Uw brief van Uw kenmerk Datum 3 augustus 2006 Farmatec/P september 2006

Transcriptie

1 Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus EJ 'S-GRAVENHAGE Uw brief van Uw kenmerk Datum 3 augustus 2006 Farmatec/P september 2006 Ons kenmerk Behandeld door Doorkiesnummer PAK/ W.G.M. Toenders (020) Onderwerp CFH-rapport 06/19: miconazol 0,25% (Zymican ) Geachte heer Hoogervorst, In de brief van 3 augustus 2006 heeft u het College voor zorgverzekeringen (CVZ) verzocht een inhoudelijke toetsing uit te voeren met betrekking tot miconazol 0,25% (Zymican ), pasta voor cutaan gebruik. De Commissie Farmaceutische Hulp heeft deze beoordeling inmiddels afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het als bijlage toegevoegde CFH-rapport 06/19. Miconazol 0,25% is bestemd voor de behandeling van luierdermatitis bij zuigelingen en peuters, die gepaard gaat met een microbiologische superinfectie door Candida spp. Volgens CFH-rapport 06/19 biedt miconazol 0,25% voor deze behandeling geen voordelen boven de andere imidazoolpreparaten. Naar het oordeel van de CFH is miconazol 0,25% niet onderling vervangbaar met bifonazol en ketoconazol en kan het middel daarom niet worden opgenomen op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering. Om te kunnen beoordelen of miconazol 0,25% mogelijk in aanmerking komt voor opname op bijlage 1B is informatie nodig over de kosteneffectiviteit, maar die ontbreekt in het huidige dossier van de fabrikant. Concluderend adviseert het CVZ u om miconazol 0,25% niet op te nemen in de Regeling zorgverzekering. Hoogachtend, drs. J.S.J. Hillen Voorzitter

2 Rapport CFH-rapport 06/19 miconazol 0,25% (Zimycan ) Op 28 september 2006 uitgebracht aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Uitgave College voor zorgverzekeringen Postbus AH Diemen Fax (020) info@cvz.nl Internet Volgnummer Afdeling Auteur Pakket W.G.M. Toenders Doorkiesnummer Tel. (020) Bestellingen CFH-rapporten staan op de website (

3 Inhoud: pag Inleiding 3 2. Nieuwe chemische verbinding 3 2.a. miconazol 0,25% (Zimycan ) 3 2.a.1. Voorstel fabrikant 3 2.a.2. Beoordeling opname in het GVS 4 2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid 5 2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid 5 2.a.5. Conclusie plaats in het GVS 5 2.a.6. Literatuur 6 3. Conclusie Bijlage(n) 1. Brief van de minister van VWS d.d. 3 augustus Farmacotherapeutisch rapport Zimycan 2

4 1. Inleiding In de brief van 3 augustus 2006 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de voorzitter van het College voor zorgverzekeringen een inhoudelijke toetsing uit te voeren over miconazol (Zimycan ). 2. Nieuwe chemische verbinding Samenstelling Geregistreerde indicatie 2.a. miconazol 0,25% (Zimycan ) Pasta, miconazolnitraat 2,5 mg/g (0,25%) in vaseline en zinkoxide. Behandeling van luierdermatitis bij zuigelingen en peuters, die gepaard gaat met een microbiologisch gedocumenteerde superinfectie door Candida spp. 1 2.a.1. Voorstel fabrikant De fabrikant stelt voor zijn product op te nemen op bijlage 1A, in het cluster van de imidazoolderivaten (bifonazol en ketoconazol; cluster 1D01ACA). 2.a.2. Beoordeling opname in het GVS Om de plaats van een geneesmiddel in het GVS te kunnen vaststellen moet eerst worden beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen geneesmiddelen. Miconazol 0,25% is verwerkt in een basis met vaseline en zinkoxide. Een dergelijk miconazolpreparaat is tot nu toe niet in het GVS opgenomen. Miconazol-zinkoxidesmeersel 2% is wel beschikbaar als FNA preparaat. FNA preparaten worden niet in het GVS opgenomen, maar komen doorgaans wel voor vergoeding in aanmerking. Miconazolzinkoxide-smeersel 2% FNA is echter uitgesloten van vergoeding. De afzonderlijke bestanddelen, miconazol (als crème, in een concentratie van 2%) en zinkoxide, zijn als 3

5 zelfzorgmiddel beschikbaar. Zowel miconazol als zinkoxide zijn uitgesloten van vergoeding op grond van de uitsluiting zelfzorggeneesmiddelen. Hieronder wordt ingegaan op de vergelijking met de imidazoolderivaten bifonazol en ketoconazol, die beide een UR status hebben en wel in het GVS zijn opgenomen. Ook miconazol 0,25% heeft een UR status. Gelijksoortig indicatiegebied Gelijke toedieningsweg Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie 2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Miconazol 0,25% is geregistreerd voor de behandeling van luierdermatitis met een superinfectie door Candida soorten. Bifonazol en ketoconazol crème zijn geregistreerd voor de behandeling van dermatomycosen veroorzaakt door dermatofyten (Trichophyton-, Epidermophyton- en Microsporumsoorten), gisten (Candidasoorten) en overige schimmels zoals Malassezia furfur (veroorzaakt pityriasis versicolor). 2,3 Ketoconazol is tevens geregistreerd voor de behandeling van seborroïsch eczeem bij volwassenen. De incidentie van dermatomycosen in de huisartsenpraktijk bedraagt per Dermatomycosen door Candidainfecties hebben een incidentie van 4 per Dermatomycosen door Candida-infecties vormen 11-14% van het totaal aan dermatomycosen. Candida-infecties van de huid bestaan hoofdzakelijk uit luierdermatitis bij 0 tot 4 jarigen. De hoofdindicatie van bifonazol en ketoconazol is aanzienlijk breder dan die van miconazol 0,25%. De overlap in indicatiegebied tussen miconazol 0,25% en bifonazol en ketoconazol bedraagt 11-14%. Deze overlap is te gering om van een gelijksoortig indicatiegebied te spreken. Bifonazol en ketoconazol zijn beschikbaar als crème; miconazol 0,25% is beschikbaar als pasta. Deze middelen zijn bestemd voor lokale toepassing op de huid. De toedieningsweg is gelijk. Miconazol 0,25% is bestemd voor zuigelingen vanaf 2 maanden en peuters. Voor bifonazol en ketoconazol wordt geen specifieke leeftijdscategorie aangegeven. De leeftijdscategorie voor miconazol 0,25% valt geheel binnen de leeftijdscategorie van bifonazol en ketoconazol. Gezien de grote overlap in leeftijdscategorie, kan worden geconcludeerd 4

6 dat deze middelen bestemd zijn voor dezelfde leeftijdscategorie. Klinische relevante verschillen in eigenschappen In het algemeen bestaan er tussen de verschillende imidazoolpreparaten nauwelijks klinisch relevante verschillen. Voor miconazol is de gebruikelijke concentratie 2%. Echter, de concentratie miconazol in de pasta is bijna tien maal lager. De werkzaamheid van miconazol 0,25% is aangetoond bij candidiasis, maar niet bij andere dermatomycosen. Op basis van in vitro onderzoek bedraagt de minimaal inhiberende concentratie (MIC waarde) voor miconazol bij Candida-infecties < 0,1-2 µg/ml. De MIC waarde voor dermatofyten is hoger en ligt tussen de 0,5 en 10 µg/ml. Op grond van deze gegevens zou verondersteld kunnen worden dat miconazol 0,25% mogelijk minder werkzaam is bij dermatomycosen veroorzaakt door dermatofyten. Miconazol 0,25% is hierbij echter niet onderzocht, zodat klinische gegevens ontbreken. Vooralsnog zijn er dan ook geen klinisch relevante verschillen in eigenschappen aangetoond. 2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid Miconazol 0,25% is niet onderling vervangbaar met bifonazol en ketoconazol, omdat het niet voldoet aan de gestelde criteria voor onderlinge vervangbaarheid. 2.a.5. Conclusie plaats in het GVS Miconazol 0,25% kan niet opgenomen worden in het cluster met bifonazol en ketoconazol, omdat er geen sprake is van een gelijksoortig indicatiegebied. 2.a.6. Literatuur 1. Registratie 1B tekst Zimycan, CBG. 2. Registratie 1B tekst Mycospor, CBG. 3. Registratie 1B tekst ketoconazol, CBG. 4. NHG standaard dermatomycosen. NHG,

7 3. Conclusie Miconazol 0,25% is niet onderling vervangbaar met bifonazol en ketoconazol en kan daarom niet worden opgenomen op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering. De Voorzitter van de Commissie Farmaceutische Hulp prof. dr. J.H.M. Schellens De Secretaris van de Commissie Farmaceutische Hulp W.G.M. Toenders, farmaceutisch adviseur 6

8 miconazol 0,25% (Zimycan ) Farmacotherapeutisch rapport miconazol 0,25% (Zimycan ) bij de indicatie luierdermatitis 1. Samenvatting De Commissie Farmaceutische Hulp heeft een farmacotherapeutisch rapport vastgesteld voor het geneesmiddel miconazol 0,25% (Zimycan ) in zinkoxidepasta, verder in dit rapport aangeduid als miconazol 0,25%. Voor de bepaling van de therapeutische waarde is vergeleken met lokaal toegepaste imidazolen. Hierbij is zij tot de volgende conclusies gekomen: Miconazol 0,25% is bij luierdermatitis, waarbij sprake is van een Candida-infectie, werkzamer dan zinkoxide alleen. Wegens het ontbreken van gegevens is een vergelijking van de werkzaamheid van miconazol 0,25% met miconazol 2% en miconazol-zinkoxidesmeersel 2% FNA niet goed mogelijk. Er bestaan geen belangrijke verschillen in bijwerkingen tussen de verschillende imidazoolpreparaten. Van zinkoxide zijn geen bijwerkingen bekend. De ervaring met imidazoolderivaten is ruim. De ervaring met miconazol 0,25% is voldoende. De toepasbaarheid van de meeste imidazoolderivaten is vergelijkbaar. Het gebruiksgemak van de imidazoolderivaten is vergelijkbaar. Eindconclusie therapeutische waarde Bij de behandeling van luierdermatitis met een candida-superinfectie heeft miconazol 0,25% geen voordeel boven de andere imidazoolpreparaten. 2. Inleiding Geneesmiddel Samenstelling Geregistreerde indicatie Dosering Werkingsmechanisme Bijzonderheden Miconazol (Zymican ) Pasta, miconazolnitraat 2,5 mg/g in zinkoxide en vaseline. Behandeling van luierdermatitis bij zuigelingen en peuters, die gepaard gaat met een microbiologisch gedocumenteerde superinfectie door Candida soorten. De registratietekst vermeldt als dosering: na iedere luierwisseling een weinig pasta aanbrengen op het aangedane huidgedeelte en dun uitstrijken. Na 72 uur moet symptomatische verbetering optreden; de behandeling voorzetten tot maximaal 7 dagen. Imidazoolderivaat, werkzaam tegen de meeste voor de mens pathogene schimmels (m.n. gisten en dermatofyten) en tegen een aantal grampositieve bacteriën. De klinische relevantie van de antibacteriële activiteit is echter niet aangetoond. Het beschadigt de plasmamembraan van de schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Verlichting van de jeuk treedt op voordat de eerste tekenen van genezing te zien zijn. Miconazol is als crème en strooipoeder (beide 2%) beschikbaar als zelfzorgmiddel. Ook zinkoxide is als zelfzorgmiddel beschikbaar. Voor uitgebreide informatie over het geneesmiddel wordt verwezen naar de preparaattekst zoals deze is gepubliceerd in het Farmacotherapeutisch Kompas. 1

9 miconazol 0,25% (Zimycan ) 3. Uitgangspunten beoordeling 3.a. Toepassingsgebied Luierdermatitis (ook wel luiereczeem of luieruitslag) is een rode, geïrriteerde en soms kapotte en ontstoken huid in het luiergebied. 1 Vaak blijven de liezen en de bilplooi gespaard. Luierdermatitis ontstaat door warmte, vochtophoping (urine en feces) en wrijving. 2 Langdurig contact van urine en feces met de perianale huid is een belangrijke factor bij het ontstaan en onderhouden van luierdermatitis. Enzymen in de feces hebben een direct toxische werking op de huid. De huidafwijkingen bestaan uit diffuus erytheem, erytheem met vesiculae, erosies, papels of noduli. Wanneer de afwijkingen scherp begrensd zijn met een schilferkraagje eventueel met soortgelijke satellietlaesies op de romp, moet men denken aan een al of niet secundaire Candida-infectie. Luierdermatitis is een van de meest voorkomende aandoeningen bij zuigelingen en peuters, ongeveer 35% van de kinderen maakt in de eerste levensjaren een periode door met luierdermatitis. 3 De incidentie van luierdermatitis is het hoogst bij een leeftijd tussen 6 en 15 maanden. 3.b. Keuze vergelijkende behandeling Bij de behandeling van luierdermatitis gelden de volgende niet-medicamenteuze adviezen: frequente luierwisseling en de billen reinigen met lauw water, voorzichtig droogdeppen of aan de lucht laten drogen. 4 Daarnaast kan een zinkoxidesmeersel worden gebruikt. Als tweede stap in de behandeling komt medicamenteuze behandeling met een lokaal imidazoolpreparaat (in geval van een secundaire Candidiasis) in aanmerking. Lokaal miconazol kan als crème 20 mg/g één tot tweemaal per dag worden aangebracht tot twee weken na genezing van de huid. Ook kan miconazol-zinkoxidesmeersel 2% FNA worden toegepast bij nattend luiereczeem waarbij schimmels of gisten (Candida) een rol spelen. Voor corticosteroïden is nauwelijks plaats in de behandeling, deze dienen slechts bij zeer grote uitzondering te worden gebruikt. 1 Omdat miconazol 0,25% bestemd is voor behandeling van luierdermatitis die gepaard gaat met een microbiologisch gedocumenteerde superinfectie door Candida soorten, dient vergeleken te worden met middelen voor behandeling van dermatomycosen. Bij mycosen van de huid gaat vooral op grond van effectiviteit en ervaring de voorkeur uit naar lokale behandeling met een imidazoolpreparaat. 5 Er zijn geen studies verricht met miconazol-zinkoxidesmeersel 2% FNA, zodat hiermee geen goede vergelijking gemaakt kan worden. 3.c. Methodiek van beoordeling Bij de beoordeling wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van de IB tekst van het registratiedossier, de EPAR/NPAR en van direct vergelijkende onderzoeken, die gepubliceerd zijn in peer reviewed tijdschriften. Een literatuuronderzoek is uitgevoerd met de meest recente bestanden van Med-line, Embase en Cochrane op De volgende zoektermen zijn daarbij gebruikt: diaper rash/drug therapy (MESH termen) en napkin dermatitis/ drug therapy (MESH termen). Dit leverde 8 RCT s op. Drie hiervan betreffen een studie met een miconazolpreparaat, deze studies zijn in het dossier opgenomen en worden hieronder in hoofdstuk 4 besproken. 6-8 De overige vijf studies betreffen onderzoeken met middelen die niet in Nederland in de handel zijn of in Nederland niet tot de gebruikelijke behandeling van luierdermatitis behoren (nystatine crème, oxychinoline, eosine-oplossing en combinatiepreparaten van een antimycoticum en een corticosteroïd, zoals miconazol/hydrocortison en nystatine/benzalkoniumchloride/dimethicone/ hydrocortison). Deze studies worden niet meegenomen in de beoordeling. Er zijn geen studies verricht met miconazolzinkoxidesmeersel 2% FNA, zodat hiermee geen goede vergelijking gemaakt kan worden. 4. Therapeutische waarde De therapeutische waarde van miconazol 0,25% is beoordeeld op de criteria werkzaamheid, effectiviteit, bijwerkingen, kwaliteit van leven, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak. 2

10 miconazol 0,25% (Zimycan ) 4.a. Werkzaamheid Concannon ea. verrichtten een 1 week durend, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar de werkzaamheid van miconazol 0,25 % in een zinkoxide basis in vergelijking met die van alleen de zinkoxide basis. 6 Zij includeerden 202 baby s in de leeftijd van 2 tot 13 maanden met luierdermatitis en zonder overgevoeligheid voor miconazol of zinkoxide. Kinderen met een andere dermatologische of andere ernstige aandoening werden uitgesloten, evenals kinderen met medicatiegebruik dat van invloed zou kunnen zijn op de onderzoeksresultaten. Orale antibiotica waren wel toegestaan. De ernst van de luierdermatitis werd gescoord voor aanvang van de behandeling, op dag 1, 3 en 5 en 7. Voor een klinische score van de ernst van de luierdermatitis werd het lichaam verdeeld in 11 zones. De ernst van de dermatitis werd aangegeven op een 5-punts schaal (0= geen uitslag, 4=extreem erytheem met erosies of ulceratie). De som van de scores vormde de totale dermatitisscore (spreiding 0-44). Microbiologische evaluatie voor aanwezigheid van C. albicans werd uitgevoerd op dag 0 en dag 7. De studiemedicatie diende na elke luierwisseling en na ieder bad dun aangebracht te worden. De totale dermatitisscore bij studieaanvang bedroeg 6,5 (±3,6) in de miconazolgroep en 6,7 (±3,6) in de zinkoxidegroep. De aanwezigheid van C. albicans was geassocieerd met een toegenomen ernst en uitgebreidheid van de dermatitis. In beide onderzoeksarmen gebruikten 5 kinderen orale antibiotica tijdens de studie. Het gebruik hiervan was echter niet gecorreleerd met de aanwezigheid van positieve Candidakweken. In de miconazolgroep staakten 5 patiëntjes voortijdig de behandeling, in de zinkoxidegroep waren dit er negen. De belangrijkste reden voor het voortijdig staken van de behandeling was het uitblijven van resultaat. Patiëntjes in de miconazolgroep hadden op dag 5 en dag 7 statistisch significant minder plekken met uitslag en een lagere totale dermatitisscore dan de zinkoxidegroep (p<0,001). Kinderen met luierdermatitis met een bewezen Candida-infectie profiteerden meer van een behandeling met miconazol/zinkoxide dan van zinkoxide alleen (p<0,001, zie tabel 1). MacKie ea. onderzochten, in een 2 weken durende studie, de werkzaamheid van miconazol crème (2%) bij 40 baby s met luierdermatitis, die voor behandeling de kinderdermatologische polikliniek bezochten. 7 De baby s waren tussen de 1 en 24 maanden oud (gemiddeld 9,3) en hadden gemiddeld 2,9 maanden luierdermatitis (spreiding 1-8 maanden). Baby s met laesies buiten de luierregio, suggestief voor seborroïsch of constitutioneel eczeem, werden uitgesloten, evenals een kind met psoriasis in de familieanamnese. Geen van de baby s was behandeld met miconazol, maar 6 waren eerder behandeld met nystatine en 8 met een lokaal corticosteroïd. De baby s werden dubbelblind gerandomiseerd naar een behandeling met miconazol of uitsluitend de crèmebasis. Voor aanvang van de behandeling werd het oppervlak van de laesies gemeten en materiaal afgenomen voor bacteriologische en mycologische kweek. De studiemedicatie diende gedurende twee weken na elke luierwisseling dun aangebracht te worden. Normale huidverzorging met zeep was toegestaan, maar het dragen van plastic broekjes over de (katoenen) luier werd ontraden. In beide onderzoeksarmen was een vergelijkbare klinische verbetering zichtbaar aan het einde van de behandelperiode. In de miconazolgroep waren alle patiëntjes met positieve Candidakweek bij aanvang van de studie mycologisch genezen aan eind van de studie. In de controlegroep (crèmebasis) was dit in 50% het geval (tabel 1). Spraker ea. verrichtten een 2 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, vehikelgecontroleerde multicenter studie naar de werkzaamheid van miconazol 0,25% in een zinkoxide/vaseline basis bij luierdermatitis met een Candida-infectie. Er werden 330 baby s en kinderen tot 4 jaar met tenminste matig ernstige luierdermatitis geïncludeerd. Alleen patiëntjes met zowel een positief KOH-preparaat als een positieve Candidakweek werden meegenomen in de gemodificeerde intent-to-treat populatie (n=236). De studiemedicatie werd gedurende 7 dagen na iedere luierwisseling en na het bad aangebracht. Op studiedag 7 en 14 (eindpunt van de studie) werd een KOH preparaat gemaakt en een Candidakweek afgenomen. Het percentage volledige genezing (zowel klinisch als microbiologisch genezen) bedroeg in de miconazolgroep 23% en in de zinkoxidegroep 10% (p=0,005). Het percentage microbiologisch genezen patiëntjes bedroeg in de miconazolgroep 50% en in de zinkoxidegroep 23%. Voortijdig staken van de behandeling wegens ontbreken van klinische verbetering kwam aanzienlijk vaker voor in de zinkoxidegroep dan in de miconazolgroep (47 en 4% respectievelijk). 3

11 miconazol 0,25% (Zimycan ) Tabel 1. Resultaten van miconazolbehandeling bij luierdermatitis met positieve Candidakweek bij studieaanvang Studie, duur Geneesmiddel N* Mycologisch p-waarde Genezen** Concannon, 1 week miconazol 0,25 % in zinkoxide 30 27/28 <0,001 zinkoxide 33 1/28 MacKie, 2 weken miconazol 2 % 6 6/6 <0,05 crèmebasis 6 3/6 Spraker, 2 weken # miconazol 0,25 % in zinkoxide zinkoxide /112 29/124 * Aantal patiëntjes met positieve Candidakweek bij aanvang van de studie, ** aantal mycologisch genezen patiëntjes per aantal evalueerbare patiëntjes aan eind van de studie, # behandeling met studiemedicatie gedurende een week. Discussie: Zowel een behandeling met miconazol als met zinkoxide of een crèmebasis gaf een verbetering van de luierdermatitis. Hoewel er in de studie van Concannon sprake is van een statistisch significant verschil in het voordeel van miconazol 0,25%, is met alleen de zinkoxidebasis na 1 week 33% van de patiëntjes volledig genezen ten opzichte van 58% in de miconazol/zinkoxidegroep. Ook in de studie van Spraker genezen meer patiëntjes in de miconazolgroep dan in de zinkoxidegroep (50 vs. 23%). In geval van een Candida-infectie is miconazol 0,25% in zinkoxide werkzamer dan zinkoxide alleen. Een indirecte vergelijking tussen de werkzaamheid van miconazol 0,25% en 2% is om verschillende redenen niet goed mogelijk. De studiepopulaties in de onderzoeken van Concannon en MacKie zijn niet gelijk. De studie van MacKie is een kleine studie en uitgevoerd bij patientjes die verwezen waren naar de dermatologische polikliniek. Zij hadden gemiddeld 2,9 maanden luierdermatitis en waren al door de huisarts behandeld. In de studie van Concannon wordt de gemiddelde duur van het bestaan van de dermatitis niet vermeld. Verder is de gebruikte basis van de miconazolpreparaten in de twee studies verschillend, zodat het niet alleen en verschil in concentratie betreft, maar ook een verschil in drager. Door zijn fysische eigenschappen heeft zinkoxide een dekkend, verkoelend en zwak adstringerend effect. Sommige crèmes bevatten bestanddelen die irriterend zijn of een allergische reactie kunnen oproepen. In de publicatie van MacKie wordt de gebruikte crèmebasis niet nader gespecificeerd. Verder worden in de studie van MacKie percentages voor klinische verbetering gegeven, zonder een omschrijving te geven hoe deze verbetering werd gescoord. Miconazol 0,25% is werkzaam bij luierdermatitis met een candida-superinfectie bij zuigelingen en peuters. De werkzaamheid bij andere gist- en schimmelinfecties is niet aangetoond, zoals dit wel het geval is voor miconazol 2% en de overige imidazoolderivaten. Conclusie: Miconazol 0,25% in zinkoxide is bij luierdermatitis, waarbij sprake is van een Candida-infectie, werkzamer dan zinkoxide alleen. Wegens het ontbreken van gegevens is een vergelijking van de werkzaamheid van miconazol 0,25% met miconazol 2% en miconazol-zinkoxidesmeersel 2% FNA niet goed mogelijk. 4.b. Effectiviteit Er zijn geen studies naar de effectiviteit verricht. 4.c. Bijwerkingen De registratietekst van miconazol 0,25% vermeldt dat in klinische studies met dit middel geen bijwerkingen werden gemeld. Zoals bij andere imidazoolderivaten kunnen allergische reacties optreden. In de studie van Concannon ontwikkelde zich bij één patiëntje in de miconazolgroep uitslag ( rash ) in het gezicht en de nek, dat vermoedelijk aan het geneesmiddel gerelateerd was. 6 Er deden zich geen ernstige bijwerkingen of noodzaak tot staken van de behandeling voor. Als bijwerkingen van miconazol 2% worden gemeld: irritatie, branderig gevoel en roodheid. Allergische reacties, Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse zijn gemeld. Bij bifonazol treden soms (0,1-1%) op: roodheid, jeuk, branderig gevoel, droge huid en eczeem. Overgevoeligheidsreacties (contactdermatitis). Zelden (0,01-0,1%): schilfering, vesicobulleuze huiduitslag en verergering van de aandoening. Bij gebruik van clotrimazol kunnen optreden: erytheem, stekend of branderig gevoel, vervetting van de huid, vorming van blaasjes, oedeem, jeuk en urticaria. Contactdermatitis kan voorkomen. 4

12 miconazol 0,25% (Zimycan ) Voor econazol en ketoconazol worden als bijwerkingen vermeld: stekend of branderig gevoel, jeuk, irritatie, erytheem en contactdermatitis. Bij sulconazol treedt vaak (1 10%) op: lichte irritatie (jeuk, branderigheid, hittegevoel) en soms (0,1 1%) roodheid. Zeer zelden (<0,01%) kunnen optreden: tintelingen, blaasjesvorming en overgevoeligheidsreacties. Kruisovergevoeligheid voor en kruissensibilisatie tussen de imidazoolderivaten kan optreden, maar is onvoorspelbaar. Van zinkoxide zijn geen bijwerkingen bekend. Discussie: De meest voorkomende bijwerkingen van de verschillende imidazoolderivaten zijn roodheid, een branderig gevoel, irritatie en jeuk. In tegenstelling tot hetgeen in de registratietekst van miconazol 0,25% staat vermeld, was er in de studie van Concannon wel sprake van een waarschijnlijk aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerking. De gebruikelijke concentratie miconazol is 2% in een crèmebasis. Het is mogelijk dat vanwege de lagere concentratie miconazol in de pasta, de frequentie van de bijwerkingen lager zal zijn dan bij de miconazolcrème 2%, maar dit is niet aangetoond. Conclusie: Er bestaan geen belangrijke verschillen in bijwerkingen tussen de verschillende imidazoolpreparaten. Van zinkoxide zijn geen bijwerkingen bekend. 4.d. Kwaliteit van leven Er zijn geen studies verricht naar de kwaliteit van leven. 4.e. Ervaring Miconazol is sinds 1971 internationaal in de handel. Miconazol 0,25% is in België sinds 2002 in de handel en er zijn volgens opgave van de fabrikant in drie jaar voorschriften geweest. Bifonazol is sinds 1983 in de handel, clotrimazol sinds 1973, econazol sinds 1974, ketoconazol sinds 1981 en sulconazol sinds Discussie: Imidazoolderivaten zijn inmiddels enige decennia in de handel. De ervaring hiermee is ruim. De ervaring met miconazol 0,25% is van kortere duur, maar wel voldoende. Conclusie: De ervaring met imidazoolderivaten is ruim. De ervaring met miconazol 0,25% is voldoende. 4.f. Toepasbaarheid Imidazoolderivaten zijn breed toepasbaar. De veiligheid van de miconazol 0,25% is niet onderzocht bij zuigelingen jonger dan twee maanden. Voor sulconazol geldt dat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar. Conclusie: De toepasbaarheid van de meeste imidazoolderivaten is vergelijkbaar. 4.g. Gebruiksgemak Imidazoolderivaten voor lokale behandeling van dermatomycosen zijn beschikbaar als crème, pasta, smeersel, zalf of strooipoeder. Ze worden een tot tweemaal per dag aangebracht op de aangedane huid. Miconazol 0,25% dient na iedere luierwisseling te worden aangebracht. Er is geen onderbouwing of dit verschil in toedieningsfrequentie het gebruiksgemak positief of negatief beïnvloedt. Crèmes en smeersels zijn wat gemakkelijker aan te brengen en uit te smeren dan pasta s, doordat deze laatste een stevige consistentie hebben. In het algemeen is een crème of smeersel daardoor wat gebruiksvriendelijker dan een pasta. Aangenomen mag worden dat een eventueel verschil in gebruiksgemak gering zal zijn, de klinische relevantie staat nog niet vast. Vooralsnog kan daarom worden geconcludeerd dat het gebruiksgemak van de imidazoolderivaten vergelijkbaar is. 5

13 miconazol 0,25% (Zimycan ) Conclusie: Het gebruiksgemak van de imidazoolderivaten is vergelijkbaar. 5. Overige overwegingen 5.a. Kosten In de onderstaande tabel (Tabel 4) staan de kosten weergegeven van de in Nederland beschikbare imidazoolpreparaten voor lokale toepassing op de huid. 9 Tevens is vermeld of het een receptplichtig middel betreft. De kosten voor miconazol 0,25% vallen binnen de bestaande prijsvariatie voor lokale imidazoolpreparaten (spreiding 0,08 0,23 per gram). Tabel 4. (Gemiddelde) apotheekinkoopprijs ex. btw. Geneesmiddel, vorm Verpakking (g) Prijs ( ) Status Prijs ( ) per g Bifonazol 1%, crème 15 3,41 UR 0,227 Clotrimazol 1%, crème 30 6,10 OTC* 0,203 Econazol 1%, crème 30 6,82 OTC* 0,227 Ketoconazol 2%, crème 30 6,82 UR 0,227 Miconazol 0,25%, pasta 60 9,20 UR* 0,153 Miconazol 2%, crème 30 4,14 OTC* 0,138 Miconazol 2%, strooipoeder 20 4,19 OTC* 0,210 Miconazol 2%, ZOK zalf FNA ,36 UR 0,124 Miconazol-zinkoxidesmeersel 2% FNA 100 8,02 UR* 0,080 Sulconazol 1%, crème 30 6,82 OTC* 0,227 OTC = zelfzorgmiddel; UR= receptplichtig; * voor dit middel geldt op geen aanspraak in de vergoeding Conclusie: De kosten voor miconazol 0,25% vallen binnen de bestaande prijsvariatie voor lokale imidazoolpreparaten. 5.b. Bijzonderheden Miconazol en zinkoxide zijn beide als zelfzorgmiddel verkrijgbaar. 6. Door de fabrikant aangegeven waarde van miconazol 0,25% 6.a. Claim van de fabrikant De fabrikant stelt dat miconazol 0,25% een vergelijkbare werkzaamheid heeft als miconazol 2% bevattende producten. 6.b. Oordeel CFH over de claim van de fabrikant Miconazol 0,25% is werkzaam bij luierdermatitis die gepaard gaat met een microbiologisch gedocumenteerde superinfectie door Candida soorten, bij zuigelingen en peuters. De werkzaamheid bij andere gist- en schimmelinfecties is niet aangetoond, zoals dit wel het geval is voor miconazol 2% en de overige imidazoolderivaten. Een uitspraak over de mate van werkzaamheid van miconazol 0,25% in vergelijking tot die van miconazol zinkoxidesmeersel 2% FNA is niet mogelijk wegens het ontbreken van klinische studies. 6

14 miconazol 0,25% (Zimycan ) 7. CFH-advies 7.a. CFH Advies Bij dermatomycosen gaat vooral op grond van effectiviteit en ervaring de voorkeur uit naar lokale behandeling met een imidazoolpreparaat. Bij luierdermatitis gaat de voorkeur uit naar lokale middelen, zoals miconazol-zinkoxidesmeersel 2% FNA, waar veel ervaring mee is. Van miconazol 0,25% is geen voordeel aangetoond. Omdat tussen de verschillende imidazoolpreparaten nauwelijks klinisch relevante verschillen bestaan, is de prijs binnen deze groep het belangrijkste keuzecriterium; zie Antimycotica voor cutaan gebruik - imidazoolderivaten. 8. Literatuur 1. Compendium kindergeneeskunde. Red. Derksen-Lubsen G, Moll HA, Büller HA. 2 e herziene druk, BSL, Houten/Diegem Oranje AP. Huidafwijkingen bij zuigelingen. In: Dermatologie en Venereologie. Red. van Vloten WA. 3 e druk Elzevier, Maarssen, Wolf R, Wolf D, Tüzün B, et al. Diaper dermatitis. Clin Dermatol 2001; 18: Farmacotherpeutisch Kompas. CVZ, Diemen, Concannon P, Gisoldi E, Phillips S, et al. Diaper dermatitis: a therapeutic dilemma. Results of a double-blind placebo controlled trial of miconazole nitrate 0.25%. Pediatr Dermatol. 2001; 18(2): MacKie RM, Scott E. Topical miconazole cream in infantile napkin dermatitis. Practitioner. 1979; 222(1327): Spraker MK, Gisoldi EM, Siegfried EC, et al. Topical miconazole nitrate ointment in the treatment of diaper dermatitis complicated by candidiasis. Cutis. 2006; 77(2): KNMP taxe, Deze tekst is door de Commissie Farmaceutische Hulp vastgesteld in haar vergadering van 25 september 2006 De gegevens uit dit farmacotherapeutisch rapport zullen worden verwerkt in hoofdstuk X van het Farmacotherapeutisch Kompas 7