BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER Actilyse 50 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en infusie Alteplase

Transcriptie

1 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER Actilyse 50 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en infusie Alteplase Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. - Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts. - Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. - Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts. Inhoud van deze bijsluiter 1. Wat is Actilyse en waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? 3. Hoe gebruikt u dit middel? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u dit middel? 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie 1. Wat is Actilyse en waarvoor wordt dit middel gebruikt? Het werkzame bestanddeel in Actilyse is alteplase (zie rubriek 6: Inhoud van de verpakking en overige informatie ). Het behoort tot een groep van geneesmiddelen die men aanduidt als trombolytische middelen. Deze geneesmiddelen lossen bloedstolsels op die zich in de bloedvaten hebben gevormd. Actilyse wordt gebruikt om een reeks aandoeningen te behandelen die worden veroorzaakt door bloedstolsels die ontstaan in de bloedvaten, zoals: hartaanvallen veroorzaakt door bloedstolsels in de slagaderen van het hart (myocardinfarct) bloedstolsels in de longslagaderen (longembolie) beroerte veroorzaakt door een bloedstolsel in een slagader van de hersenen (acute ischemische beroerte). 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? U bent allergisch (overgevoelig) voor de werkzame stof alteplase, voor gentamicine (een residu uit het productieproces), voor natuurlijk rubber (ook wel latex genoemd; dit is onderdeel van het verpakkingsmateriaal) of voor één van de andere stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u vinden onder rubriek 6. U heeft momenteel een ziekte of u heeft deze onlangs gehad waardoor bij u de kans op een bloeding toeneemt, zoals: een bloedingsstoornis of een neiging tot bloeden een ernstige of gevaarlijke bloeding ergens in het lichaam bloeding in de hersenen of de schedel ongecontroleerde, zeer hoge bloeddruk bacteriële infectie of ontsteking van het hart (endocarditis), of ontsteking van het zakje rond het hart (pericarditis) ontsteking van de alvleesklier (acute pancreatitis) maagzweer of zweren in de darm spataderen in de slokdarm (oesofageale varices) afwijkingen in de bloedvaten, zoals een plaatselijke verwijding van een slagader (aneurysma) bepaalde tumoren ernstige leveraandoening. U gebruikt een geneesmiddel om het bloed te verdunnen (orale antistollingsmiddelen), tenzij de daarvoor geschikte testen aantonen dat er geen klinisch relevante invloed is op het stollingsstelsel. U heeft ooit een operatie aan uw hersenen of ruggengraat gehad. U heeft de afgelopen drie maanden een grote operatie of een ernstig trauma gehad. U heeft de afgelopen 10 dagen een externe hartmassage gekregen. U bent in de afgelopen 10 dagen bevallen. Uw arts zal ook geen Actilyse gebruiken om hartaanvallen of bloedstolsels in de longslagaderen te behandelen als u een beroerte heeft of ooit heeft gehad als gevolg van een hersenbloeding (hemorragische beroerte) als u een beroerte met een onbekende oorzaak heeft of ooit heeft gehad

2 als u onlangs (in de afgelopen 6 maanden) een beroerte heeft gehad als gevolg van een bloedstolsel in een slagader van de hersenen (ischemische beroerte), tenzij dit de beroerte is waarvoor u nu behandeld gaat worden. Bovendien zal uw arts geen Actilyse gebruiken voor de behandeling van een beroerte als gevolg van een bloedstolsel in een slagader van de hersenen (acute ischemische beroerte) als de symptomen van uw beroerte meer dan 4,5 uur geleden zijn begonnen of het mogelijk is dat de symptomen al meer dan 4,5 uur geleden zijn begonnen omdat u dit niet meer weet als de beroerte slechts zeer lichte symptomen veroorzaakt als er tekenen zijn van een hersenbloeding als u in de afgelopen drie maanden een beroerte heeft gehad als uw symptomen snel verbeteren voordat u Actilyse krijgt als u een zeer ernstige beroerte heeft als u krampen (convulsies) had toen de beroerte begon als uw trombinetijd (een bloedtest om te zien hoe goed uw bloedstolling functioneert) afwijkend is. Deze test kan afwijkend zijn als u heparine heeft ontvangen (een geneesmiddel om uw bloed te verdunnen ) binnen de voorgaande 48 uur als u lijdt aan suikerziekte (diabetes) en ooit een beroerte heeft gehad als het aantal bloedplaatjes (trombocyten) in uw bloed erg laag is als u een zeer hoge bloeddruk heeft (hoger dan 185/110) die alleen omlaag kan door de injectie van geneesmiddelen als de hoeveelheid suiker (glucose) in uw bloed erg laag is (lager dan 50 mg/dl) als de hoeveelheid suiker (glucose) in uw bloed erg hoog is (hoger dan 400 mg/dl) als u jonger dan 18 of ouder dan 80 jaar bent. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met met dit middel? Als u een allergische reactie heeft gehad anders dan een plotseling levensbedreigende allergische reactie (ernstige overgevoeligheid) voor de werkzame stof alteplase, voor gentamicine (een residu uit het productieproces), voor natuurlijk rubber (ook wel latex genoemd; dit is onderdeel van het verpakkingsmateriaal) of voor één van de andere stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u vinden onder rubriek 6. Als u momenteel of onlangs een andere ingreep heeft gehad waardoor bij u de kans op een bloeding toeneemt, zoals: kleine verwondingen biopsie (een procedure waarbij weefsel wordt afgenomen) punctie van grote bloedvaten intramusculaire injectie Als u ooit eerder Actilyse heeft gekregen Als u ouder dan 65 jaar bent. Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Gebruikt u naast Actilyse nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Het is vooral belangrijk dat u het uw arts vertelt als u gebruikt of onlangs heeft gebruikt: geneesmiddelen om het bloed te verdunnen zoals: aspirine warfarine coumarine heparine bepaalde geneesmiddelen waarmee hoge bloeddruk wordt behandeld (ACE-remmers). Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts geeft u alleen Actilyse als het mogelijke voordeel groter is dan de mogelijke risico s voor uw baby. 3. Hoe gebruikt u dit middel? Actilyse zal door uw arts of door een zorgverlener aan u worden gegeven. Het geneesmiddel is niet bedoeld om zelf toe te dienen. Met de behandeling met Actilyse moet zo snel mogelijk worden gestart na het begin van de symptomen. Er zijn drie verschillende aandoeningen waarvoor dit geneesmiddel kan worden gegeven:

3 Hartaanval (myocardinfarct) De dosering die u krijgt, hangt af van uw lichaamsgewicht. De maximale dosis Actilyse is 100 mg, maar zal lager zijn als u minder dan 65 kg weegt. Het kan op twee manieren worden toegediend. a) De duur van de toediening is 90 minuten voor patiënten die binnen 6 uur na begin van de symptomen worden behandeld. Deze bestaat uit: eerst een injectie van een gedeelte van de dosis Actilyse in een ader toedienen van de rest van de dosis als infuus in de 90 minuten daarna. b) De duur van de toediening is 3 uur voor patiënten die 6 tot 12 uur na begin van de symptomen worden behandeld. Deze bestaat uit: eerst een injectie van een gedeelte van de dosis Actilyse in een ader toedienen van de rest van de dosis als infuus in de 3 uur daarna. Naast Actilyse geeft uw arts u nog een geneesmiddel om het stollen van het bloed te stoppen. Dit krijgt u zo snel mogelijk nadat u pijn op de borst heeft gekregen. Bloedstolsels in de longslagaderen (longembolie) De dosering die u krijgt, hangt af van uw lichaamsgewicht. De maximale dosis Actilyse is 100 mg, maar zal lager zijn als u minder dan 65 kg weegt. Het geneesmiddel wordt gewoonlijk gegeven in de vorm van: eerst een injectie van een gedeelte van de dosis in een ader toedienen van de rest van de dosis als infuus in de 2 uur daarna. Na de behandeling met Actilyse zal uw arts uw behandeling met heparine (een geneesmiddel om het bloed te verdunnen ) beginnen (of voortzetten). Beroerte als gevolg van een bloedstolsel in een slagader van de hersenen (acute ischemische beroerte) Actilyse moet binnen 4,5 uur na de eerste symptomen worden gegeven. Hoe eerder u Actilyse krijgt hoe meer voordeel u heeft van de behandeling en hoe minder waarschijnlijk het is dat nadelige bijwerkingen zullen voorkomen. De dosering die u krijgt, hangt af van uw lichaamsgewicht. De maximale dosis Actilyse is 90 mg, maar zal lager zijn als u minder dan 100 kg weegt. Actilyse wordt gegeven in de vorm van: eerst een injectie van een gedeelte van de dosis in een ader toedienen van de rest van de dosis als infuus in de 60 minuten daarna. U mag geen aspirine nemen in de eerste 24 uur nadat u met Actilyse bent behandeld voor een beroerte. Als dat nodig is, kan uw arts u een injectie met heparine geven. Wijze van toediening Actilyse wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor oplossingen voor injectie of infusie. Dit betekent dat elke verpakking een flacon bevat met poeder en een flacon met het oplosmiddel (water voor injecties). Voor gebruik wordt het oplosmiddel aan het poeder toegevoegd om een oplossing te vormen die kan worden toegediend. Deze oplossing wordt in een ader toegediend (intraveneuze injectie of infusie). Actilyse mag niet met andere geneesmiddelen worden vermengd. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts. 4. Mogelijke bijwerkingen Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. De onderstaande bijwerkingen zijn voorgekomen bij mensen die Actilyse hebben gekregen: Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten die dit geneesmiddel gebruiken) hartfalen vocht achter de longen (longoedeem) bloeding of blauwe plek (hematoom) op de plaats van de injectie lage bloeddruk (hypotensie) onregelmatige hartslag nadat de bloedtoevoer naar het hart is hersteld pijnklachten op de borst (angina pectoris) Vaak (komt voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten die dit geneesmiddel gebruiken)

4 nog een hartaanval hersenbloeding (cerebrale hemorragie) na de behandeling van een beroerte als gevolg van een bloedstolsel in een slagader van de hersenen (acute ischemische beroerte) het kan nodig zijn de behandeling stop te zetten geen hartslag meer (hartstilstand) - het kan nodig zijn de behandeling stop te zetten shock (een erg lage bloeddruk) als gevolg van een hartfalen het kan nodig zijn de behandeling stop te zetten bloeding van de luchtwegen, zoals bloedneus (epistaxis) of ophoesten van sputum met bloed (haemoptysis) het kan nodig zijn de behandeling stop te zetten bloedend tandvlees bloeding van de maag of de darm, waaronder het braken van bloed (haematemesis) of bloed in de ontlasting (melaena of rectale hemorragie) bloeding in het lichaamsweefsel waardoor blauwe plekken ontstaan (ecchymose) bloeding van de urinewegen of van de voortplantingsorganen waardoor er bloed in uw urine kan komen (hematurie) bloeding die een bloedtransfusie nodig maakt misselijk gevoel in de maag (nausea) braken koorts Soms (komt voor bij minder dan 1 op de 100 patiënten die dit geneesmiddel gebruiken) hersenbloeding (cerebrale hemorragie) na de behandeling van hartaanvallen (myocardinfarct) of bloedstolsels in de slagaderen van de longen (longembolie) het kan nodig zijn de behandeling stop te zetten bloeding in het hartzakje rond het hart (hemopericard) - het kan nodig zijn de behandeling stop te zetten inwendige bloeding achterin de onderbuik (retroperitoneale bloeding) het kan nodig zijn de behandeling stop te zetten schade aan de hartkleppen (mitrale regurgitatie) of aan het tussenschot tussen de hartkamers (ventriculair septaal defect) het kan nodig zijn de behandeling stop te zetten vorming van bloedstolsels in de long (pulmonaire embolie) bloeding uit het oor vorming van bloedstolsels in de bloedvaten die in andere organen van het lichaam terecht kunnen komen (trombotische embolisatie). Welke symptomen er zijn hangt af van het getroffen orgaan. allergische reacties, bv. netelroos (urticaria) en uitslag, moeilijk ademhalen (bronchospasme), vocht in de huid (angio-oedeem), lage bloeddruk of shock Zelden (komt voor bij minder dan 1 op de patiënten die dit geneesmiddel gebruiken) bloeding in inwendige organen, bv. bloeding in de lever (hepatische hemorragie) of in de long (pulmonale hemorragie) het kan nodig zijn de behandeling stop te zetten vorming van cholesterolkristalproppen die in andere organen van het lichaam terecht kunnen komen (cholesterolkristalembolie). Welke symptomen er zijn hangt af van het getroffen orgaan het kan nodig zijn de behandeling stop te zetten Zeer zelden (komt voor bij minder dan 1 op de patiënten die dit geneesmiddel gebruiken) ernstige allergische reacties (bv. levensbedreigende anafylaxie) het kan nodig zijn de behandeling stop te zetten oogbloeding (oculaire hemorragie) bijwerkingen die van invloed zijn op het zenuwstelsel, zoals: kramp (convulsies, insulten) moeite met praten verwardheid of delirium (zeer ernstige verwardheid) angst in combinatie met rusteloosheid (agitatie) depressie veranderd denken (psychose) Deze stoornissen gaan vaak gepaard met een beroerte als gevolg van een bloedstolsel of bloeding in de hersenen. Neem meteen contact op met uw arts als u denkt last te hebben van een van deze bijwerkingen. Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter staat vermeld, neem dan contact op met uw arts.

5 5. Hoe bewaart u dit middel? Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket van de flacon en de doos. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. Normaal gesproken wordt u niet gevraagd om Actilyse te bewaren, omdat u het direct van uw arts krijgt. Bewaren beneden 25 C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Zodra de oplossing klaar is voor toediening, moet deze meteen worden gebruikt. De oplossing kan 24 uur worden bewaard in de koelkast (2 C-8 C) of 8 uur tot max. 25 C. 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie Welke stoffen zitten er in dit middel? - De werkzame stof in dit middel is alteplase. Elke flacon bevat 50 mg (wat overeenkomt met IE) alteplase. Alteplase wordt geproduceerd door middel van recombinant DNA-technieken met behulp van een ovariumcellijn van de Chinese hamster. - De andere stoffen in dit middel zijn arginine, fosforzuur (verdund) en polysorbaat Het oplosmiddel is water voor injectie. - De rubberstop van het verpakkingsmateriaal bevat natuurlijk rubber (latex) Hoe ziet Actilyse eruit en hoeveel zit er in een verpakking? Actilyse is een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en infusie. Dit betekent dat elke volledige verpakking een flacon met poeder en een flacon met het oplosmiddel bevat. Actilyse is verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootte: - Een flacon poeder met 50 mg alteplase, een flacon met 50 ml oplosmiddel en een transfercanule. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Registratiehouder/ompakker: Eureco-Pharma B.V. Boelewerf VD Ridderkerk Fabrikant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D Biberach/Riss Duitsland In het register ingeschreven onder: Actilyse 50 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en infusie: RVG //12248 L.v.H.: Roemenië Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in november 2014

6 INFORMATIE VOOR DE MEDISCHE BEROEPSGROEPEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Actilyse 50 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 injectieflacon met poeder bevat: 50 mg alteplase (overeenkomend met IE) Alteplase wordt geproduceerd met behulp van recombinant DNA technieken waarbij gebruik wordt gemaakt van een Chinese hamster ovary cell-line. De specifieke activiteit van het eigen alteplase referentiemateriaal is IE/mg. Dit wordt bevestigd door vergelijking met de tweede internationale WHO standaard voor t-pa. De specificatie voor de specifieke activiteit van alteplase is tot IE/mg. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie en infusie. Het poeder is aanwezig als een kleurloze tot lichtgele gevriesdroogde massa. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Trombolytische behandeling bij acuut myocardinfarct 90 minuten (versneld) doseringsschema (zie rubriek 4.2): voor patiënten bij wie de behandeling binnen 6 uur na het optreden van de symptomen kan beginnen. 3 uur doseringsschema (zie rubriek 4.2): voor patiënten bij wie de behandeling tussen 6 en 12 uur na het optreden van de symptomen kan beginnen. Vooropgesteld dat de diagnose bevestigd is. Aangetoond is dat Actilyse de 30-dagen-mortaliteit bij patiënten met acuut myocardinfarct reduceert. Trombolytische behandeling van acute massale longembolieën met een instabiele hemodynamische toestand. De diagnose dient, indien mogelijk, bevestigd te worden d.m.v. objectief onderzoek zoals pulmonaire angiografie of niet-invasieve methoden zoals longscanning. Er zijn tot op heden nog geen bewijzen betreffende gunstige effecten op mortaliteit en late morbiditeit in relatie tot longembolie. Fibrinolytische behandeling van het acute herseninfarct. De behandeling dient zo vroeg mogelijk binnen 4,5 uur na het optreden van de symptomen van een herseninfarct te worden gestart en na exclusie van een intracraniale bloeding door middel van geschikt beeldvormend onderzoek (bv. craniële computer tomografie of andere diagnostische beeldvormende methodes gevoelig voor de aanwezigheid van bloedingen). Het effect van de behandeling is tijdsafhankelijk; vroege behandeling zal de kans op een positieve uitkomst doen toenemen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Actilyse dient zo spoedig mogelijk na het optreden van de symptomen gegeven te worden. De volgende doseringsrichtlijnen zijn van toepassing. De inhoud van een 50 mg injectieflacon Actilyse wordt onder aseptische omstandigheden opgelost in water voor injectie. Om een uiteindelijke concentratie van 1 mg alteplase/ml te verkrijgen dient 50 ml water voor injectie te worden toegevoegd, om een uiteindelijke concentratie van 2 mg alteplase/ml te verkrijgen dient 25 ml water voor injectie te worden toegevoegd. De gereconstitueerde oplossing dient vervolgens intraveneus (i.v.) te worden toegediend. De oplossing mag verder verdund worden met een steriele fysiologische zoutoplossing (0,9%) tot een minimale concentratie van 0,2 mg/ml. Een verdunning van de gereconstitueerde oplossing met gesteriliseerd water of, in het algemeen, met koolhydraat bevattende infusievloeistoffen, bv. dextrose, wordt niet aangeraden. Actilyse dient niet gemengd te worden met andere geneesmiddelen, noch in

7 dezelfde infusieflacon of in dezelfde katheter (zelfs niet met heparine). Voor verdere praktische uitleg over de bereiding en omgang zie rubriek 6.2 en 6.6. De ervaring bij kinderen is beperkt. Actilyse is gecontra-indiceerd voor de behandeling van een acuut herseninfarct bij kinderen en adolescenten (zie rubriek 4.3). Myocardinfarct a) 90 minuten (versneld) doseringsschema voor patiënten met een myocardinfarct bij wie de behandeling binnen 6 uur na het optreden van de symptomen kan beginnen. Concentratie alteplase 1 mg/ml 2 mg/ml ml ml 15 mg als i.v. bolus 15 7,5 50 mg als i.v. infuus gedurende de eerste 30 minuten Gevolgd door een i.v. infuus van 35 mg per 60 minuten, tot de maximale dosis van 100 mg 35 17,5 Bij patiënten met een gewicht onder de 65 kg moet de dosering volgens onderstaande tabel worden aangepast: Concentratie alteplase 1 mg/ml 2 mg/ml ml ml 15 mg als i.v. bolus 15 7,5 ml/kg lich.gew. ml/kg lich.gew. En 0,75 mg/kg lichaamsgewicht (lich.gew.) als i.v. infuus 0,75 0,375 gedurende de eerste 30 minuten (max. 50 mg) Gevolgd door een i.v. infuus van 0,5 mg/kg lichaamsgewicht (lich.gew.) per 60 minuten (max. 35 mg) 0,5 0,25 b) 3 uur doseringsschema voor patiënten bij wie de behandeling tussen 6 en 12 uur na het optreden van de symptomen kan beginnen: Concentratie alteplase 1 mg/ml 2 mg/ml ml ml 10 mg als i.v. bolus mg als i.v. infuus gedurende de eerste 60 minuten ml/30 min. ml/30 min. Gevolgd door een i.v. infuus van 10 mg per 30 minuten, tot de maximale dosis van 100 mg in 3 uur 10 5 Bij patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 65 kg dient de totale dosis niet hoger te zijn dan 1,5 mg/kg. De maximale dosis alteplase is 100 mg. Aanvullende therapie: Ondersteunende antitrombotische therapie volgens de huidige internationale richtlijnen voor de behandeling van patiënten met een myocardinfarct met ST-elevatie wordt aangeraden. Acetylsalicylzuur dient zo spoedig mogelijk na het optreden van de symptomen te worden gegeven; deze behandeling moet levenslangs voortgezet worden tenzij ze gecontra-indiceerd is. Longembolie Een totale dosis van 100 mg alteplase moet worden toegediend in 2 uur. De meeste ervaring is opgedaan met het volgende doseringsschema: Concentratie alteplase 1 mg/ml 2 mg/ml

8 ml ml 10 mg als intraveneuze bolus in 1-2 minuten 10 5 Gevolgd door 90 mg i.v. infuus toegediend in 2 uur Bij patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 65 kg dient de totale dosis niet hoger te zijn dan 1,5 mg/kg. Aanvullende therapie: Na behandeling met Actilyse moet heparine (opnieuw) worden gegeven, wanneer de aptt minder dan tweemaal de hoogste normaalwaarde bedraagt. De infusie moet aangepast worden om apttwaarden tussen seconden te handhaven (1,5 tot 2,5 maal de referentie waarde). Acuut herseninfarct De behandeling dient alleen te worden uitgevoerd onder de verantwoordelijkheid en nazorg van een arts opgeleid en ervaren in neurovasculaire zorg. (Zie rubrieken 4.3 en 4.4.) De aanbevolen dosering is 0,9 mg alteplase/kg lichaamsgewicht (maximaal 90 mg) via intraveneuze infusie binnen 60 minuten met 10% van de totale toe te dienen dosering als intraveneuze bolus. De behandeling met Actilyse dient zo vroeg mogelijk binnen 4,5 uur na het optreden van de symptomen te zijn gestart. Er zijn aanwijzingen voor een negatieve voordeel/risico ratio indien de behandeling met Actilyse later dan 4,5 uur na het optreden van de symptomen van een herseninfarct is gestart en dient dan niet meer te worden toegediend (zie rubriek 5.1). Aanvullende therapie: De veiligheid en effectiviteit van deze wijze van toedienen met de gelijktijdige toediening van heparine en acetylsalicylzuur binnen 24 uur na het optreden van de symptomen is niet voldoende onderzocht. Toediening van acetylsalicylzuur of intraveneus heparine dient te worden vermeden in de eerste 24 uur na de behandeling met Actilyse. Als heparine nodig is voor andere indicaties (bijvoorbeeld de preventie van een diep veneuze trombose) dient de subcutaan toegediende dosering niet hoger te zijn dan IE per dag. 4.3 Contra-indicaties Bij alle indicaties dient Actilyse niet gegeven te worden aan patiënten met een bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof alteplase, gentamicine (een residu uit het productieproces) of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Overige contra-indicaties bij acuut myocardinfarct, acute longembolieën en acuut herseninfarct: Actilyse is gecontra-indiceerd indien er sprake is van een verhoogde kans op bloedingen, zoals bij: belangrijke bloedingstoornis op dit moment of in de afgelopen 6 maanden bekende hemorragische diathese patiënten die een effectieve orale anticoagulantia behandeling krijgen, bijvoorbeeld warfarine (zie rubriek 4.4) manifeste of recente ernstige of gevaarlijke bloedingen voorgeschiedenis van, of verdenking op, een intracraniale bloeding verdenking op een subarachnoïdale bloeding of status na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding medische voorgeschiedenis van beschadiging van het centrale zenuwstelsel (b.v. neoplasmen, aneurysma, intracraniële of intraspinale operatie) een recent (minder dan 10 dagen) traumatische externe hartmassage, zware bevalling (waarbij interventie door een gynaecoloog nodig was), recente punctie van een niet samendrukbaar bloedvat (zoals de v. subclavia of v. jugularis) ernstige oncontroleerbare arteriële hypertensie bacteriële endocarditis of pericarditis acute pancreatitis een gedocumenteerde ulceratieve gastro-intestinale aandoening gedurende de laatste 3 maanden, oesofagale varices, een arterieel aneurysma, arteriële/veneuze malformaties neoplasma met verhoogd bloedingsrisico ernstige leveraandoeningen, waaronder leverinsufficiëntie, levercirrose, portale hypertensie (oesophagale varices) en actieve hepatitis

9 grote operatie of ernstig trauma in de afgelopen 3 maanden. Aanvullende contra-indicaties bij acuut myocardinfarct: Bekende voorgeschiedenis van een beroerte als gevolg van een bloeding of met een onbekende oorzaak. Bekende voorgeschiedenis van een ischemische beroerte of een transient ischaemic attack in de voorgaande 6 maanden, behalve de huidige acute ischemische beroerte binnen 3 uur. Aanvullende contra-indicaties bij acute longembolieën: Bekende voorgeschiedenis van een beroerte als gevolg van een bloeding of met een onbekende oorzaak. Bekende voorgeschiedenis van een ischemische beroerte of een transient ischaemic attack in de voorgaande 6 maanden, behalve de huidige acute ischemische beroerte binnen 3 uur. Aanvullende contra-indicaties bij een acuut herseninfarct: herseninfarct waarvan de symptomen meer dan 4,5 uur voor de start van het infuus begonnen zijn of waarvan het tijdstip waarop de symptomen begonnen zijn niet bekend is en mogelijk langer dan 4,5 uur geleden is (zie rubriek 5.1). milde neurologische gebreken of symptomen die snel verbeteren voor de start van het infuus ernstig herseninfarct, klinisch beoordeeld (e.g. NIHSS>25) en/of door geschikt beeldvormend onderzoek. een epileptisch insult bij aanvang van het herseninfarct bewijs van een intracraniale bloeding (ICH) op de CT-scan symptomen die wijzen op een subarachnoïdale bloeding, ook als de CT-scan normaal is toediening van heparine in de voorafgaande 48 uur en een trombinetijd die de bovengrens van de laboratorium referentiewaarden overschrijdt patiënten met een voorgeschiedenis van een eerder herseninfarct en bijkomend diabetes een eerder herseninfarct gedurende de afgelopen 3 maanden thrombocytengetal lager dan /mm3 systolische bloeddruk > 185 of diastolische bloeddruk > 110 mm Hg, of agressieve behandelingsstrategie (intraveneuze medicamenteuze behandeling) nodig om de bloeddruk tot deze waarden te reduceren. glucose bloedspiegels < 50 of > 400 mg/dl. Pediatrische patiënten Actilyse is niet geïndiceerd voor de behandeling van een acuut herseninfarct bij pediatrische patiënten onder de 18 jaar. Gebruik bij oudere patiënten Actilyse is niet geïndiceerd voor de behandeling van een acuut herseninfarct bij volwassenen ouder dan 80 jaar. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij acuut myocardinfarct, acute longembolieën en acuut herseninfarct: Trombolytische/fibrinolytische behandeling vereist adequaat toezicht. Actilyse dient alleen te worden toegepast door artsen die opgeleid zijn in en ervaring hebben met trombolytische behandelingen en met de faciliteiten om het effect van de behandeling te bewaken. Het is aanbevolen om onder alle omstandigheden standaard reanimatie apparatuur en medicatie beschikbaar te hebben wanneer Actilyse wordt toegediend. Overgevoeligheid Na behandeling is er geen aanhoudende antilichaam vorming tegen het recombinant humane weefseltype plasminogeenactivatormolecuul waargenomen. Er is geen systemische ervaring met het opnieuw toedienen van Actilyse. Anafylactische reacties gerelateerd aan de toediening van Actilyse komen zelden voor en kunnen veroorzaakt worden door overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel alteplase, gentamicine (een residu uit het productieproces) of voor één van de hulpstoffen. De stop van de glazen flacon met Actilyse poeder bevat natuurlijk rubber (een derivaat van latex) die allergische reacties kunnen veroorzaken.

10 Als er een anafylactische reactie optreedt, moet de infusie beëindigd worden en dient een passende behandeling gestart te worden. De kans op intracraniale bloedingen is groter bij oudere patiënten daarom dient bij deze patiënten een risico/voordeel evaluatie zorgvuldig uitgevoerd te worden. Tot op heden is nog weinig ervaring opgedaan met de toepassing van Actilyse bij kinderen en adolescenten. Zoals bij alle trombolytische middelen moet het te verwachten therapeutisch voordeel zorgvuldig worden afgewogen tegen de mogelijke risico's, in het bijzonder bij patiënten met: kleine recente traumata, zoals biopsieën, puncties van niet samendrukbare vaten, intramusculaire injecties, hartmassage in verband met resuscitatie aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen die niet vermeld zijn in rubriek 4.3. Het gebruik van rigide katheters dient te worden vermeden. Patiënten die behandeld worden met orale anticoagulantia: Het gebruik van Actilyse kan overwogen worden wanneer de overgebleven werkzaamheid onwaarschijnlijk wordt geacht door de mate van dosering van of de tijd na de laatste inname van orale anticoagulantia en geschikte test(en) van de anticoagulantia-activiteit van de betreffende producten bevestigen dat er geen klinisch relevante activiteit is op het coagulatiesysteem (bv. INR 1,3 bij vitamine K antagonisten of resultaten van andere relevante test(en) voor andere orale anticoagulantia zijn binnen de respectieve bovengrens van de normaal). Aanvullende bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij acuut myocardinfarct: Er dient geen hogere dosis dan 100 mg alteplase te worden gegeven aangezien dit in verband is gebracht met een verhoogde kans op intracraniale bloedingen. Er moet zeer zorgvuldig worden opgelet dat de dosis alteplase die toegediend wordt in overeenstemming is met wat in de rubriek 4.2 beschreven staat. Het te verwachten therapeutisch voordeel dient zorgvuldig te worden afgewogen tegen de mogelijke risico's, in het bijzonder bij patiënten met een systolische bloeddruk > 160 mm Hg. GPIIb/IIIa antagonisten Het gelijktijdig gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het bloedingsrisico. Aanvullende bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij acute longembolieën: Zelfde als voor acuut myocardinfarct (zie hierboven) Aanvullende bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij acuut herseninfarct: Bijzondere waarschuwingen voor gebruik: De behandeling mag alleen worden uitgevoerd onder de verantwoordelijkheid en nazorg van een arts die opgeleid is in en ervaring heeft met neurovasculaire zorg. Bijzondere waarschuwingen / omstandigheden met een verlaagd voordeel/risico ratio: Vergeleken met andere indicaties hebben patiënten met acuut herseninfarct die behandeld zijn met Actilyse een aanzienlijk toegenomen risico op intracraniale bloedingen, aangezien de bloedingen overwegend optreden in het door het infarct getroffen gebied. Dit is in het bijzonder het geval in de volgende situaties: alle gevallen genoemd in rubriek 4.3 en in het algemeen alle situaties met een hoog risico op bloedingen kleine, asymptomatische aneurysma s van de hersenvaten indien de tijd vanaf de start van de symptomen van een herseninfarct tot de behandeling langer duurt, neemt het uiteindelijke klinisch voordeel af en dit kan ook in verband worden gebracht met een hoger risico op ICH en sterfte vergeleken met patiënten die eerder zijn behandeld. De toediening van Actilyse dient daarom niet vertraagd te worden. patiënten die voorbehandeld zijn met acetylsalicylzuur (ASA) kunnen een groter risico hebben op intracerebrale bloedingen, in het bijzonder wanneer de Actilyse behandeling is vertraagd.

11 Toezicht op de bloeddruk gedurende het toedienen van de behandeling en tot 24 uur daarna lijkt gerechtvaardigd; een intraveneuze antihypertensieve therapie is ook aangeraden wanneer de systolische bloeddruk > 180 mm Hg of de diastolische bloeddruk > 105 mm Hg. Het therapeutische voordeel is verminderd in patiënten die eerder een herseninfarct hebben gehad of bij welke bekend is dat ze een ongecontroleerde diabetes hebben, waaruit volgt dat het voordeel/risico ratio minder gunstig, maar nog steeds als positief beschouwd wordt in deze patiënten. Bij patiënten met een zeer mild herseninfarct wegen de risico s zwaarder dan het verwachte voordeel (zie rubriek 4.3). Patiënten met een zeer ernstig herseninfarct hebben een hoger risico op intracerebrale bloedingen en overlijden en dienen niet behandeld te worden (zie rubriek 4.3). Patiënten met uitgebreide infarcten hebben een groter risico op een slechte uitkomst met inbegrip van ernstige bloedingen en overlijden. In zulke patiënten dient de voordeel/risico ratio grondig beschouwd te worden. Bij patiënten met een herseninfarct vermindert de waarschijnlijkheid van goede resultaten met toenemende leeftijd, toenemende ernst van het herseninfarct en toenemende glucose bloedspiegels bij opname terwijl de waarschijnlijkheid van ernstige invaliditeit en overlijden of relevante intracraniale bloedingen toeneemt, onafhankelijk van behandeling. Patiënten ouder dan 80 jaar, patiënten met een ernstig herseninfarct ( klinisch beoordeeld en/of met geschikte beeldvormende technieken) en patiënten met glucose bloedspiegels < 50 mg/dl of >400 mg/dl als uitgangswaarde dienen niet behandeld te worden met Actilyse (zie rubriek 4.3). Gegevens uit ECASS III en de gepoolde analyse geven aan dat het klinische voordeel kleiner wordt bij ouderen met een toename in leeftijd in vergelijking met jongere patiënten. Het voordeel van behandeling met Actilyse lijkt af te nemen en de kans op mortaliteit lijkt toe te nemen met een toename in leeftijd. Overige bijzondere waarschuwingen: Reperfusie van het ischemische gebied kan cerebraal oedeem induceren in het infarctgebied. Vanwege een verhoogd risico op bloedingen, dient er niet begonnen te worden aan een behandeling met trombocyten aggregatie-remmers binnen de eerste 24 uur volgend op trombolyse met alteplase. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd met Actilyse en geneesmiddelen die normaal toegediend worden aan patiënten met een acuut myocardinfarct. De kans op bloedingen kan worden vergroot door gelijktijdig gebruik van coumarine derivaten, orale anticoagulantia, trombocyten aggregatieremmers, ongefractioneerde heparine of LMWH en werkzame bestanddelen die van invloed zijn op de coagulatie (voor, gedurende of binnen de eerste 24 uur na de behandeling met Actilyse) (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige behandeling met ACE-remmers kan het risico op anafylactische reacties vergroten, omdat in de gevallen waarin dergelijke reacties beschreven werden, een relatief grotere verhouding patiënten gelijktijdig ACE-remmers ontving. Het gelijktijdige gebruik van GPIIb/IIIa antagonisten verhoogt het bloedingsrisico. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er is zeer weinig ervaring met het gebruik van alteplase tijdens zwangerschap en borstvoeding. Studies met dieren hebben reproductie toxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3). In acute levensbedreigende situaties dient een zorgvuldige afweging van de voordelen te worden gemaakt tegen de potentiële risico's. Het is niet bekend of alteplase wordt uitgescheiden in de moedermelk. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Niet relevant 4.8 Bijwerkingen

12 De onderstaande bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie en orgaanklasse. De frequenties zijn ingedeeld in categorieën die als volgt gedefinieerd zijn: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/ tot < 1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Behalve voor intracraniale bloedingen als bijwerking bij de indicatie herseninfarct als voor reperfusie aritmie bij de indicatie myocardinfarct, is er geen medische reden om aan te nemen dat het kwalitatieve en kwantitatieve bijwerkingenprofiel van Actilyse bij de indicaties longembolie en acuut herseninfarct verschilt van het profiel bij de indicatie myocardinfarct. Bloedingen De meest voorkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met Actilyse zijn bloedingen die resulteren in een verlaagd hematocriet en/of hemoglobine waarde. Zeer vaak: - bloeden van beschadigde bloedvaten (zoals haematomen) - bloeding op de plaats van injectie (injectieplaats bloeding, katheterplaats haematoom, katheterplaats bloeding) Vaak: - intracraniale bloeding (zoals cerebrale bloeding, cerebraal haematoom, hemorragische beroerte, hemorragische transformatie van een beroerte, intracraniaal hematoom, subarachnoïdale bloeding) bij de behandeling van een acuut ischemische herseninfarct. Symptomatische intracerebrale bloeding vertegenwoordigt de meest voorkomende bijwerking bij de behandeling van een acuut ischemisch herseninfarct (tot 10% van de patiënten zonder enige stijging van de totale mortaliteit of zonder enige relevante toename in totale mortaliteit en ernstige invaliditeit samen genomen, bv. mrs van 5 en 6). - luchtwegbloeding (zoals keelbloeding, epistaxis, haemoptysis) - maagdarmbloeding (zoals maagbloeding, maagzweerbloeding, rectumbloeding, haematemesis, melaena, mondbloeding, gingivale bloeding) - ecchymose - urogenitale bloeding (zoals haematuria, urinewegbloeding) - bloedtransfusie (noodzakelijk) Soms: - intracraniale bloeding (zoals cerebrale bloeding, cerebraal haematoom, hemorragische beroerte, hemorragische transformatie van een beroerte, intracraniaal hematoom, subarachnoïdale bloeding) bij de behandeling van acuut myocardinfarct en acuut long embolie - oorbloeding - haemopericardium - retroperitoneale bloeding (zoals retroperitoneaal hematoom) Zelden: - bloeding van parenchymateuze organen (zoals leverbloeding, longbloeding) Zeer zelden: - oog bloeding Dood en blijvende invaliditeit zijn gemeld bij patiënten die een beroerte ondergaan hebben (inclusief intracraniale bloedingen) en andere episoden van ernstige bloedingen. Indien er een potentieel gevaarlijke bloeding, in het bijzonder een cerebrale bloeding, optreedt, dient de fibrinolytische therapie gestaakt te worden. In het algemeen geldt echter, dat het niet nodig is om de stollingsfactoren te vervangen als gevolg van de korte halfwaardetijd van alteplase en het minimale effect van alteplase op de systemische stollingsfactoren. Bij de meeste patiënten is onderbreking van de trombolytische en anticoagulantiatherapie, het aanvullen van het bloedvolume en het met de handen drukken op het gesprongen bloedvat voldoende. Protamine dient te worden overwogen wanneer in de 4 uur voorafgaande aan het ontstaan van de bloeding heparine is toegediend. In de enkele patiënten die niet op deze conservatieve methoden reageren, kan weloverwogen gebruik van transfusieproducten aangewezen zijn. Transfusie van cryoprecipitaat, vers ingevroren plasma en bloedplaatjes dient te worden overwogen met, na iedere toediening, een klinische en laboratorium reevaluatie. Bij infusie van cryoprecipitaat is de gewenste streefwaarde voor de fibrinogeenspiegel 1 g/l. Als laatste alternatief zijn antifibrinolytica beschikbaar. Immuunsysteemaandoeningen

13 Soms: Zeer zelden: overgevoeligheidsreacties / anafylactoïde reacties (bijvoorbeeld allergische reacties inclusief uitslag, urticaria, bronchospasmen, angio-oedeem, hypotensie, shock of andere symptomen die geassocieerd kunnen worden met een allergische reactie). ernstige anafylaxe Voorbijgaande antilichaamvorming tegen Actilyse is in zeldzame gevallen en bij lage titers waargenomen, maar een klinische relevantie van deze bevindingen kon niet aangetoond worden Zenuwstelselaandoeningen Zeer zelden: specifieke gevallen gerelateerd aan het zenuwstelsel (bijvoorbeeld epileptische aanval, convulsies, afasie, spraakstoornis, delirium, acuut hersensyndroom, agitatie, verwardheid, depressie, psychose) vaak samen met gelijktijdige ischemische of hemorragische cerebrovasculaire aandoeningen Hartaandoeningen Zoals ook bij andere trombolytische middelen, zijn in specifieke gevallen de volgende bijwerkingen gerapporteerd als gevolg van myocardinfarct en / of toediening van thrombolytica. Zeer vaak: terugkerende ischemie / angina, hypotensie en hartfalen / long oedeem, reperfusie aritmieën (zoals aritmie, extrasystole, atrioventriculair blok I tot totaal, atriumfibrilleren/fladderen, bradycardie, tachycardie, ventriculair aritmie, ventriculaire tachycardie / fibrilleren, elektromechanische dissociatie [EMD]) Vaak: Soms: hartstilstand, cardiogene shock en reïnfarct mitralisinsufficiëntie, longembolie, perifeer embolie / cerebrale embolie, ventriculair septum deficiëntie Deze hartaandoeningen kunnen levensbedreigend zijn, en mogelijk de dood tot gevolg hebben. Bloedvataandoeningen Soms: embolie (trombotische embolisatie), wat kan leiden tot overeenkomstige gevolgen voor de betrokken organen Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken Onderzoeken Zeer vaak: Vaak: verlaagde bloeddruk verhoging van de lichaamstemperatuur Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Zelden: vet embolie (cholesterol kristalembolisatie), dat kan leiden tot overeenkomstige gevolgen voor de betrokken organen 4.9 Overdosering Niet tegenstaande de relatieve fibrine specificiteit, kan een klinisch significante reductie van fibrinogeen en andere bloedstollingcomponenten na een overdosering optreden. In de meeste gevallen kan men de gewone fysiologische regeneratie van deze factoren afwachten nadat de behandeling met Actilyse is beëindigd. Indien er toch ernstige bloedingen ontstaan, kan vers ingevroren plasma of vers bloed of, indien noodzakelijk, synthetische antifibrinolytica worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Antithrombotica, ATC-code: B 01AD 02 Het werkzame bestanddeel van Actilyse is alteplase, een humaan recombinant weefseltype plasminogeen activator, een glycoproteïne, dat de directe omzetting van plasminogeen in plasmine activeert. Indien intraveneus toegediend, is alteplase nagenoeg inactief in het circulatoire systeem. Eenmaal gebonden aan fibrine, wordt het actief, waarbij het de omzetting van plasminogeen in plasmine induceert, wat resulteert in het oplossen van het fibrinestolsel.

14 Door de relatieve fibrine-specificiteit leidt alteplase tot een matige afname van de circulerende fibrinogeenspiegels tot ongeveer 60% in 4 uur, die over het algemeen neerkomt op meer dan 80% na 24 uur. Plasminogeen en alfa-2-antiplasmine nemen af tot respectievelijk zo'n 20% en 35% na 4 uur en nemen weer toe tot meer dan 80% na 24 uur. Een aanmerkelijke en verlengde afname van de spiegel van circulerend fibrinogeen is slechts bij enkele patiënten waargenomen. In een studie bij meer dan patiënten met een acuut myocardinfarct (GUSTO-studie) is aangetoond dat het toedienen van 100 mg Actilyse in 90 minuten met gelijktijdige intraveneuze infusie van heparine, leidt tot een lagere mortaliteit na 30 dagen (6,3%) dan het toedienen van streptokinase, 1,5 miljoen U in 60 minuten met subcutaan of intraveneus heparine (7,3%). Patiënten die met Actilyse waren behandeld hadden in de infarct gerelateerde vaten, op 60 en 90 minuten na de trombolyse, een hogere patency rate dan de patiënten die met streptokinase waren behandeld. 180 minuten of langer na de trombolytische behandeling waren er geen verschillen in de netto rekanalisatie snelheid (patency) ratio's. De mortaliteit na 30 dagen is lager vergeleken met patiënten die geen trombolytische therapie krijgen. De afgifte van alpha-hydroxybutyraat-dehydrogenase (HBDH) is verminderd. De algehele ventriculaire functie als ook de plaatselijke vaatwand mobiliteit is minder aangetast dan bij patiënten die geen trombolytische therapie krijgen. Myocardinfarct In een placebo-gecontroleerde studie is aangetoond dat toedienen van 100 mg alteplase in 3 uur de 30-dagen mortaliteit reduceert in vergelijking met placebo in patiënten die 6 tot 12 uur na het ontstaan van de symptomen worden behandeld (LATE-studie). In die patiënten, waarbij duidelijke tekenen van een myocardinfarct aanwezig zijn, kan behandeling tot 24 uur na het ontstaan van de symptomen van nut zijn. Longembolieën Bij patiënten met een acute massale longembolie in een instabiele hemodynamische toestand leidt trombolytische behandeling met Actilyse tot een snelle afname van de grootte van de trombus en een reductie van de bloeddruk in de longslagader. Er zijn geen gegevens over de mortaliteit. Acuut herseninfarct Bij twee Amerikaanse studies (NINDS A/B) had een significant groter deel van de patiënten een gunstig resultaat met alteplase vergeleken met placebo (geen of minimale invaliditeit). Deze bevindingen werden bevestigd in de ECASS-III studie (zie paragraaf hieronder), nadat het in de tussentijd met twee Europese studies en een additionele Amerikaanse studie, onder omstandigheden die niet overeenkomen met de huidige EU productinformatie, niet was gelukt de juiste bewijzen te laten zien. De ECASS-III studie was een placebo-gecontroleerd dubbelblind onderzoek uitgevoerd in Europa bij patiënten met een acuut herseninfarct met een tijdsraam van 3 tot 4,5 uur. Behalve het uiterste tijdstip van de tijdsraam van de behandeling was de toediening van de behandeling tijdens de ECASS-III studie overeenkomstig de Europese SmPC voor de indicatie herseninfarct van Actilyse. Het primaire eindpunt was invaliditeit na 90 dagen, met een tweedeling van gunstige (aangepaste Rankin schaal [mrs] 0 tot 1) of ongunstige (mrs 2 tot 6) uitkomsten. In totaal werden 821 patiënten (418 altplase/403 placebo) gerandomiseerd. Meer patiënten bereikte gunstige effecten met alteplase (52,4%) dan met placebo (45,2%; oddsratio [OR], 1,34; 95% CI 1,02 1,76; P-0,038). De incidentie van symptomatische intracraniële bloedingen was hoger met alteplase dan bij placebo (27,0% vs 17,6%, P=0,0012;); mortaliteit was laag en niet significant verschillend tussen alteplase (7,7%) en placebo (8,4%; P=0,681). Subgroepanalyses uit de ECASS III bevestigen de bevindingen dat een langere aanvangstijd van de behandeling samengaat met een toename in risico op mortaliteit en symptomatische intracraniële bloedingen. De resultaten van de ECASS III laten een positief klinisch voordeel zien voor ACTILYSE in het tijdsbestek van 3 tot 4,5 uur, terwijl bij de gepoolde resultaten het klinische voordeel van Actilyse niet meer gunstig is na een tijdsbestek van 4,5 uur. De veiligheid en effectiviteit van Actilyse bij behandeling van acuut ischemisch herseninfarct tot 4,5 uur na start infarct tijd tot de behandeling (Onset-to-treatment (OTT)) wordt bepaald door een voortdurende registratie (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). In

15 deze observationele studie worden veiligheidsresultaten van behandelde patiënten in het tijdsbestek van 0 tot 3 uur vergeleken met resultaten van patiënten behandeld tussen de 3 tot 4,5 uur na de start van een acuut ischemisch herseninfarct. De incidentie van symptomatische intracraniële bloedingen (volgens de SITS-MOST definitie) bleek hoger in het tijdsbestek van 3 tot 4,5 uur te zijn (2,2%) in vergelijking met het tijdsbestek tot 3 uur (1,7%). Mortaliteitsfrequentie na 3 maanden waren vergelijkbaar bij het tijdsbestek van 3 tot 4,5 uur (12,0%) in vergelijking met het tijdsbestek van 0 tot 3 uur (12,3%) met een niet-gecorrigeerde OR 0,97 (95% CI: 0,84-1,13, p=0,70) en een gecorrigeerde OR 1,26 (95% CI: 1,07-1,49, p=0,005). De SITS observatie gegevens ondersteunen het bewijs uit klinisch onderzoek dat de start infarct tijd tot de behandeling (OTT) een belangrijke voorspellende factor is voor de uitkomsten na behandeling van een acuut herseninfarct met alteplase. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Alteplase wordt snel uit de bloedcirculatie geklaard en wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door de lever (plasmaklaring ml/min). De relevante plasma halfwaardetijd (t1/2 alfa) bedraagt 4-5 minuten. Dat betekent dat na 20 minuten nog minder dan 10% van de oorspronkelijke waarde aanwezig is in het plasma. Voor een residu, in een diep compartiment, is een beta-halfwaardetijd van ongeveer 40 minuten gemeten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In subchronische toxiciteitsstudies bij ratten en zijdeaapjes zijn geen onverwachte nevenwerkingen geconstateerd. Mutageniteitstesten hebben geen mutageen potentieel aangetoond. Bij zwangere dieren werden geen teratogene gevolgen waargenomen na intraveneuze infusie van farmacologisch effectieve doseringen. Bij konijnen ontstond embryotoxiciteit (embryoletaliteit, groeiachterstand) bij meer dan 3 mg/kg/dag. Er werden geen gevolgen voor peri-postnatale ontwikkeling of vruchtbaarheidsparameters waargenomen bij ratten bij doseringen tot 10 mg/kg/dag. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder voor de oplossing voor injectie: Arginine Fosforzuur, verdund Polysorbaat 80 Oplosmiddel: Water voor Injectie De ph van de gereconstitueerde oplossing is 7,3 ± 0, Gevallen van onverenigbaarheid De gereconstitueerde oplossing mag verdund worden met een steriele fysiologische zoutoplossing (0,9%) tot een minimale concentratie van 0,2 mg alteplase per ml. Verdere verdunning of het gebruik van water voor injecties of, in het algemeen, koolhydraat bevattende infusievloeistoffen, bv. dextrose, wordt niet aangeraden vanwege toenemende vorming van troebelheid van de gereconstitueerde oplossing. Actilyse dient niet te worden gemengd met andere geneesmiddelen, noch in dezelfde infusieflacon of via dezelfde katheter (zelfs niet met heparine). 6.3 Houdbaarheid Gebruik dit geneesmiddel niet meer na uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket van de flacon en de doos. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. Aangeraden wordt om het product na oplossen direct te gebruiken. Er is echter een in-use stabiliteit aangetoond van 24 uur bij 2 C - 8 C en 8 uur bij 25 C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.