de experimenten die vervolgens

12 CBD/04.104/RT 12 met de dieren gedaan worden). Deze vervolghandelingen zijn, indien er kans bestaat op ongerief, een dierproef waarover de Dierexperimentencommissie (DEC) advies dient uit te brengen in het kader van de Wet op de dierproeven. De aantallen die daarbij in het geding zijn, zijn niet inbegrepen bij de aantallen die in de vergunning genoemd worden. 4. De partij voor de dieren maakt zich zorgen omdat geen duidelijke humane eindpunten zijn genoemd. De Commissie heeft geadviseerd om als voorschrift in de vergunning op te nemen dat de dieren onverwijld dienen te worden gedood indien zich ernstig ongerief voordoet. Dit is door de Minister overgenomen. De Commissie heeft daarmee aangegeven dat alle klinische en gedragsmatige verschijnselen die aanleiding geven tot ernstig ongerief reden zijn om de dieren onverwijld te doden. In dit stadium bepaalde klinische en gedragsmatige verschijnselen nader specificeren zou de indruk wekken dat andere klinische en gedragsmatige verschijnselen, die niet genoemd worden, ook geen reden vormen om de dieren te doden. De verschijnselen kunnen immers per lijn (en zelfs per dier) verschillen. Het is aan de onderzoeker zelf om in samenspraak met de artikel 14 functionaris en de Dierexperimentencommissie een verantwoorde invulling te geven aan dit voorschrift. 5. De Commissie had niet mogen accepteren dat de aanvrager de welzijnsdagboeken niet aan de Commissie verstrekte. De welzijnsdagboeken zelf zijn weliswaar niet overgelegd, maar wel de voor deze toetsing relevante gegevens daaruit. De Commissie wil erop wijzen dat het welzijnsdagboek doorgaans een geautomatiseerd systeem is met grote hoeveelheden data. Het is niet de taak van de Commissie om te controleren of en hoe een dergelijk dagboek of database wordt bijgehouden. Het is aan de aanvrager om daaruit de voor toetsing relevante gegevens aan de Commissie aan te reiken. De aanvrager heeft per brief (BD03.276) precies deze informatie verstrekt, zowel over de vraag welke lijnen zijn gemaakt, als over de fenotypes van de dieren. De relevante gegevens uit het welzijnsdagboek stellen de Commissie in staat om zich een beter beeld te vormen van de effecten bij de dieren die nog gemaakt gaan worden. Bovendien acht de Commissie het in het algemeen van belang dat duidelijk wordt welke effecten er zoal optreden bij genetische modificatie van dieren.

13 CBD/04.104/RT 13 Bedenkingen tegen Ontwerpbesluit G05 afkomstig van A.J.B. Super. 1. De onpartijdigheid van de CBD is niet aangetoond (brief BD 04.85) De Commissie heeft reeds eerder aangegeven dat Commissieleden die direct of indirect bij een aanvraag betrokken zijn, of waarvan zelfs maar de schijn zou kunnen bestaan dat dat zo is, zich terugtrekken uit de vergadering en niet deelnemen aan de beraadslagingen over de aanvraag. Dit is geregeld in het Huishoudelijk Reglement van de Commissie en wordt in de notulen vastgelegd. De namen van de leden van de Commissie zijn openbaar. Ze worden jaarlijks gepubliceerd in het jaarverslag van de Commissie. Dat is naar de mening van de Commissie gezien het beperkte aantal mutaties voldoende. 2. De heer Super maakt bezwaar tegen het verlenen van een vergunning voor dierproeven, omdat inmiddels bekend moet zijn dat ook dieren een gevoel en een bewustzijn hebben. Aangezien dieren een gevoel en een bewustzijn hebben is het inhumaan om ze bloot te stellen aan gruwelpraktijken voor onderzoek. (bedenking 1, brief BD 04.89) De Commissie wil allereerst voor de indiener van deze bedenking verduidelijken dat zij niet adviseert over het verlenen van een vergunning voor het doen van dierproeven in het algemeen. Het Erasmus MC beschikt reeds over een dergelijke vergunning en doet ook al jaren dierproeven. De Commissie adviseert over vergunningverlening voor biotechnologie bij dieren (het genetisch modificeren van dieren). De Commissie onderkent dat dieren pijn kunnen lijden en negatieve ervaringen kunnen hebben. Om die reden wordt in het advies van de Commissie uitvoerig stilgestaan bij de vraag wat de gevolgen van de genetische modificatie zijn voor het dier (in termen van schade aan gezondheid, welzijn en integriteit). Ook staat de Commissie stil bij de vraag of er alternatieven bestaan en of het belang van het doel van het onderzoek opweegt tegen de schade voor de dieren. Als de Commissie in de veronderstelling zou verkeren dat dieren geen negatieve ervaringen kunnen hebben, dan zou het niet nodig zijn om bij deze vragen zo uitvoerig stil te staan. De Commissie begrijpt wel dat de indieners van de bedenking de experimenten met de dieren als gruwelpraktijken bestempelen, maar wil daar toch een kanttekening bij plaatsen. Het is inderdaad zo dat bij sommige experimenten de dieren ernstig leed wordt aangedaan. Het uitgangspunt is echter steeds dat gekozen wordt voor de methode die het

14 CBD/04.104/RT 14 minst belastend is voor het dier en waarbij de minste dieren nodig zijn. Het toebrengen van schade aan de dieren gebeurt nooit achteloos. Er wordt terdege rekening gehouden met het feit dat de dieren een gevoel en een ervaringswereld hebben, maar men is alleen niet, in tegenstelling tot de indieners van deze bedenking, bereid daaruit de conclusie te trekken dat experimenten met dieren in het geheel niet toelaatbaar zijn. 3. Onduidelijk is of een gedegen onderzoek heeft plaatsgevonden naar alternatieven (bedenkingen 2 en 4) In paragraaf 2 van haar advies gaat de Commissie uitgebreid in op de alternatieven. Ook de aanvrager zelf gaat onder de daarvoor bedoelde vragen van het aanvraagformulier uitvoerig in op de mogelijkheden en onmogelijkheden van alternatieve onderzoeksmethoden. De aanvrager geeft een goed overzicht van de alternatieve methoden die hij bij zijn onderzoek gebruikt. Ook beargumenteert hij goed waarom voor het onderzoek in deze aanvraag alternatieve methoden niet bruikbaar zijn. Die argumentatie is volgens de deskundigen in de Commissie duidelijk en steekhoudend. De Commissie meent dat daarmee haar conclusie dat er geen reële alternatieven beschikbaar zijn voldoende onderbouwd is. 4. De aanvrager doet onvoldoende onderzoek naar preventie van kanker( bedenking 3). De Commissie bestrijdt geenszins dat veel gevallen van kanker te wijten zouden kunnen zijn aan externe factoren zoals straling en (verkeerde) voeding. Het is zeer van belang daar onderzoek naar te doen. De Commissie meent echter dat binnen de wetenschappelijke wereld sprake is van een zekere mate van taakverdeling en specialisatie. Onderzoekers bewegen zich op het terrein van hun specifieke expertise. Onderzoek naar preventie van kanker door aanpassing van voedingsgewoonte is het terrein van andere onderzoekers. De Commissie meent dat onderzoek naar preventie van leukemie dit onderzoek naar het ontstaan en verloop van leukemie niet overbodig maakt. Integendeel, het kan zelfs inzichten opleveren die van belang zijn voor de preventie van leukemie. 5. Parallel aan dit onderzoek loopt ook onderzoek van de aanvrager met behulp van computersimulaties, zo blijkt uit informatie van de aanvrager tijdens de hoorzitting. Deze aanvraag mag niet gehonoreerd worden tot duidelijk is of dit onderzoek een alternatief kan vormen voor het onderzoek waarvoor nu vergunning wordt aangevraagd.

15 CBD/04.104/RT 15 De aanvrager heeft tijdens de hoorzitting juist gezegd dat de mogelijkheden om dit complexe onderzoek op de computer uit te voeren beperkt zijn. Wel wordt gebruik gemaakt van DNA micro arrays. De Commissie verwijst verder naar het antwoord op bovenstaande bedenkingen 3 en De heer S uper heeft bedenkingen bij de betrouwbaarheid en bruikbaarheid van de resultaten die verkregen zijn door onderzoek in genetisch gemodificeerde dieren (bedenking 6 en 7). De Commissie vat dit, mede op grond van de voorbeelden die de heer Super geeft, op als een bedenking waarin in zijn algemeenheid gesteld wordt dat de resultaten bij de muis niet te extrapoleren zijn naar de mens. De Commissie houdt staande dat muizen in het algemeen een goed diermodel zijn voor dit soort genetisch onderzoek. De Commissie heeft al verschillende malen aangegeven waarom dat zo is. De Commissie zal dat antwoord hier herhalen: Het verschil tussen mensen en dieren is op het niveau van het genoom niet zo groot als sommige wetenschappers uit het verleden ons hebben willen doen geloven. Zo is het genoom van de muis voor een groot deel gelijk aan dat van de mens. Daarmee wil de Commissie niet stellen dat (een deel van) het genoom van de muis, ook qua opbouw, een exacte kopie is van dat van de mens. Genen, zowel bij de muis als bij de mens, coderen voor eiwitten die een bepaalde functie hebben in het organisme. Muis en mens hebben voor een groot deel vergelijkbare (homologe) genen, die coderen voor vergelijkbare eiwitten met een vergelijkbare functie in het organisme. De Commissie kent de beperkingen en valkuilen van een reductionistische benadering. Uit het feit dat bepaalde processen op celniveau bij de muis hetzelfde verlopen als bij de mens, mag niet zonder meer de conclusie getrokken worden dat dit dan ook wel op het niveau van het gehele organisme dezelfde uitwerking zal hebben. Dat moet afzonderlijk aangetoond worden. Niemand ontkent dat, ook de aanvragers niet. Dat neemt niet weg dat door het onderzoeken van muizen waardevolle kennis verkregen kan worden, die ons een stap verder zou kunnen helpen bij het verwerven van kennis over aandoeningen bij de mens. Daarvan zijn ook talrijke voorbeelden in de wetenschappelijke literatuur te vinden. Zo vertoont de fysiologie van de muis overeenkomsten met die van de mens. Het was dan ook mogelijk bijvoorbeeld het anticonceptiemiddel "de pil" te ontwikkelen door middel van fysiologische experimenten bij muizen. Zowel in Nederland als daarbuiten wordt gebruik gemaakt van deze proefdieren bij het onderzoek naar de oorzaak en eventuele

16 CBD/04.104/RT 16 behandeling van menselijke aandoeningen en ziekten. Het grootste deel van dat onderzoek aan muizen vindt niet plaats op het gebied van de genetische manipulatie, maar onder meer op het gebied van onderzoek aan ziekteverwekkers, onderzoek aan de reacties van "zieke" cellen en onderzoek aan geneesmiddelenontwikkeling. Ook op het gebied van onderzoek aan genetische afwijkingen bij de mens is gebleken dat de muis een waardevolle bijdrage kan leveren. Het zou in dit kader te ver voeren om expliciet uit te leggen hoe dat precies in zijn werk gaat. Verwezen wordt derhalve naar een tweetal handboeken: - Lewin, Benjamin (2000) Genes VII, Oxford University Press - Snustad, Peter D.; Simmons Micheal J. (1999), Principles of Genetics, 2e druk, John Wiley and Sons Als voorbereiding hierop zou het volgende inleidende handboek gelezen kunnen worden: Gerard Smits en Ben Waas (2000) Biologie voor jou, VWO 2 e fase, onderdeel genetica en DNA; Malmberg, Den Bosch De Commissie is van mening dat dierproeven met genetisch gemodificeerde dieren van substantieel belang kunnen zijn. Ze wijst nogmaals op het volgende artikel: Mary A. Bedell, Nancy A. Jenkins and Neal G. Copeland, Mouse models of human disease. Part I and Part II, Genes and Development 11, 1997 pag Ten onrechte acht de Commissie het onderzoek van belang op grond van het feit dat het gefinancierd wordt door het KWF. De Commissie stelt dit niet zo in haar advies. De Commissie stelt in paragraaf 5 van haar advies: Het onderzoek dient niet alleen van substantieel belang te zijn, maar dient ook te voldoen aan bepaalde wetenschappelijke kwaliteitseisen. Wanneer de wetenschappelijke kwaliteit en de gekozen methoden onder de maat zouden zijn, dan: 1) vermindert dat de kans dat de op zichzelf substantiële doelstelling van het onderzoek gerealiseerd wordt. Aangezien het substantiële belang van de doelstelling van het onderzoek de rechtvaardiging vormt voor het toebrengen van schade aan de dieren en het aantasten van hun integriteit, dient er naar te worden gestreefd deze kans zo groot mogelijk te laten zijn; 2) vergroot dat de kans dat er onnodig veel dieren worden gebruikt die bovendien een groter risico lopen meer dan nodig is te worden aangetast in hun gezondheid, welzijn en integriteit. Dat is in strijd met de principes van niet schaden en respect voor integriteit.

17 CBD/04.104/RT 17 De Commissie hecht daarom veel waarde aan de beoordeling van de wetenschappelijke opzet van de experimenten door onafhankelijke vakgenoten. In dit geval stelt ze vast dat het onderzoek van de aanvrager mede wordt gefinancierd door de Nederlandse Kankerbestrijding (het KWF) en NWO. Deze organisaties maken bij het toekennen van subsidies en financiering voor onderzoek gebruik van onafhankelijke vakgenoten die het onderzoek beoordelen. Voor de Commissie is dat een belangrijke aanvullende reden om aan te nemen dat het onderzoek wetenschappelijk van belang, van goede kwaliteit en haalbaar is. Het gaat de Commissie dus om de wetenschappelijke toetsing door onafhankelijke vakgenoten en het daarmee verbonden systeem van competitie tussen wetenschappers bij de toekenning van financiering. 8. De aanvrager beantwoordt vraag IV.1 van het aanvraagformulier slechts ten dele. Er wordt ook gevraagd wat de mogelijke positieve effecten van de biotechnologische handelingen voor de dieren zijn. Dit doet overigens ten onrechte veronderstellen dat er positieve effecten voor de dieren zouden kunnen zijn. De aanvrager geeft aan wat de mogelijke negatieve effecten zijn. Dat hij geen positieve effecten noemt is voor de Commissie reden om aan te nemen dat de aanvrager die niet verwacht. De Commissie verwacht die evenmin. De Commissie acht het wel denkbaar dat een bepaalde genetische modificatie een positief effect voor het welzijn van het dier zou kunnen hebben. De negatieve effecten die de heer Super noemt zijn overigens niet het gevolg van de biotechnologische handelingen, maar van vervolghandelingen. De Commissie heeft in de bedenkingen geen aanleiding gezien om haar advies te wijzigen. De Adjunct Secretaris, Drs. R. Tramper