Bartonella Laatst geupdate Sunday 24 June 2007

Transcriptie

1 Bartonella Laatst geupdate Sunday 24 June 2007 Inleiding Over co-infecties bij de ziekte van Lyme is maar weinig literatuur beschikbaar. Onder co-infecties wordt verstaan, dat naast de Borrelia bacterie nog een andere infectie van een bacterie, virus of parasiet aanwezig is bij de patiënt, met als vector de teek. Is voor de gemiddelde arts, aan de hand van de symptomen de diagnose van Lyme al moeilijk te stellen, zo is het stellen van de diagnose co-infectie slechts voor heel weinig experts weggelegd. Het zeer geringe aantal gemelde gevallen van co-infecties is dan ook waarschijnlijk in eerste instantie aan gebrek aan kennis bij de medici te wijten en niet aan de geringe prevalentie (het voorkomen). Het aantal co-infecties in teken is schrikbarend hoog te noemen en het ligt dan ook in de lijn der verwachting dat Lymepatiënten een reële kans hebben, dat ze nog met een ander organisme geïnfecteerd zijn. Patiënten die na een antibioticabehandeling geen verbetering laten zien moeten dan ook gescreend worden op co-infecties. Helaas gebeurt dit nauwelijks. In de CBO richtlijn Lyme-borreliose zoekt men vergeefs naar het woord co-infecties. Dit is vreemd, daar vertegenwoordigers van het RIVM hebben deelgenomen in de commissie CBO en de gegevens omtrent zoönosen (ziekte overgedragen door dieren), met als vector de teek, bij dit instituut bekend waren. Ook bij de EUCALB (European Union Concerted Action On Lyme Borreliose) zoekt men vergeefs naar co-infecties. In de recent (2004) gepubliceerde richtlijnen voor de diagnose van infecties veroorzaakt door teken in Europa; Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europa van de ESCMID zoekt men ook al tevergeefs naar een hoofdstuk over Bartonella. De meest voorkomende co-infecties zijn die met Bartonella, Ehrlichia en Babesia. Daarnaast kunnen nog andere infecties door teken overgebracht worden zoals; FSME, Rickettsia, Mycoplasmen, Francisella, Coxiella en Wolbachia. Niet alleen is een infectie met Borrelia door een tekenbeet de sterkst toenemende zoönose, maar ook is het aantal coinfecties alarmerend opkomend. Epidemiologie De species van het geslacht Bartonella zijn korte, pleomorfe, gram-negatieve staafvormige bacteriën, aerobic en oxidasenegatieve organismen. Een belangrijke eigenschap van de Bartonella is, dat alle species zich intraerythrocytair (in de rode bloedlichamen) ophouden. Ze vermenigvuldigen zich tot ongeveer 8 stuks en blijven intraerythrocytair tot de cel afsterft. De organismen kunnen gecultiveerd worden na een lysis van de erythrocyten. Door de nieuwe detectie methode met PCR vond er een naamsverandering plaats in 1992 van de Bartonella. Tot 1990 waren slechts twee species bekend n.l. B.quintana en B. bacilliformis. Sindsdien zijn een groot aantal species ontdekt en beschreven bij in het wild levende dieren. Op het moment zijn 19 species en 3 subspecies beschreven. Hiervan zijn, voor zover tot nu toe bekend 9 species humaan pathogeen, zoals B.quintana, B.henselae, B.bacilliformis, B.clarridgeiae, B.elizabethae B.vinsonii, B.berkhoffii, B.arupensis en B.grahamii. Meestal worden mensen per toeval geïnfecteerd met deze bacterie. Zoogdieren zoals, muizen, ratten, konijnen, honden en katten vormen een gastheer reservoir voor deze bacteriën, waarin zij een chronische bacteriemie (ophoping van bacteriën in het bloed) veroorzaken, vaak zonder symptomen. Bartonella bacilliformis komt voor in Z-Amerika en veroorzaakt de Carrion's ziekte of Oroya koorts welke overgebracht wordt door een zandvlieg. In de acute fase worden de meeste erythrocyten geïnfecteerd en veroorzaken hemolitische anemie met koorts, waarna de ziekte overgaat in een chronische vorm. De ziekte komt alleen in het Andesgebergte voor. Bartonella quintana veroorzaakt loopgraven koorts en wordt overgebracht door luizen. Door de slechte hygiënische omstandigheden tijdens de eerste wereldoorlog kregen veel soldaten in Europa deze infectie vandaar de naam. De ziekte wordt gekenmerkt door recidiverende koorts, huidafwijkingen en botpijnen. Bartonella henselae bestaat uit twee subspecies n.l. type I (Houston I) en type II (BA-TF/Marseille), is wereldwijd verspreid en veroorzaakt de kattenkrabziekte. In de verdere uiteenzetting zal alleen de infectie met B. henselae behandeld worden, daar aangenomen wordt dat er een duidelijke link is met een tekenbeet en de ziekte van Lyme. De kattenkrabziekte, is een infectieziekte met B.henselae, veroorzaakt door een beet of een krab van een met B. henselae geïnfecteerde kat. Het aantal gevallen van KKZ in Nederland is ongeveer per jaar, volgens de laboratoriumgegevens van het RIVM.

2 ECHTER; een belangrijke besmettingsbron wordt over het hoofd gezien n.l. de teek. Aangezien de teek meerdere bloedmaaltijden nodig heeft in zijn levenscyclus is besmetting met meerdere bacteriën zeer goed mogelijk. De larven nemen meestal hun bloedmaaltijden op muizen en kleine knaagdieren. Hier is de muis het reservoir van de Borrelia bacterie en van Bartonella spp. Nimfen nemen hun bloedmaaltijd op grotere zoogdieren zoals katten en honden waardoor ze besmet kunnen raken met de B.henselae. Het is ook mogelijk dat teken meerdere Borrelia stammen bij zich dragen. Misonne et al. vond dat 40% van de geïnfecteerde teken besmet was met 2 Borrelia species en 5% met zelfs 3 species. Het is echter ook mogelijk dat de teek met verschillende bacteriën geïnfecteerd is, of met bacteriën èn virussen èn parasieten. Volgens een onderzoek van het RIVM zijn 56% van de katten in Nederland geïnfecteerd met Bartonella henselae. Een onderzoek van Heller et al. komt ongeveer met dezelfde cijfers, waarbij 53% van de zwerfkatten in de stad Nancy in Frankrijk een bacteriemie met Bartonella vertoonde. Men vond drie verschillende serotypen bij deze geinfecteerde katten nl. 34% geïnfecteerd met B.henselae type Houston I, 36% B.henselae type II en 30% B.clarridgeiae. Andere dieren waarin Bartonella species geïsoleerd werden zijn; konijnen 30%, bisamratten 14%, verschillende muizen soorten 70-85%, reeën 98%, honden 9%, elanden 17%, runderen 49%, vleesrunderen 98%, melkkoeien 17%, panters 6%, pumas 35% en lynxen 53%. Deze lijst laat een groot aantal dieren zien die als gastheer voor de teek dienen. Een verticale overdracht van Bartonella spp. werd in 58% van de embryo s en in 37% van de nieuwgeborene witvoetmuizen geobserveerd. Als verticale transmissie bij muizen en ratten mogelijk is dan is de vraag hoe dit bij mensen verloopt? Jacomo et al. stelde vast dat ongeveer de helft van de geïnfecteerde dieren bacteriemie heeft. Dit komt overeen met de bevindingen van Bergmans et al. van het RIVM dat 56% van de katten in Nederland besmet zijn met Bartonella en 22% bacteriemie vertoond. Kordick et al. vond zelfs bij 89% van de katten bacteriemie. Dieren met bacteriemie zorgen voor de overdracht van de bacterie door het besmette bloed. Echter veel dieren met bacteriemie zijn asymptomatisch hetgeen in tegenspraak is met de postulaten van Koch, dat bloed van gezonde mensen en dieren vrij is van bacteriën. Door het besmette bloed kan de teek als bloedzuiger besmet worden met de B.henselae en volgens het RIVM zijn 70% van de teken besmet met Bartonella species. Men kon echter B.quintana en B.henselae niet aantonen in de teken maar wel het 16SrRNA gen, zodat we hier waarschijnlijk te maken hebben met B.henselae varianten. Bergmans et al. toonde reeds deze varianten aan bij mensen met KKZ. Waarschijnlijk bevatten katten en teken meerdere B.henselae varianten en dat slechts een beperkt aantal van deze typen in immunocompetente mensen een ziekte veroorzaakt. Als echter het natuurlijk afweermechanisme aangedaan is, zoals in immunodeficiënte patiënten dan kunnen minder virulente B.henselae varianten mogelijk ook de ziekte veroorzaken. Dit zou dus eveneeens het geval kunnen zijn in Lymepatiënten waar deze B.henselae varianten optreden als co-infectie. Als men weet dat ongeveer 30% (cijfers verschillen per regio) van de teken besmet zijn met de B. burgdorferi dan is de kans bijna twee keer zo groot om een Bartonella infectie op te lopen dan een Borrelia infectie door een tekenbeet. In een recente studie van Adelson et al. werden 34,5% van de Ixodes scpularis teken, die verzameld waren in een gebied in noord New Jersey, besmet gevonden met Bartonella spp. en 33,6% waren besmet met de Borrelia burgdorferi, 8,4% met Babesia en 1,9% met Anaplasma phagocytophila. In 8,4% van de teken kon men twee species aantonen n.l., Borrelia én Bartonella. In Californië werd door Chang et al. bij 20% van de Ixodes pacificus teken Bartonella spp. gevonden. Een recent onderzoek door L. Halos et al. over de besmetting van teken in Noord-Frankrijk leverde volgende resultaten op; 9,8% bevatte Bartonella species, 3,3% B.burgdorferi s.l. en 20,6% Babesia. In 7,6% van de teken werden tenminste twee pathogenen aangetroffen.dr. Lesley Fein (unpub.) deed een studie onder 327 patiënten met een tekenbeet en constateerde bij 28% van de patiënten een positieve test voor Bartonella en bij 19% een positieve test voor Lyme. Tevens stelde hij vast dat er een toenemende tekeninfectie-ratio met Bartonella was gedurende maand april tot en met juli en een piek infectieratio eind juli, toen 70% van de geteste teken Bartonella-positief bleek. Er blijkt dus een reële kans te bestaan op een infectie met Bartonella via een teek. De meerderheid van de mensen die gebeten worden op deze tijd van het jaar (juli), hebben zelfs een grotere kans op een Bartonella dan op een Borrelia infectie. Gezien de vergelijkbare infectie-ratios in Nederland is het dringend noodzakelijk, dat verder onderzoek gedaan wordt. In een studie van Sanogo et al. wordt het bewijs geleverd voor de teek als vector van Bartonella bij tekeninfecties bij mensen. Een studie van Massei et al. laat zien dat 61,6% van de kinderen tot 16 jaar uit een plattelandsgebied in midden Italië seropositief waren voor B. henselae en dit veel hoger was dan bij stadskinderen.

3 De kinderen in deze studie kwamen allen met geringe klachten, zoals infectie van de ademhalingsorganen, longontsteking, acute diarree, astma, gewrichtszwelling of acute klierontsteking. Geen van de patiënten had de typische symptomen van een B. henselae infectie, inclusief lymfadenopathie. Drie patiënten in deze studie hadden acute lymfadenitis met een hoge titer voor IgG-antilichamen van B.henselae (1:512), maar geen één had een geschiedenis van een krab van een kat of kontact met een kat en allen reageerde snel op een kuur van orale amoxicilline of alleen of in combinatie met clavulaniczuur, wat de diagnose KKZ onmogelijk maakt. Het lijkt dan ook onwaarschijnlijk, dat de oorzaak van de Bartonella infectie bij al deze kinderen alleen katten geweest zijn. Dat het aantal bekende gevallen van KKZ zo laag is in Nederland, ondanks de hoge besmettingsgraad van de teken en katten, kan mogelijk de volgende oorzaken hebben. - er zijn werkelijk maar zo weinig humane gevallen van B. henselae infecties; - de infectie met Bartonella spp., met de teek als vector, wordt veroorzaakt door minder virulente species; - de meeste Bartonella henselae infecties blijven onopgemerkt door gebrek aan kennis bij de medici. Klinische verschijnselen Typische klinische verschijnselen van een infectie met B.henselae de KKZ, veroorzaakt op de traditionele manier door een krab of beet van de kat, zijn er nauwelijks. De incubatietijd is 3 tot 10 dagen maar kan ook 20 dagen zijn. Op de plaats van de krab treedt een rode verkleuring op met een papel van 2-3 mm (verhoogde huiduitslag) met een korstje en daarna een vesikel (blaasjes). Dit kan te verwarren zijn met een EM. Dit wordt gevolgd door griepverschijnselen, koorts, spier en gewrichtspijn, misselijkheid, overgeven en koude rillingen. Een goede indicator zijn opgezwollen pijnlijke lymfklieren rond de oren of op andere plaatsen waar het meestal één klier betreft. Deze lymfklierzwelling treedt meestal ongeveer 1 tot 4 weken na de infectie op. De betroffen lymfklier is meestal pijnlijk en de huid over de klier is meestal warm, rood en verhard. In een enkel geval kunnen de klieren gaan etteren. Ernstige symptomen zijn encefalitis, hetgeen resulteert in ernstige hoofdpijn, dementia, beroerte, coma, ontsteking van het hart waar in het bijzonder de aortaklep betroffen is, buikpijn, letsel aan botten en gezichtsverlies. Een Bartonella infectie kan massieve emotionele symptomen geven zoals, suïcidale gevoelens, paniek, depressie, agitatie, woede en serieuze angst. Elk orgaan kan betroffen zijn door het disseminerende karakter van deze infectie. Een eigenschap van alle Bartonella spp. is dat ze binnendringen in erythrocyten en zich onmiddellijk intracellulair vermenigvuldigen. Een belangrijk kenmerk van de infectie is dan ook een lang aanhoudende intraerythrocytaire bacteriemie. Dit binnendringen van erythrocyten wordt dan ook gezien als een belangrijke strategie van persistentie en disseminatie. Volgens Schülein et al. vertraagt de vermenigvuldiging na een paar dagen wanneer een niveau bereikt is van ongeveer 8 intracellulaire bacteriën per erythrocyt. Dit niveau werd gehandhaafd gedurende de bestaanstijd van de erythrocyt. Het tot stilstand komen van de groei in de erythrocyt kan te maken hebben met of het verminderen van de beschikbare nutriënten of met een actief mechanisme van groeicontrole zoals quorum sensing (ref.). Met de intraerythrocytaire kolonisatie van B.henselae werd door hem voor het eerst een bacteriële persistentie aangetoond in erythrocyten. In dierproeven kon men recurrerende golven van geïnfecteerde erythrocyten waarnemen. De weerkerende golven van de infectie hadden een tijdsduur van 3 tot 6 dagen, welke overeenkomen met de koortsaanvallen bij loopgravenkoorts.een belangrijke eigenschap van Bartonella is volgens Greub G. en Raoult D. de verstoring van de angiogenese (het aanmaken van nieuwe bloedvaten). Men heeft vastgesteld dat B. henselae aanleiding geeft tot woekering van endothele cellen (inwendigebekleding van de bloed-en lymfevaten). Door de bacterie wordt de productie van VEGF (vascular endothelial growth factor) opgewekt, hetgeen op zijn beurt de endothele celwoekering en de bacteriegroei stimuleert. Een gevolg hiervan kan zijn peliosis hepatitis (leverbloedingen van met erythrocyten gevulde cysten) en een aangetaste doorlaatbaarheid van de door Bartonella geinfecteerde endothele cellen. Er is een Bartonella-endothele cel inter-actie, die niet beperkt is tot de angiognese stimulatie. Er vindt een aanhechting van de bacterie en een invasie van de endothele cellen plaats. Een pro-inflammatoire (ontstekingsbevorderende) reactie van endothele cellen wordt dan ook verondersteld. Lymfadenopathie duurt meestal een paar weken tot een paar maanden, hoewel in sommige patiënten de lymfklierzwelling wel 2 jaar duurde. Naast koorts is een algemeen symptoom vermoeidheid. De koorts verdwijnt meestal binnen 2 weken maar de vermoeidheid duurt weken tot maanden voort. Verder ziet men atypische symptomen zoals; endocarditis, hemolytische anemie, hepatosplenomegalie, glomerulonefritis, pneumonie, recidieve bacteriemie, osteomyelitis, Parinaud s oculoglandulasyndroom (2-17%), neuroretinitis, erythema nodosum en trombocytopenische purpura, aseptische meningitis, krampaanvallen, nachtelijk zweten, arthralgie, myelitis, radiculitis, polyneuritis en paraplegie. De symptomen van neurologische complicaties treden meestal plotseling op. Krampen zijn meestal het eerste teken van een CZS betrokkenheid, ze verlopen meestal recidief en betreffen ca. 80% van de mensen met neurologische complicaties. Verder ziet men desoriëntatie, verwardheid, hemiparese (eenzijdige verlamming), reflexanomalieën en tremor (beving). Reumatische aandoeningen en artritis zijn beschreven bij de KKZ bij zowel kinderen als volwassenen

4 door Carithers et al.. Volgens Fournier et al. is een met B.henselae geassocieerde endocarditis verbonden met hoge antilichamen titers (> 1:800) bepaalt met IFA, waarbij meestal de kweek negatief was. Endocarditis is een aandoening die bij bartonellose vaak voorkomt. Van Tooren et al. beschrijft twee gevallen van endocarditis tezamen met glomerulonefritis in patiënten met een negatieve kweek voor B.henselae. B. henselae kan bacillaire angiomatose (vaatgezwel) en bacillaire peliosis (huidbloeding) veroorzaken. Deze aandoeningen komen voor in immunodeficiënte patiënten zoals bij HIV. Giladi et al. brengt de KKZ in verband met zeer ernstige vormen van artropathie (gewrichtsaandoening), die meestal jonge en vrouwen van middelbare leefdtijd treft en die volledige invaliditeit kan veroorzaken. De hierboven beschreven symptomen zijn die welke voorkomen bij de klassieke vorm van de KKZ. De symptomen in combinatie met een Borrelia infectie kunnen echter verschillend zijn. Helaas is er weinig literatuur bekend over een B.henselae infectie in combinatie met een Borrelia infectie m.b.t. tot de symptomen en behandeling. Volgens Eskow et al. kon men in géén van de patiënten die een B.henselae infectie als co-infectie van Lyme hadden, de typische KKZ symptomen vaststellen. De symptomen bij deze patiënten zijn die welke voorkomen bij de ziekte van Lyme zoals, gewrichtspijn, vermoeidheid, spierpijn, en neurologische klachten. Volgens Eskow is B.henselae net zoals B. burgdorferi goed instaat om het CZS te infecteren, hetgeen een variatie aan neurologische consequenties veroorzaakt. Gevallen van encefalopathie vanwege B. henselae infectie zijn goed gedocumenteerd, waarbij patiënten klagen over algemene hoofdpijn en rusteloosheid. Bijna de helft van deze patiënten kreeg een beroerte. Ook Podsiadly et al. bevestigt het gelijktijdige voorkomen van B.henselae en B.burgdorferi in het CZS. Een studie van Tsukahara et al. komt tot de conclusie dat B.henselae voor een gedeelte verantwoordelijk is voor het ontstaan van JRA (juveniele reumatoïde artritis) hetzij direct door een ontsteking hetzij door molecular mimicry en een immunologische reactie. Massei et al. komen tot de conclusie dat er steeds meer B.henselae infecties bij kinderen worden vastgesteld die atypisch verlopen. De klachten zijn dan, koorts van onbekende oorsprong, hepatospleno-granulomatosis, pseudomaligne stoornissen en acute encefalopathie. Tevens toonde zij aan dat de klinische kenmerken van infectieuze mononucleosis een uiting is van een B.henselae infectie. De klinische kenmerken zijn niet-specifiek; patiënten zijn jonger dan 5 jaar, en hebben blijvende koorts, faryngitis, tonsillitis, nasale verstopping, periorbitale oedeem, pijloze bilaterale cervicale en submandidulare lymfadenitis en splenomegalie. Echter, neutrofilie in plaats van lymfomonocytose, wat normaal typisch is voor infectieuze mononucleosis, karakteriseerde het bloeduitstrijkje van deze patiënten. Diagnose Meteen al na de eerste beschrijvingen van de KKZ werd het duidelijk dat het hier ging om een infectieuze aandoening en werd met de etter uit de aangedane lymfklieren een positieve test gedaan. Zo ontwikkelde Hanger en Rose al in 1946 de naar hen genoemde huidtest. In onwetendheid over de veroorzaker van de KKZ werd de diagnose lang bepaald op basis van uitsluiting. In zulke gevallen moest aan 3 van de 4 volgende voorwaarden voldaan zijn: - Contact met een kat met huiduitslag als gevolg van een beet of krab; - Een positieve huidtest; - Plaatselijke zwelling van lymfklieren met uitsluiting van andere veroorzaker; - Karakteristieke histopathologische lymfklierverandering. Intussen zijn serologische en moleculaire testen ontwikkeld waardoor de huidtest niet meer nodig is. Alleen de huidafwijking na de beet of krab is specifiek voor de diagnose maar moeilijk te herkennen en gemakkelijk te verwarren met ander huidaandoeningen. Het is niet geheel duidelijk hoe de huidafwijking zich manifesteert als de besmetting plaats vindt via een teek en de Bartonella als co-infectie aanwezig is. Burrascano beschrijft zgn. "lineaire rashes" als gevolg van een B.henselae infectie (zie foto's). De overige klinische manifestaties zijn aspecifiek, ook die van regionale lymfadenitis en kennen een brede differentiaaldiagnose. Voor het stellen van de diagnose is dan ook de anamnese met een kattenbeet of krab of een tekenbeet een aanwijzing van belang. Hieronder enkele huidaandoeningen als gevolg van de KKZ. Kattenkrabziekte Bacillaire angiomatose Gezwollen lymfklier Gezwollen lymfklier Lineaire "rashes" bij B.henselae infectie vlgs. Burrascano dito Burrascano dito Burrascano dito Burrascano Volgens Dr. Meer komt het bij Lymepatiënten, die een co-infectie met Bartonella hebben vaak voor, dat ze pijn onder de voetzolen hebben. Burrascano beschrijft de volgende symptomen; encefalitis, cognitieve tekortkomingen, beroerte,

5 gelegenheidsangstaanvallen, perifere neuropathie, vermoeidheid, maagontsteking, pijnlijke voetzolen in het bijzonder in 's morgens, gevoelige onderhuidse knobbels en rode huiduitslag. Als co-infectie zijn de symptomen van een Bartonella infectie bijna onmogelijk te onderscheiden van die van Lyme-borreliose en kunnen bestaan uit; lymfadenopatie, splenomegalie (miltzwelling), hepatomegalie(leververgroting), hoofdpijn, encefalopathie, slaperigheid, griepachtige verschijnselen, gewichtsverlies, pijnlijke keel en een huiduitslag met een verhoogd knobbeltje of vaatgezwel. In acute gevallen kan er hemolyse (bloedontleding) zijn met anemie, hoge koorts, verzwakte immuunrespons, jaundice(geelzucht), abnormale leverenzymen en spierpijnen.. Voor de verdere diagnose zal men grotendeels gebruikmaken van laboratoriumdiagnostiek. Kweek Het kweken van de bacterie uit pus van de aangedane lymfklieren is uiterst moeilijk en geeft meestal negatieve resultaten. Nieuwere technieken op basis van PCR zijn wel sensitief. Histopathologisch onderzoek De diagnose kan gesteld worden door kleuring van gebiopteerd weefsel met zilver volgens Warthin-Starry. Het zichtbaar worden van clusters van zeer kleine polymorfe bacillen is typisch voor B.henselae, maar bacillen zijn alleen te zien in de vroege fase van het ontstaan van de afwijking. Serologie De infectie kan vastgesteld worden door middel van indirecte immunofluorescentietest of door Elisa voor de IgM- en IgGantistofconcentraties. Voorzichtigheid is echter geboden bij het gebruik van serologische data in de diagnose. Volgens Higgins komen kruisreacties voor tussen Bartonella spp. en Clamydia spp. en zelfs kruisreacties met Coxiella burnetii. Het blijkt dat sommige gevallen van endocarditis die in het verleden geassocieerd werden met Clamydia veroorzaakt waren door Bartonella spp. Voor een positieve Elisa moet de gevonden waarde voldoen aan de referentie van > 1:20 voor de IgM en van > 1:64 voor IgG. Volgens Boulouis et al. duiden hoge titers van > 1:800 altijd op bacteriemie, hoewel bacteremie ook kan voortbestaan ondanks hoge titers. Bergmans et al. vond in PCR bewezen patiënten met KKZ dat er een verhoogde titer was voor IgG maar geen IgM. Dit zelfde vindt men in late Lymepatiënten waar eveneens alleen de IgG positief is. Ook vonden zij patiënten met helemaal geen aantoonbare antilichamen B.henselae. Uit de literatuur blijkt, dat de gevonden Bartonelle species vaak mutanten zijn van B. henselae of B. quintana welke mogelijkerwijs niet aangetoond worden met de gangbare immunologische testen. Voorzichtigheid met negatieve testuitslagen is dan ook geboden en in zulke gevallen moet men zich voor de diagnose beperken tot de klinische verschijnselen. Barka et al. vond in geen van de 40 serummonsters van KKZ patiënten een positieve IgM in afwezigheid van IgG. Slechts 58% van alle patiënten produceerde een meetbare IgM antilichamen waarde. Bergmans concludeert verder, dat bij de meerderheid van de KKZ patiënten met een positieve IgM serologie, de anti-b.henselae IgM respons binnen ongeveer 100dagen, na het begin van de ziekte, verdwijnt. De IgG respons, indien aanwezig, komt over het algemeen later (4-5 weken) en blijft verhoogd gedurende een langere periode. Voor de bepaling van antilichamen zij twee testsystemen beschikbaar de IFA (indirect fluorescent antibody) en Elisa test. Sander et al. vergeleek twee commerciële IFA testkits voor de bepaling van antilichamen tegen B.henselae en vond een sensitiviteit van 100% en 93% voor IgG en 88% en 64% voor IgM, de specificiteit was 95% en 83%. De kruisreactieactiviteit bij KKZ patiënten tussen B.henselae en B.quintana was 95%. In een meer recente studie vond Maurin et al. 91,2% sensitiviteit en 87% specificiteit voor een commerciële IFA testkit.in een studie (2007) van Vermeulen M.J. et al. een klinische evaluatie van immunofluorescence assay en Elisa, komt men tot de conclusie, dat vanwege de lage sensitiviteit van de testkits een negatieve serologie de KKZ niet uitsluit. Een commerciële IFA had een sensitiviteit voor IgM van slechts 6%, terwijl een in-house IFA 53% voor IgM en 67% voor IgG gaf en de in-house Elisa 65% voor IgM en 28% voor IgG. Vergelijkende studies van commerciële Elisa-testkits voor de antilichamenbepaling van B.henselae zijn niet bekend. Met betrekking tot de sensitiviteit en de specificiteit is men dus aangewezen op de informatie van de fabrikant. Een negatieve IgM en/of IgG sluit de ziekte niet uit. Indien men besluit om een serologisch onderzoek te laten doen, dan is het aan te raden om dit bij een laboratorium met expertise op dit gebied te laten uitvoeren( b.v. bij, Voor PCR DNA testen dient men zich eveneens te wenden tot speciale laboratoria die hiermee ervaring hebben. Behandeling Typische KKZ geneest vanzelf en is ongevoelig voor antibiotica. De aandoening kan echter ook chronisch worden in het bijzonder bij mensen met een verzwakt immuunsysteem en recidieven worden vaak waargenomen bij onvoldoende

6 lange antibioticakuren. Hoe het precieze ziekteverloop van de KKZ is bij mensen met een al bestaande infectie zoals Lyme, dus in het geval van een co-infectie waarbij het immuunsysteem al belast is, blijft onduidelijk. Helaas is er nauwelijks onderzoek verricht naar het verloop van een B.henselae infectie in Lymepatiënten. Hoewel men in vitro goede resultaten ziet met de verschillende antibiotica worden deze resultaten niet gehaald in vivo. Onvoldoende antibiotica penetratie in de lymfklieren en intracellulair in de erythrocyten, is de waarschijnlijke oorzaak dat onvoldoende hoge concentraties bereikt worden. Volgens het LCI zijn gedissemineerde infecties en systemische infecties goed te behandelen met langdurige orale kuren van tetracycline en macroliden. Een studie van Rolain et al. over het bactericide effect van antibiotica op Bartonella spp. laat zien dat alleen aminoglycosiden (gentamicin) in vivo bactericide concentraties bereikt, hoewel azithromycin niet getest werd. Een combinatie van 6 weken tetracycline met 2 weken aminoglycoside gaf een volledig herstel zonder recidief. Sommige studies bevelen ciprofloxacin aan vanwege de uitstekende intracellulaire penetratie, echter niet voor kinderen die een grote groep vormen. Een combinatie van doxycycline 2X100mg/d en rifampin 2x300mg/d was succesvol in de behandeling van patiënten met retinitis. Andere combinaties zijn erythromycin met een fluorquinolone of rifampin. Volgens Chia et al. penetreert azithromycin zowel in macrofagen als in neutrofielen en geeft een extreme hoge ratio van 40 in intracellulair-tot-extracellulair concentraties. Verder laat een experiment zien dat de concentraties van azithromycin, maar niet die van clarithromycin en erythromycin, hoog bleven in de fagocyten zodra de medicamenten gestopt werden. Azithromycin is hoog effectief tegen Bartonella species in een celvrij medium, met een MIC van tot 0.015µg/ml, wat ver beneden de haalbare intracellulaire concentraties is. De enige prospectieve behandelingspoging, een dubbelblind, placebo gecontroleerde studie met azithromycin met immunocompetente patiënten met ongecompliceerde KKZ, werd doorgevoerd door Bass et al. Een 80% reductie van het aanvankelijke volume van de lymfklier werd bereikt bij 7 van de 14 met azithromycin behandelde patiënten en slechts in 1 van de 15 placebo-behandelde controles gedurende de eerste 30 dagen van de observatie. Er was geen verschil m.b.t. de klinische uitslag, behalve dan de reductie van het totale volume van de lymfklier. De onderzoekers lieten geen geschiktheid zien van azithromycin m.b.t. de behandeling van gedissemineerde KKZ, dan wel het verhinderen van gelokaliseerde naar gedissemineerde KKZ of het verhinderen van complicaties zoals encefalitis of endocarditis. Bij Burrascano is levaquin(levofloxacin) het antibioticum van de eerste keuze in de behandeling van Bartonella infecties. Het wordt meestal goed verdragen zonder maagproblemen, hoewel verwardheid kan optreden wat vermindert door de dosis te verlagen. Men vermoedt een betere werking van levaquin als het samen gebruikt wordt met een "protonpompremmer" zoals nexium, protonix of prevacid. Bij het gebruik van levofloxacin (tavanic) kan zelden tendinitis (peesontsteking) ontstaan, waar het meestal de Achillispees betreft. Het risico van tendinitis en peesruptuur is verhoogd bij ouderen en bij gelijktijdig gebruik van corticosteroïden. De keuze en de duur van de medicatie is persoonsgebonden en hangt af van de Bartonella spp. en de reactie van de patiënt. Volgens Rolain et al. duiden terugkerende infecties op een onvoldoende lange behandeling en komen deze veelvuldig voor bij behandelingen korter dan 3 maanden. Boulouis et al. behandelt minimaal 6 weken met een verlenging van 4 tot 6 maanden voor degene die terugvallen. Resumé - Bergmans et al., RIVM, toont in verschillende publicaties het hoge aantal van Bartonella besmettingen aan bij katten. - Volgens Schouls et al., RIVM, komen in teken tegelijkertijd Borrelia, Ehrlichia en Bartonella spp. voor. - Adelson vindt een hoog gehalte aan Bartonella geïnfecteerde teken in New Jersey. - Schouls vindt dat 70% van de teken in Nederland geïnfecteerd zijn met Bartonella spp. - Sanogo et al. toont aan dat B.henselae op mensen kan worden overgebracht door Ixodes ricinus. - Podsiadly en Eskow tonen tegelijkertijd de B.burgdorferi en B.henselae aan in het CZS bij mensen. - Eskow beschrijft patiënten met B.henselae als co-infectie bij Lyme die geen typische KKZ symptomen hebben en die niet reageren op een behandeling met antibiotica, maar wel op azithromycin. - Breitschwerdt et al. is van mening dat, gezien het uitgebreide dierlijke reservoir en het grote aantal insecten wat verwikkeld is in de transmissie van Bartonella spp., dat zowel de dierlijke als humane blootstelling aan deze organismen meer substantieel is als momenteel wordt gedacht. - Het ontbreken van incidentiecijfers voor B.henselae infecties als co-infectie bij Lyme, zijn dan ook waarschijnlijk te wijten aan gebrek aan kennis bij de medici. Geconcludeerd mag worden dat er een reële kans bestaat op een co-infectie met Bartonella na een tekenbeet. Het is dan ook aan te bevelen om Lymepatiënten die geen verbeteringen laten zien bij lang gebruik van antibiotica, deze te onderzoeken op een mogelijke Bartonella henselae infectie of andere co-infecties.