Dosimetrie van bloedbestraling

Transcriptie

1 Dosimetrie van bloedbestraling Tim GOSSYE Verhandeling ingediend tot het verkrijgen van de graad van Master in de Biomedische Wetenschappen Promotor: Prof. Dr. Ir. Carlos De Wagter Begeleider: MSc. Luiza Olteanu Vakgroep: Radiotherapie en Experimenteel Kankeronderzoek Academiejaar

2

3 Dosimetrie van bloedbestraling Tim GOSSYE Verhandeling ingediend tot het verkrijgen van de graad van Master in de Biomedische Wetenschappen Promotor: Prof. Dr. Ir. Carlos De Wagter Begeleider: MSc. Luiza Olteanu Vakgroep: Radiotherapie en Experimenteel Kankeronderzoek Academiejaar

4 Toelating tot bruikleen De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze masterproef. Datum (Naam promotor) (Naam begeleider) (Naam student) (Handtekening promotor) (Handtekening begeleider) (Handtekening student)

5 Voorwoord Ten eerste wil ik mijn promotor Prof. Dr. Ir. Carlos De Wagter bedanken voor het ter beschikking stellen van dit onderwerp. Hij nam ook de tijd om de vooruitgang van het onderzoek op te volgen en bij te sturen waar nodig. Mijn thesisbegeleidster L. Olteanu heeft altijd de nodige tijd vrijgemaakt om mijn vragen te beantwoorden en te begeleiden bij de experimenten, zelfs tot laat in de avond. Zij gaf de nodige uitleg om dit onderzoek uit te voeren en stond paraat om nieuwe methoden aan te kaarten. Bovendien was ze altijd bereid om meer informatie te geven over andere dosismetingen die s avonds uitgevoerd werden wat de ervaring extra verrijkend maakte. Bovendien wil ik mijn ouders bedanken voor de steun tijdens deze opleiding en het begrip dat ze opbrachten voor de late uren tegen wanneer ik thuis was tijdens dit thesisjaar. Ik wil ze ook bedanken voor het nalezen van de thesis en de taalfouten aan te duiden.

6 Inhoudstafel Samenvatting...1 Abstract Inleiding Ioniserende straling Basismechanismen van interactie X-stralen en de biologische effecten Productie van X-stralen De lineaire versneller in de radiotherapie Transfusion-associated graft-versus-host disease Pathogenese Het klinisch verloop De diagnose Risicogroepen Preventie van TA-GVHD Dosimetrie van bloedbestraling Radiochrome film Materiaal en methoden Handelingen en kalibratie De film Kalibratieopstelling Lineaire array: bundelsymmetrie en vlakheid Synergy Correctiematrix Digitalisatie en verwerking Digitalisatie Verwerking De invloed van externe en interne factoren op de filmrespons... 27

7 2.4.1 Prescan Uniformiteit Invloed van het aantal scans op de optische densiteit Dosimetrie van bloedbestraling Berekening dosisdistributie EBT3 metingen Resultaten De invloed van externe en interne factoren op de filmrespons Prescan Uniformiteit Invloed van het aantal scans op de optische densiteit Kalibratiecurve opgesteld met de oude methode Lineaire array: bundelsymmetrie en vlakheid Synergy Kalibratiecurve opgesteld met de nieuwe methode Dosimetrie van bloed Berekening dosisdistributie EBT3 metingen Bespreking Referentielijst... 40

8 Samenvatting Een ernstige complicatie van bloedtransfusie die kan optreden, is Transfusion-associated graft-versus-host-disease (TA-GVHD). Het is een hoogst fatale ziekte die optreedt bij immunodeficiëntie patiënten met mortaliteitscijfers tussen de 87% en 100%. Bestraling van bloed is op dit moment de enige methode die effectief is tegen het optreden van deze ziekte. Een effectieve manier om de donor T-lymfocyten te inactiveren is het gebruik van ioniserende straling. Belangrijk hierbij is dat de dosis die het bloed krijgt, zich moet bevinden tussen de 25 en 50 Gy. De dosisverdeling in het te bestralen bloed werd vooreerst berekend in een treatment planning system. Met filmdosimetrie werd de berekende dosisverdeling geverifieerd. Door de aanwezigheid van luchtcaviteiten werd ook nabij en in de caviteiten gemeten. Bij filmdosimetrie wordt gebruik gemaakt van de relatie filmrespons (optische densiteit) en dosis. Deze curve werd opgesteld op een standaardmethode en op een alternatieve methode gebaseerd op de resultaten van de lineaire array. Als radiochroomfilm werd het laatste nieuwe type Gafchromic EBT3 gebruikt in combinatie met de transmissiescanner Epson Pro Expression Zoals duidelijk geworden is uit de literatuur is de filmrespons beïnvloedbaar door externe en interne factoren. Een aantal van deze factoren werden onderzocht, o.a. de invloed van de prescan, de uniformiteit en de invloed van het aantal eerder gemaakte scans op de optische densiteit. De berekende minimum- en maximumdosis in het treatment planning system zijn respectievelijk en Gy. De minimum- en maximumdosis berekend met de EBT3 films bedraagt en Gy respectievelijk. De bekomen resultaten van de externe en interne invloeden op de filmrespons zijn verwacht zoals in de literatuur beschreven wordt. Bovendien is de proefopstelling om de kalibratiecurve te construeren met de nieuwe methode sneller dan deze met de oude methode. Uit de resultaten van de films blijkt dat de dosis zich bevindt tussen 25 en 50 Gy zoals medisch voorgeschreven wordt. 1

9 Abstract Background Transfusion-associated graft-versus-host-disease (TA-GVHD) is a severe and deadly disease, which occurs after blood transfusion in immunodeficient patients and has a mortality rate between 87% - 100%. Up till now, irradiation of blood products is the only method that prevents the occurrence of the disease. One must take in to account that the dose obtained in the blood is between 25 and 50 Gy. The purpose of this study was to verify the dose received by the blood through real time measurements. Methods Blood bags deposited in a cool box at suitable temperature were irradiated with two 6 MV laterally opposed beams produced by an Elekta linear accelerator, at UZ Ghent. The dose distribution received by the blood bags has been calculated in a treatment planning system (TPS). Subsequently, the calculated dose has been verified with film dosimetry. A calibration curve was constructed by measuring the film optical density (OD) for certain known dose values. The irradiation of the calibration films has been done in two ways: separately and simultaneously. The second method has been developed and validated in current study The latest available type of film was used: Gafchromic EBT3 in combination with the Epson Pro Expression 1680 scanner. Results The minimum and maximum calculated dose with the TPS was and Gy respectively. Minimum dose and maximum dose verified with EBT3 films were and Gy Conclusion Real time measurements show dose range is between 25 and 50 Gy. The method is safe to use. 2

10 1 Inleiding 1.1 Ioniserende straling Ioniserende straling zijn deeltjes of elektromagnetische stralingen die voldoende energie bezitten om ionisaties en excitaties te veroorzaken in het medium waar ze doorheen trekken. Excitatie is het proces waarbij energie wordt geabsorbeerd door een atoom of molecule zodat het in een hogere energietoestand wordt gebracht, zonder het uitstoten van een orbitaalelektron: het atoom blijft neutraal. Wanneer de toegevoerde energie groter is dan de bindingsenergie van het elektron, dan wordt het elektron losgerukt. Er ontstaat een positief ion en een elektron. De ioniserende straling kan men onderverdelen in 2 klassen: direct ioniserende straling en indirect ioniserende straling. Tot de direct ioniserende straling behoren de alfa en bèta straling. De neutronen en elektromagnetische straling behoren tot de indirect ioniserende straling [1, 2] Basismechanismen van interactie De ionisaties en excitaties veroorzaakt door interactie van fotonen met materie gebeurt via 3 mechanismen. Tijdens deze interacties verliezen de fotonen hun volledige energie of wordt de energie sterk verminderd zoals bij Compton verstrooiing. Welke van deze mechanismen zullen plaatsvinden, voorgesteld in figuur 1.1, is afhankelijk van de energie van de fotonen en de moleculaire samenstelling van de materie [1]: Fotoelektrisch effect Comptonverstrooiing Paarvorming Figuur 1.1. Belang van de verschillende interacties in functie van de fotonenergie (MeV) en atoomnummer (Z) [1]. 3

11 1.2 X-stralen en de biologische effecten Wanneer cellen of weefsel bestraald worden, interageren de X-stralen met o.a. eiwitten van deze cellen. De biologische effecten die het gevolg zijn van interacties tussen desoxyribonucleïnezuur (DNA) en X-stralen worden niet veroorzaakt door directe interacties maar door de secundaire deeltjes: foto-elektronen, compton elektronen en positronen. Men spreekt van directe werking van ioniserende straling wanneer de secundaire deeltjes rechtstreeks interageren met de eiwitten van de cel. Het meest stralingsgevoelige eiwit in de kern is het DNA. Cellen zonder een celkern zoals rode bloedcellen en bloedplaatjes hebben echter geen DNA. Het DNA bestaat uit 2 complementaire nucleotidenketens in een helix. De nucleotiden bestaan uit een purine of pyrimidine base verbonden met een suikermolecule, die op haar beurt verbonden is met een fosfaatmolecule door middel van een fosfodiësterbinding. Verschillende types van schade zijn: enkel en dubbelstrengige DNA breuken, schade of verlies van de base, gedenatureerde zones, intramoleculaire en DNA-proteïne crosslinks, schade aan de suikers. DNA schade leidt tot celoverleving, mutaties of celdood. Deze uitkomsten zijn het resultaat van een cellulaire respons. De belangrijkste respons zijn: DNAherstelmechanismen, celcycluscheckpoints en apoptose. Omdat de cel voor 80%-90% uit water bestaat is de kans zeer groot dat X-stralen en water met elkaar interageren. Dit noemt men radiolyse van water en wordt de indirecte werking van straling genoemd. H en OH radicalen zijn hiervan de belangrijkste producten. Deze radicalen kunnen zich over een grote afstand verplaatsen, ondanks hun korte levensduur ( s), waardoor ze het DNA kunnen bereiken en schade aanrichten. De schade die ontstaat door directe en indirecte werking van ioniserende straling is dezelfde. Bij fotoninteracties speelt de directe werking een geringe rol. Het aandeel van de directe werking neemt in belangrijke mate toe wanneer er straling met hoge lineaire energie transfer (LET) wordt gebruikt. Het tweede stralingsgevoelig eiwit is de celmembraan [3]. De ernst en het aantal van de chromosoomaberaties (ontstaan ten gevolge van niet of foutief herstelde dubbelstrengbreuken) hangt af van de geabsorbeerde dosis en de ruimtelijke verdeling van de energieafgifte. Deze laatste wordt gekarakteriseerd door LET en wordt uitgedrukt in kev/micrometer. Men onderscheidt 2 types: Lage LET en hoge LET. X-stralen en gammastralen behoren tot het eerste type. Hoge LET straling veroorzaakt dense ionisaties, wat er op zijn beurt voor zorgt dat de ontstane DNA beschadiging ernstiger en dus moeilijker 4

12 te herstellen is. Dit zorgt er dan weer voor dat de cel gemakkelijker apoptose zal ondergaan. Lage LET straling zet zijn energie af in de vorm van geïsoleerde ionisaties. De dosis-responscurve voor het aantal chromosoomaberaties is bij beide types verschillend. Voor lage LET is er een lineair-kwadratisch verband tussen het aantal chromosoomaberaties en dosis in de vorm van Y=αD+βD 2. Terminale deleties en chromosoomaberaties stijgen lineair met de dosis veroorzaakt door breukparen ontstaan door 1 elektron. Deze term is klein voor lage LET straling. De chromosoomaberaties ontstaan door 2 elektronen stijgen kwadratisch met de dosis. Voor hoge LET is er enkel een lineair verband: Y=αD. Om de verschillen tussen deze 2 types straling weer te gegeven op een kwantitatieve manier gebruikt men de relatieve biologische effectiviteit (RBE). De relatie tussen LET en RBE is tot op heden heel moeilijk te definiëren: 1) Zo is het mogelijk dat 2 dezelfde type deeltjes een verschillende LET waarde hebben maar toch dezelfde RBE veroorzaken. 2) Verschillende ionen met verschillende energieën kunnen dezelfde LET hebben maar toch een andere RBE. Dit komt onder meer doordat de RBE ook afhankelijk is van de dosis, dosistempo en fractionatie, fysiologische omgevingsfactoren en biologische systeem [3, 4]. 1.3 Productie van X-stralen X-stralen worden geproduceerd door versnelde elektronen te laten interageren met een materiaal. Elektronen verliezen hun energie bij interactie door 2 mechanismen: ionisatie en excitatie van atomen en door de productie van remstraling. Bij ionisatie en excitatie gaan elektronen vanuit een hogere energieschil terugvallen naar de lege plaats waar zich eerder een elektron bevond. Hierbij ontstaat fluorescente X-straling. Daarnaast ontstaat remstraling. Bij remstraling gaan hoogenergetische elektronen afgebogen worden aan de atoomkern van een hoog Z materiaal waardoor ze hun energie verliezen. Deze energie wordt uitgezonden in de vorm van een elektromagnetische golf met een bepaalde golflengte. Hoe kleiner de golflengte is, hoe hoger de energie. De energie van de elektromagnetische golf wordt o.a. bepaald door de afstand van interactie tussen de elektronen en de kern van het atoom, zoals voorgesteld in figuur

13 Figuur 1.2. Relatie tussen de afstand van de afgebogen elektronen en golflengte [5]. X-stralen kunnen ontstaan op verschillende manieren: de X-stralenbuis en de lineaire versneller (linac). Elektronen worden opgewekt door een filament te verhitten door er een stroom door te laten lopen. Deze elektronen worden versneld door tussen het filament (kathode) en targetmateriaal (anode) een spanningsverschil aan te leggen van Y kv. De energie van de elektronen bedraagt dan maximaal Y kev. Bij het inslaan van deze elektronen op de anode met een hoog atoomnummer (Z) ontstaat een continu spectrum van X-stralen. De anode is vervaardigd uit wolfraam of molybdeen. Wanneer men X-stralen van boven de 500 kev wenst is het niet langer mogelijk om elektronen te versnellen in een statisch elektrisch veld. Een schematische weergave hoe men hoge energetische fotonen kan produceren wordt gegeven in figuur 1.3: de lineaire versneller [5-7]. Figuur 1.3. Schematische voorstelling van een lineaire versneller [6]. 6

14 Wegens de lage massa van elektronen wordt hun snelheid direct hoog met stijgende energie. Om de elektronen te versnellen tot hun gewenste snelheid, maakt men gebruik van een microgolfpijp. Deze is een goed elektrisch geleidende holle cilindrische buis. Hier kan men twee types onderscheiden: de lopende golfversnellerbuis en de staande golfversnellerbuis. Het verschil tussen deze twee berust op het feit dat bij de lopende golfversnellerbuis de microgolven worden uitgekoppeld zodat er geen reflecties ontstaan, terwijl dit bij de staande golfversnellerbuis wel het geval is. Doorslaggevende voor- of nadelen zijn er niet waardoor beide systemen worden gebruikt door verschillende fabrikanten [7] De lineaire versneller in de radiotherapie Externe radiotherapie maakt gebruik van megavoltage X-stralen om een palliatieve of curatieve behandeling van meestal een maligne aandoening uit te voeren. Voor een curatieve tumorbehandeling wordt algemeen een spatiale en dosimetrische nauwkeurigheid aangenomen van 3 mm-3%. De Tumor Control Probability (TCP) en de Normal Tissue Complication Probability (NTCP) vertonen een S verloop met toenemende dosis. Zoals te zien is op figuur 1.4 is het therapeutische venster klein wat er voor zorgt dat een accurate dosisbepaling zich opdringt. Er mag niet verondersteld worden dat de optimale dosis zich bevindt op de top van de stippellijn omdat deze dosis toch reeds voldoende gezond weefsel kan beschadigen wanneer tumor en gezond weefsel dezelfde dosis toegediend krijgen [1, 7, 8]. Omdat er in dit thesisonderwerp geen maligne cellen aanbod komen, moet enkel rekening gehouden worden met de dosis die gezonde cellen toegediend krijgen. Figuur 1.4. Dosis-respons curve voor TCP en NTCP [8]. 7

15 Naast het opwekken van X-stralen met versnellers kunnen deze versnellers ook elektronen gebruiken. De target wordt dan weggeschoven zodat geen X-stralen geproduceerd worden. Courante bundelkwaliteiten voor X-stralen en energieën voor elektronen zijn respectievelijk 6 en 18 MV en 6, 9, 12, 16 en 22 MeV [6]. Wanneer men een medium bestraalt met hoge energie X-stralen ziet men dat de geabsorbeerde dosis zich niet direct maximaal manifesteert op het oppervlak maar dat men een zekere buildup nodig heeft om een maximaal geabsorbeerde dosis te bekomen zoals weergegeven in figuur 1.5. Hier is nog geen elektronenevenwicht bereikt. Dit is te verklaren doordat de absorptie van de energie van de secundaire deeltjes (elektronen en positronen) in het medium zich bevindt op een afstand gelijk aan de dracht van de secundaire deeltjes [1]. Nadat de maximumdosis bereikt is op een bepaalde diepte (z max ), neemt ze af wegens attenuatie van de fotonen en verstrooiing in het medium. De buildup regio is de reden waarom er een huidsparend effect is in de radiotherapie. Hoewel de dosis laag is, bedraagt ze nooit nul o.a. wegens het ontstaan van elektronen door de onderdelen van lineaire versneller [6]. Men verwacht dat de oppervlaktedosis kleiner zal zijn voor hogere MV. Voor veldgroottes meer dan 10 cm 2 zal de oppervlaktedosis groter worden met stijgende energie wegens de bijdrage van de laag energetische fotonen, elektronencontaminatie van de vlakheidfilter en in kleinere mate wegens de collimatoren. Voor een fotonenenergie van 6 MV bedraagt de buildup in water ongeveer 1.5 cm [8]. Figuur 1.5. Weergave van de dosis buildup [6]. Wanneer het medium een luchtcaviteit bevat op een bepaalde diepte z en bestraald wordt met een MV X-stralenbundel, treedt opnieuw een buildup op aan de distale zijde van de luchtcaviteit. Vóór de caviteit wordt een builddown waargenomen. De builddown is kleiner en minder belangrijk dan de buildup. Deze builddown kan wel een rol spelen wanneer men bestraalt met bundels om de buildup te compenseren. Door deze builddown wordt de buildup 8

16 minder gecompenseerd. Deze buildup en builddown is afhankelijk van de veldgrootte, energie, grootte van de caviteiten, diepte en geometrie van de caviteiten [9]. 1.4 Transfusion-associated graft-versus-host disease Pathogenese Graft-versus-host disease (GVHD) is ontdekt nadat dieren een injectie kregen van donorcellen. Het was pas in 1959 dat het eerste geval van GVHD beschreven werd in mensen na een allogene beenmergtransplantatie: beenmergtransplantatie (BMT) GVHD of kortweg GVHD. In 1984 werd pas de link gelegd tussen bloedtransfusies en GVHD: TA-GVHD. De viabele donor T-lymfocyten (graft) proliferen in het lichaam zonder dat de ontvanger (host) van de bloedtransfusie een immuunrespons ontwikkelt. De mortaliteit ligt tussen 87% - 100%. TA- GVHD manifesteert zich op een gelijkaardige manier als GVHD met als belangrijk verschil dat de symptomen bij TA-GVHD eerder optreden om wille van het optreden van beenmergaplasie. Bestraling van bloed is op dit moment de enige methode die effectief is voor de preventie van TA-GVHD [10, 11]. Drie voorwaarden moeten voldaan worden voor het optreden van (TA-) GVHD. 1. Het transplant (bloed of BMT) moet immuuncompetente cellen bevatten. 2. De host moet antigenen (MHC: mih proteïnen complexen 1 ) hebben die afwezig zijn in het donortransplant waardoor het transplant de gastheer als onbekend beschouwd en een immuunreactie start. 3. Het immuunsysteem van de patiënt is niet in staat om een immuunrespons op te starten tegen het donortransplant. Bij een routinematige bloedtransfusie zijn de eerste twee voorwaarden voldaan. Een zekere antigen diversiteit tussen donor en patiënt bestaat aangezien er geen poging wordt gedaan om deze te matchen bij een routinematige bloedtransfusie. Bij normale individuen leidt dit niet tot enig probleem omdat het immuunsysteem van de ontvanger de donor lymfocyten aanvalt en afbreekt. Indien bij immuundeficiëntie patiënten een transfusie plaatsvindt, treedt GVHD op wegens het ontbreken van een immuunrespons [11, 12]. 1 MHC: proteine complex. MHC molecule wordt gecodeerd door MHC op chromosoom 6p21. Het proteine wordt gecodeerd door het minor histocompatibility complex (mih). Aanwezigheid van een MHC: non-self proteine triggert GVHD. 9

17 Figuur 6. Schematische voorstelling van GVHD [13] (bewerkt). Het proces bestaat uit een afferente en efferente fase onder te verdelen in 3 stappen. De figuur is oorspronkelijk bedoeld voor GVHD uit [13] maar geldt ook voor TA-GVHD wegens hetzelfde verloop zoals vermeld wordt in [11]. Afferente fase Stap 1: activatie van de antigeen presenterende cellen (APC s): Total Body Irradiation (TBI) of chemotherapie veroorzaakt schade aan de weefsels van de patiënt zodat er cytokines geproduceerd worden (TNF-α en IL-1). Dit leidt tot een stijging van adhesiemoleculen en MHC-moleculen wat op zijn beurt zal zorgen voor een betere herkenning van de APC s door de donor T-lymfocyten na BMT transplantatie of bloedtransfusie [13]. Stap 2: activatie donor T-lymfocyten: Donor T-lymfocyt receptoren (TCR) herkennen vreemde MHC: proteïne complexen op de APC s. De APC binding wordt bijkomend bewerkstelligd door B7-CD28 interactie en IL-1 productie. Deze twee signalen zijn noodzakelijk voor lymfocytenactivatie. Lymfocyten zullen zich hierna profileren en differentiëren. Na de antigeen presentatie zullen verschillende biochemische interacties plaatsvinden zoals stijging van cytoplasmatisch calcium en activatie van protein kinase C en tyrosine kinasen. Deze processen zorgen voor aanmaak van IL-2 en 10

18 IFN-γ geproduceerd door Th1 2. IL-2 kan zowel autocrien als paracrien stimuleren. Th2 cellen zullen IL-4 en IL-10 produceren [12, 13]. Efferente fase Stap 3: IL-2 en IFN-γ zullen cytotoxische T-lymfocyten (CTLs) en Natural killer cellen (NK cellen) stimuleren. Bijkomend zullen IL-2 en IFN-γ mononucleaire fagocyten van de patiënt aanzetten tot productie van IL-1, TNF-α en tal van andere cytokines. TNF-α heeft 3 belangrijke functies: in stap 1 leidt het tot activatie van APC s, het regelt de cytotoxiciteit en is rechtstreeks betrokken bij weefselnecrose. Als laatste is er een invloed van lipopolysaccharide 3 (LPS) dat door de beschadiging aan de intestinale weefsels in de circulatie terechtkomt en een verhoging van TNF en andere cytokines teweeg brengt [12-14] Het klinisch verloop De huid, maagdarmkanaal, lever en beenmerg zijn de meest aangetaste organen. Het ziekteverloop begint met de ontwikkeling van koorts en huidaantasting. Huidaantastingen kunnen variëren van rode vlekken tot hemorragische blaren. De oorzaak kan verward worden met virale uitslag en bijwerkingen van geneesmiddelen. Maagdarmklachten omvatten anorexie en buikloop in grote hoeveelheden. De meest voorkomende leverpathologie bij TA-GVHD is obstructieve icterus met verhoogde bilirubine- en alkalisch fosfatase waarden. Bovendien worden abnormale waarden van leverenzymen waargenomen. Doordat het beenmerg aangetast wordt ziet men een algemene pancytopenie, in het bijzonder neutropenie. De patiënten overlijden ten gevolge van infecties en/of bloedingen De diagnose De diagnose kan gemaakt worden op basis van klinisch onderzoek aangevuld met biopsies. De link met TA-GVHD moet gemaakt worden wanneer de patiënt een transfusie heeft gekregen en daarna symptomen krijgt tussen 2-30 dagen na de transfusie. De meest uitgevoerde biopsies (histopathologisch) zijn deze van de huid, daarna gevolgd door deze van de lever of darm. In de huidbiopsies vindt men afhankelijk van de graad waarin de ziekte zich manifesteert: vacuolisatie in de basale laag (graad I), infiltratie van mononucleairen in de epidermis (graad II), blaarvorming (graad III) en verzwering (graad IV). Lever en darm worden gekenmerkt door verhoogde lymfocyteninfiltraties zonder inflammatoire cellen en 2 Th1 en Th2 cellen zijn twee types van T-lymfocyten naargelang de cytokines die ze produceren. 3 LPS: een endotoxine geproduceerd door darmflora. 11

19 met apoptotische cellen respectievelijk. Bij een biopsie van het beenmerg ziet men aplastische anemie of hypocellulair beenmerg. Naast de combinatie van klinische tekenen en biopsies kan men m.b.v. polymerase chain reaction (PCR) de types van de HLA s bepalen. Bij patiënten met vermoedelijke TA-GVHD kan in de geïnfecteerde regio s chimerisme gedetecteerd worden. Deze bevatten dan HLA s van zowel donor als patiënt [10, 11] Risicogroepen Immuundeficiëntie patiënten en patiënten die een gemeenschappelijk HLA type of haplotype met de donor hebben behoren tot de risicogroepen. Voorbeelden van immuundeficiëntie patiënten zijn: Foetus behandeld viat een intra-uteriene transfusie. Premature neonati met een geboortegewicht lager dan 1500 g en/of een zwangerschap van minder dan 32 weken. Allogene en autologe stamceltransplantatie patiënten. Ernstige of verworven immuundeficiëntie patiënten zoals vb. de ziekte van hodgkin, intensieve radiotherapie, chemotherapie of immunosuppressieve patiënten [15]. De Japanse bevolking heeft de hoogste incidentie van TA-GVHD wegens minder verschillen in de HLA haplotypes. HIV/AIDS patiënten zijn geen risicogroep. Tot op heden zijn geen incidenten gemeld. De reden hiervoor is multifactorieel: Symptomen kunnen verward worden door symptomen van HIV/aids of bijwerkingen van geneesmiddelen [11]. Donor lymfocyten worden geïnfecteerd waardoor ze niet kunnen profileren [10] Preventie van TA-GVHD Een effectieve manier om lymfocyten te inactiveren is door het gebruik van ioniserende straling [16]. De inactivatie van lymfocyten berust op het beschadigen van het DNA waardoor ze stoppen met prolifereren. De meest gebruikte toestellen om ioniserende straling op te wekken zijn een linac of een gammastraler. Beide types straling verschillen niet in aard of eigenschappen [3]. Een schematisch overzicht tussen een gammastraler en een linac wordt gegeven in figuur

20 Figuur 1.7. A: gamma straler ( 137 Cs) en B: linac [16]. Een gammastraler met Cesiumbron ( 137 Cs) heeft een halfleven van 30 jaar. Commercieel beschikbare toestellen bevatten 1 tot 4 potloodvormige bronnen. Elke bron heeft een activiteit van 600 tot 1700 curie (Ci) wat het totaal brengt op een maximale activiteit van 600 tot 6800 Ci. Hoe groter de activiteit hoe korter de bestraaltijd nodig om een dosis te leveren. De potloodvormige bronnen worden verticaal gepositioneerd om een zo hoog mogelijke homogeniteit te verzekeren in dosisdistributie. De bronnen worden omgeven door een loodafscherming aan 3 zijden. Het bloed wordt geplaatst op een draaitafel voor de zijde van de straler zonder loodafscherming. Er wordt gedraaid met een snelheid van 5 tot 30 toeren/min om een homogene dosisstributie te verkrijgen. Naast 137 Cs stralers heeft men ook 60 Co stralers. Het halfleven is hierbij 5.3 jaar. Wegens het korter halfleven is het nodig dat het toestel meer gekalibreerd moet worden dan een 137 Cs bron. Het wordt bovendien aangeraden om de bronnen te vervangen na één of twee halflevens. Door het hoge gewicht van de stralers van ongeveer kg moet de infrastructuur aangepast worden. Het hoge gewicht wordt veroorzaakt door nodige afscherming (lood of beton) van de gammastralen van de buitenwereld. Wegens deze opsommingen worden gamma stralers minder gebruikt [17]. Daarnaast kan men ook UV-stralen gebruiken om lymfocyten te inactiveren in trombocytenconcentraten [17, 18]. Als laatste is er ook de mogelijkheid om elektronen en kv X-stralen te gebruiken [19, 20] Therapeutische dosisrange Om TA-GVHD te vermijden is een dosis nodig van minimaal 25 Gy. Dit werd reeds aangetoond door Pelzynski et al. [21] in 1994 met de Limiting dilution analysis (LDA). Bij een dosis van 25 Gy wordt immers geen T-cel proliferatie waargenomen met de LDA methode. Deze studie vormt de basis voor o.a. British Committee for Standards in 13

21 Haematology blood transfusion task force om een minimale dosis aan te bevelen van 25 Gy en een maximumdosis van 50 Gy. [21, 22] Cellulaire effecten Er zijn verschillende parameters onderzocht om de invloed van ioniserende straling op cellulaire niveau te beschrijven. De stijging van extracellulair kalium is de meest gevoelige parameter. Een stijging van extracellulair kalium wordt veroorzaakt door de bewaartijd en door de toegediende dosis, dus wordt een stijging van kalium zowel in niet-bestraalde als in bestraalde cellen gezien [23]. De stijging van kalium houdt enkel risico s in voor pasgeborenen en voor personen met ernstig gestoorde nierfunctie wanneer grote hoeveelheden getransfuseerd worden. Transfusie onmiddellijk na de bestraling of wassen van de cellen voor of na bestraling biedt een oplossing. Hemoglobine is verhoogd na bestraling maar blijft binnen de limieten [22]. Bestralingen binnen het therapeutisch bereik leiden eveneens niet tot verhoogde of verlaagde activatie van bloedplaatjes. Voor zowel bestraalde als niet-bestraalde bloedplaatjes geldt een maximale bewaartijd van 5 dagen [23]. In tegenstelling tot de aanbevelingen van de American Association of Blood Banks (AABB) heeft de Europese versie Guidelines on the use of irradiated blood components prepared by the British Committee for Standards in Haematology blood transfusion task force geen aanbevelingen over de volgende parameters: ph, ATP, kalium, natrium, glucose, lactaat en hemolyse [24]. Wanneer RBC bestraald zijn geldt een maximale bewaartijd van 28 dagen, i.t.t. 40 dagen voor niet-bestraalde RBC. Deze aanbevelingen zijn tot stand gekomen door het 24u herstel van RBC. Voor RBC bestraald met een dosis van 25 Gy bedraagt de 24u herstel in studies 82.3 ± 5.6% t.o.v ± 2.3% voor controle cellen [16]. Als maximumdosis geldt 50 Gy. Dit om de celoverleving en de functie van RBC en plaatjes niet te beïnvloeden [25]. 1.5 Dosimetrie van bloedbestraling Ioniserende straling veroorzaakt meetbare effecten wanneer ze interageren met detectormateriaal ten gevolge van de absorptie van hun energie. De meest gebruikte detectoren zijn: ionisatiekamers, filmdosimeters, thermoluminescente detectoren (TLD) en halfgeleiders [26]. Van deze dosimeters is enkel de film geschikt om de 2D dosisdistributie 14

22 weer te geven. Het uitvoeren van absolute of relatieve dosimetrie is afhankelijk van de gekozen detector. Van de bovenvermelde detectoren zijn enkel de ionisatiekamers geschikt om absolute dosimetrie uit te voeren. De gemeten waarden (gecollecteerde ladingen) worden omgezet in dosis. Relatieve dosimetrie vereist een absolute meting om de bekomen resultaten aan de dosis te linken [27]. Een ideale dosimeter bezit een aantal eigenschappen: goede accuraatheid, goede precisie, lage detectielimiet, een grote detectierespons, onafhankelijk van de gebruikte energie, goede spatiale resolutie. Vergelijking van deze detectiesystemen toont aan dat de ideale dosimeter niet bestaat en dat dus de keuze afhangt van de toepassing [26] Radiochrome film Opbouw De Gafchromic EBT3 (International Speciality Products) is de opvolger van de eerder geproduceerde versie EBT2. De EBT3 volgt sinds 2011 de EBT2 op die in 2009 op de markt verscheen. De structuur van de EBT3 wordt weergegeven in figuur 1.8. De EBT3 heeft een symmetrische structuur en bevat een actieve laag gesandwiched tussen twee identieke matte polyester lagen. Bovenop de matte polyester laag ligt de actieve laag die ongeveer 28 µm is. De actieve laag bestaat uit een synthetisch monomeer (actieve stof), gele kleurstof, enz. De toegevoegde gele kleurstof laat toe om te corrigeren voor een niet-uniforme dikte [28]. De toplaag wordt aangebracht om bescherming te bieden tegen vuil, krassen, water en andere vloeistoffen. [29, 30]. De atomische structuur van de EBT3 is de volgende: H (40.85%), C (42.37%), O (16.59%), N (0.01%), Li (0.1%), K (0.01%), Br (0.01%) en Cl (0.04%) [28]. Het atoomnummer (Z eff ) van de EBT3 bedraagt 6.84, water heeft een Z eff van 7.3. Er kan dus gezegd worden dat ze nagenoeg waterequivalent zijn [31]. 15

23 Figuur 1.8. De structuur van de EBT3 film [30]. De structuur van de EBT3 geeft de film een wazige schijn en biedt het voordeel dat de zijde (onder- of bovenkant) waarmee de film bestraald en gescand wordt geen invloed meer heeft op de resultaten. De Newton s Rings treden niet meer op bij de EBT3 [29, 30]. Deze scanningsartefacten ontstaan wanneer het contactoppervlak van de film niet uniform in contact staat met de glasplaat van de flatbedscanner. Dit kan tot een verhoging van de dosisuitlezing leiden van 30% [32]. De matte polyesterlaag in EBT3 bevat microscopische silicapartikels die een ruimte creëren tussen de film en het glasoppervlak van de flatbedscanner. Dit wordt geïllustreerd in figuur 1.9. Omdat de ruimte ongeveer 10 maal de golflengte van zichtbaar licht is (5 µm), wordt de vorming van Newton s Rings voorkomen [30, 33]. Figuur 1.9. Principe van de silicapartikels in de EBT3 film [30] Principe Bij blootstelling aan ioniserende straling wordt een polymerisatiereactie gestart waarbij energietransfer optreedt tussen de ioniserende straling en het kleurloze synthetische monomeer van de actieve laag. Hierbij treedt een verkleuring op doordat een deel van het zichtbaar licht geattenueerd wordt in de film, wat resulteert in een grijswaarde. Deze vermindering in lichttransmissie wordt gemeten door een densitometer en uitgedrukt in optische densiteit (OD) met onderstaande formule 2: [27, 34] OD = log Met I 0 de lichtintensiteit gemeten met de densitometer zonder film en I de lichtintensiteit na doorgang door de film zoals weergegeven in figuur

24 Figuur Definitie van I 0 en I. E(λ) stelt het emissiespectrum voor van de lichtbron, A(λ) het absorptiespectrum en S(λ) het gevoeligheidsspectrum van de densitometer [34]. Door absorptie van het geëmitteerde licht door de film is het mogelijk om de OD te berekenen van één van deze kleurkanalen (door extractie van het gewenste kleurkanaal) met formule 2. Het absorptiespectrum van de film verandert door bestraling. Dit wordt geïllustreerd in figuur 1.11 voor verschillende dosissen. Figuur Netto verandering van het absorptiespectrum voor verschillende dosissen voor de EBT2 film in het rode kanaal [28] Dosisbepaling Om de respons van de film (OD) om te zetten in geabsorbeerde dosis, wordt een sensitometrische curve opgesteld. Het opstellen van een curve gebeurt voor een type film, batch, densitometer, referentieomstandigheden en het gebruikte protocol. 17

25 Om een sensitometrische curve op te stellen worden films bestraald met verschillende gekende dosissen. Daarna wordt de OD bepaald door de films te scannen met een densitometer waardoor men nadien de curve kan construeren [34]. Vaak wordt de netto OD (NetOD = OD bestraald - OD achtergrond ) gebruikt omdat het de precisie verhoogt (zie 2.4.1) Eigenschappen van de radiochrome film a) UV/zichtbaar licht De radiochrome film is relatief ongevoelig voor licht. Men kan ze voorbereiden en nadien analyseren bij kamerlicht. UV is daarentegen wel een beïnvloedende factor. UV stralen zorgen voor extra chemische reacties en verkleuring van de film. Daarom wordt aangeraden om de films niet in het zonlicht te plaatsen. Het afschermen van de films wanneer ze niet gebruikt worden is een bijkomende maatregel die men in acht moet nemen [27]. Densitometers zoals de Epson Pro 1680 Expression, met een fluorescente lamp beïnvloeden de verkleuring. Paelinck et al. [35] hebben dit aangetoond voor de EBT film en de Epson Pro Hierbij werd duidelijk dat de extra verkleuring bepaald wordt door de initiële OD. Sinds de toevoeging van de merkerstof wordt de invloed van UV/zichtbaar licht gereduceerd, dit met ongeveer een factor 2 wanneer de EBT2 en EBT met elkaar vergeleken worden [29, 36]. b) Filmoriëntatie Wanneer scanners die als detector Charge Coupled Devices (CCD) gebruiken, zoals de Epson Pro 1680, wordt de OD van de film mede bepaald door de oriëntatie van de film: landschap of portret. De landschapsoriëntatie betekent de kleinste zijde parallel geplaatst met de scanrichting van de lamp. In portretoriëntatie bevindt de kleinste zijde, vanuit het standpunt van de rechthoekige film in de doos, zich loodrecht op de scanrichting [37]. Dit kan leiden tot een overrespons van 7-9% in netto OD voor de EBT2 voor dosissen tot 250 cgy volgens Andres et al. [36]. Borca et al. [29] en Desroches et al. [38] hebben een kleiner verschil van 4.5 % (tot 4Gy) en 2% (tot 8Gy) gemeten respectievelijk voor de EBT3 en EBT2. Dreindl et al. [33] kwam tot een percentage van 3.9% voor beide filmgeneraties (tot 8Gy). Lagere dosissen leidden tot grotere verschillen in netto OD tussen landschap-en portretoriëntatie [33]. Het verschil in respons tussen beide oriëntaties is het gevolg van de anisotrope lichtverstrooiing. De actieve filmlaag bestaat uit naaldvormige structuren van 1-2 µm in diameter en µm in lengte. De lengteas van de partikels aligneert parallel volgens de 18

26 richting van aanbrengen tijdens het productieproces waardoor het licht in verschillende orthogonale richtingen wordt verstrooid [37]. Wegens de symmetrische opbouw van de EBT3 (figuur 1.8) is er nauwelijks verschil in netto OD (< 0.7%) in faceup en facedown oriëntatie tijdens de scanning tot dosissen van 4 Gy. Dit verschil zou de belangrijkste verbetering zijn van de EBT3 ten opzichte van de EBT2 waar het verschil nog 2% bedroeg volgens Borca et al. [29] terwijl Dreindl et al. [33] minimale verschillen rapporteert tussen de EBT2 (0.3%) en EBT3 (0.1%) tot dosissen van 8 Gy. c) Post-bestralingstijd Zoals aangegeven in wordt bij bestraling een polymerisatieproces gestart en treedt verkleuring op. Wanneer minder dan 2u afgeweken wordt van de 22u post-bestralingstijd, concludeerde men dat de meetonzekerheid in netto OD onder 1% bleef. De grootste afwijking in netto OD trad op na 20u (0.9%) voor een dosis van 30 cgy. Voor hogere dosissen ( cGy) zijn de afwijkingen in netto OD verwaarloosbaar wanneer men 2u afwijkt van de 22u post bestralingstijd. [33]. In het artikel van Reinhardt et al. [31] worden films blootgesteld aan dosissen van Gy in stappen van 0.5 Gy. Om een accuraatheid beter dan 1% te bekomen in alle dosisniveau s werden de films gescand na 24u ±3 u na de bestraling. d) Energieonafhankelijkheid Het lage Z eff van de EBT3 film (6.84 voor EBT3 vs. 7.3 voor water) geeft het voordeel dat de EBT3 film minder energieafhankelijk is dan de radiografische film die een hogere Z eff heeft [27]. De film is energie- en dosistempo onafhankelijk voor toepassingen in Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) tot 4 Gy. De verschillen in resultaten tussen 6 MV, 15 MV, 100 MU/min, 300 MU/min, 600 MU/min zijn minder dan 1% [29]. Volgens Massillon et al. [39] vertoont de EBT3 film geen energieafhankelijkheid voor 6 en 15 MV. Voor zeer lage energieën (50 kv) wordt een variatie in respons gezien van 11% afhankelijk van de geabsorbeerde dosis, spatiale resolutie en kleurkanaal van de scanner. e) Film uniformiteit Intrasheet De gemiddelde pixelwaarden afkomstig van de region of interest (ROI) met afmetingen van 3.2 x 3.2 mm 2 van het rode kanaal van 20 niet-bestraalde EBT3 films (50 x 50 mm 2 ) zijn 19

27 geanalyseerd door Reinhardt et al. [31]. Zij kwamen tot een standaarddeviatie van de gemiddelde pixelwaarden lager dan 0.2 % voor de 20 films. Voor 4 bestraalde films met een dosis van Gy was de standaarddeviatie van de gemiddelde pixelwaarden beter dan 1.5% [31]. In [33] wordt de intrasheet uniformiteit bepaald door 13 verschillende dosissen te geven van 0 tot 800 cgy (40 x 40 mm 2, ROI variabele afmetingen) voor 6 MV, 10 MV en 18 MV. Er werd geen standaarddeviatie berekend groter dan 1.5% voor zowel de bestraalde als de niet-bestraalde film. Dit is dus in overeenstemming met [31]. Mizuno et al. [40]. vonden voor de EBT2 film intrasheet uniformiteiten voor de niet-bestraalde film minder dan 0.4% (uitgedrukt in variatiecoëfficiënt van de pixelwaarden) en voor bestraalde films 0.5% - 3% (uitgedrukt in variatiecoëfficiënt van de netto OD). intersheet Door verschillen tot 12% van batch tot batch is men echter wel genoodzaakt om bij elke ingebruikname van een nieuwe batch een nieuwe kalibratiecurve op te stellen [31]. f) Invloed van water op de film De actieve laag is beschermd door twee polyester coating-lagen. Omdat water traag diffundeert doorheen polyester kan de film gedurende een korte periode in water verblijven. De randen zijn echter niet afgedicht waardoor water over een afstand van enkele mm kan indringen in de actieve laag van de film wanneer de film gedurende uren is blootgesteld aan water. Het ingedrongen water geeft een melkachtige schijn aan de film [37]. Aldelaijan et al. [41]. besluiten dat water tot 9 mm kan indringen in een film van 8 x 8 inch 2 wanneer de film zich 24u in water bevindt en er nog eens 24u gewacht wordt voor de scanning. Dit is slechts 6 mm wanneer de film onmiddellijk gescand wordt. Water kan niet enkel binnendringen langsheen de randen, maar ook doorheen het polyester. De snelheid van indringen is dezelfde als die van de randen. De invloed van water op de film is afhankelijk van de volgende parameters: grootte van de film, OD, postimmersietijd en duur van de waterimmersie. Het water beïnvloedt de absorptiepiek in het rode gebied zodat wanneer accurate dosismetingen uitgevoerd moeten worden men hier rekening mee moet houden [41]. 20

28 g) Respons op hoge dosissen De eerste generatie Gafchromic radiochrome film, type EBT werd ontworpen om te gebruiken in een dosisbereik van 0.01 tot 8 Gy. Het vond zijn toepassing in IMRT quality assurance procedures. De mogelijkheid bestaat echter om hogere geabsorbeerde dosissen te meten zoals te zien is in figuur Wegens afname van de gevoeligheid boven een dosis van 10 Gy met gebruik van het rode kanaal, wordt aangeraden om het groene kanaal te gebruiken vanaf deze dosis bereikt wordt voor zowel de EBT, EBT2 als de EBT3 film [29, 42]. Figuur Respons van de EBT2 film tot dosissen van 60 Gy. 2 Materiaal en methoden 2.1 Handelingen en kalibratie Zoals vermeld in heeft de film enkele eigenschappen die een invloed kunnen uitoefenen op het uiteindelijke resultaat. Hieronder worden voorzorgsmaatregelen beschreven die in acht genomen zijn wanneer de film gehanteerd werd De film Er werd gebruik gemaakt van de Gafchromic EBT3 film, lotnummer: A met een oorspronkelijke sheetafmeting van x 25.4 cm 2. De film werd gehanteerd met 21

29 handschoenen om vingerafdrukken en een verstoring van de OD te vermijden. De film werd gemerkt en gesneden m.b.v. een template op afmetingen van 2 x 2 cm 2 zoals voorgesteld in figuur 2.1. Het snijden werd uitgevoerd met een papiersnijder. Het markeren van de film laat toe om de oriëntatie van de film te herkennen wanneer deze gedigitaliseerd wordt. De films werden daarna in enveloppen ondergebracht met aanduiding uit welke rij deze afkomstig zijn. Figuur 2.1. Het snijden van een film met oorspronkelijke afmeting van x 25.4 cm 2 tot 2 x 2 cm 2. De markeringen zijn aangebracht in de linkerhoek [43] (bewerkt) Kalibratieopstelling Een kalibratiecurve moet worden opgesteld om de OD te linken aan de dosis. Bestralingen worden uitgevoerd met Elekta Synergy en SLi 18 linacs (Elekta Oncology Systems, Stockholm, SE) uitgerust met een standaard multileaf collimator (MLC). De standaard MLC heeft 40 paren leaves van elk 1 cm dikte. Vooraleer de kalibratiecurve werd opgesteld, werd de output van de linac gecontroleerd door een absolute meting met een grafiet ionisatiekamer, Farmer TM (PTW, Freiburg, Duitsland) gecombineerd met een elektrometer SN UNIDOS (PTW, Freiburg, Duitsland) buiten de bestralingsruimte. De ionisatiekamer werd geplaatst in het isocentrum 4 op de referentiediepte van de linac (10 cm voor de Synergy en 5 cm voor de SLi 18) in een daarvoor bestemde polystyreenplaat. Zowel boven als onder de ionisatiekamer bevonden zich 10 x 1 cm dikke polystyreenplaten, met elk een afmeting van 30 x 30 cm 2. Correcties voor druk, temperatuur en energie 5 werden uitgevoerd [44]. De linac en ionisatiekamer werden voorverwarmd door een bestraling uit te voeren met 800 MU. Daarna werd de ionisatiekamer 3 x bestraald met 200 MU s, veldgrootte 20 x 20 cm 2, met een energie van 6 MV en gantryhoek van 0. De energie van 6 MV werd zo gekozen omdat de 4 Isocentrum: punt in de rotatie-as van de collimator op 100 cm van de bron. 5 Stralingskwaliteitsfactor: De ionisatiekamer, gebruikt in deze thesis, werd gekalibreerd in een standaard dosimetrielaboratorium volgens de Code of Practice uitgegeven door de Nederlandse Commissie voor Stralingsdosimetrie (NCS). De kalibratie werd uitgevoerd met een 60 Co bron. Vanwege het verschil in energie tussen de kalibratiebron en de linac moet een correctie worden toegepast. 22

30 bloedbestralingsprocedure ook met 6 MV werd uitgevoerd. Een Energie van 18 MV leidt tot neutronenproductie. Een gemiddelde van deze 3 metingen werd genomen om te berekenen hoeveel MU s nodig waren om tot de dosissen te komen die gebruikt werden om de kalibratiecurve op te stellen. Na het uitvoeren van de absolute meting werden de kalibratiefilms geplaatst tussen hetzelfde polystyreen fantoom en diepte als bij de absolute metingen. Het midden van het polystyreen fantoom wordt m.b.v. de laserlijnen in het isocentrum geplaatst. a) Opstellen van de kalibratiecurve met de oude methode In de eerste kalibratieopstelling op de SLi 18 werd een gelijkaardige methode gevolgd zoals beschreven in het artikel van Paelinck et al. [35]. Voor de SLi 18 werden de films achtereenvolgens in het isocentrum geplaatst en afzonderlijk bestraald met een energie van 6 MV in een 5 x 5 cm 2 veld zodat volgende dosissen in Gy werden bekomen: 0, 10, 20, 24.1, 24.2, 24.3, , 24.6, 24.7, 24.8, 24.9, 25.0, 25.1, 25.2, 25.3, 25.4, 25.5, 30, 40, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51. Dit werd op 2 manieren gedaan. Voor elke dosis gaf de linac alle MU s in één fractie of werd de dosis bekomen in verschillende fracties met een beperking van maximum 1000 MU s per fractie. Wegens de lange tijdsduur nodig om deze dosissen te bekomen werd een nieuwe methode ontwikkeld. b) Opstellen van de kalibratiecurve met een nieuwe methode Deze methode verschilt met deze van de SLi18 doordat de films gelijktijdig bestraald werden waardoor de bestraaltijd gereduceerd werd. Deze opstelling werd enkel getest op de Synergy omdat de SLi 18 niet langer beschikbaar was. De kalibratiecurve werd opgesteld door dosissen die relevant zijn voor bloedbestraling. Om tot de volgende dosissen te komen: 20, 24, 24.5, 24.6, 24.7, 24.8, 24.9, 25.0, 25.1, 25.2, 25.3, 25.4, 25.5, 26, 30, 40, 49, 49.5, 50, 50.5, 51 Gy werd elke film respectievelijk bestraald met de volgende MU s: 1810, 2172, 2217, 2226, 2235, 2244, 2253, 2262, 2271, 2281, 2290, 2299, 2308, 2353, 2715, 3620, 4434, 4480, 4525, De films werden loodrecht bestraald door een bundel met een energie van 6 MV en veldgrootte 20 x 20 cm 2. Op basis van de bundelsymmetrie-en vlakheid (zie 2.2), werden de films geplaatst in een 8 x 8 cm 2 matrix en gelijktijdig bestraald met oplopende MU s. In figuur 2.2 wordt een voorstelling gegeven waar 16 films geplaatst worden in de stralingsbundel van 20 x 20 cm 2. Nadat elke film zijn dosis heeft gekregen, werd de film verwijderd van de matrix. 23

31 Figuur 2.2. Overzicht van de 16 films geplaatst in een 8 x 8 cm 2 matrix in een bundel van 20 x 20 cm 2 op de Synergy linac. Opdat elke film de correcte dosis gekregen zou hebben, moest op elke filmpositie de output van de linac gekend zijn. Bundelsymmetrie-en vlakheidsmetingen voor een 20 x 20 cm 2 veld op 10 cm diepte lieten toe om de relatie te bepalen tussen de output van de linac op de verschillende posities en de waarde in het isocentrum (zie beneden). 2.2 Lineaire array: bundelsymmetrie en vlakheid Synergy Een X-stralenbundel is nooit volledig symmetrisch en vlak. Het profiel op referentiediepte vertoont een dip in het midden en vertoont laterale schouders aan de randen van de bundel. De symmetrie- en vlakheidsprofielen werden geconstrueerd door een lineaire array (LA 48, PTW, Freiburg, Duitsland) met 47 vloeistof gevulde ionisatiekamers, elk op 8 mm van elkaar, in combinatie met een Multidos elektrometer. Mephysto mc 2 software (PTW, Freiburg, Duitsland) werd gebruikt om de profielen op te nemen. De lineaire array werd geplaatst in Gantry-Target 6 (G-T) richting (figuur 2.3) in een rechthoekig polystyreen fantoom op een diepte van 10 cm en een SSD van 90 cm met dikte van 7 x 1 cm (33 x 49 cm 2 ) platen voor backscatter productie. Om de lineaire array in het isocentrum te positioneren werd gebruik gemaakt van twee laterale en één orthogonale lasers. Bestralingen werden uitgevoerd met een veldgrootte van 20 x 20 cm 2 en een gantryhoek van 0. Als fotonenergie werd 6 MV genomen. 6 Loodrecht op de G-T richting bevindt zich de A-B richting. 24

32 2.2.1 Correctiematrix Het opstellen van de profielen had als doel om te kunnen besluiten of al dan niet een correctie voor dosis moest worden toegepast wanneer de sensitometrische curve werd opgesteld. Om de resolutie van de profielen te verhogen in G-T richting werden verschillende profielen opgenomen door de LA te verschuiven in G-T richting. Een G-T profiel door het isocentrum met hoge resolutie werd opgesteld om de afstand tot de laterale schouders te bepalen, waar ook de helling stijgt. Om tot een hoge resolutie te komen werd de lineaire array 3 en 6 mm verplaatst in G-T richting. Uit deze meting kon het gebied bepaald worden dat voldoende vlak was rond het isocentrum in het 2D profiel. Hierna werden hogeresolutiemetingen uitgevoerd in zowel G-T als A-B richting (collimator rotatiehoek 0 ) om een correctiematrix op te stellen van relatieve dosissen ten opzichte van het isocentrum. De lineaire array werd vanuit het isocentrum in de A-B richting verschoven zodat profielen verkregen werden op een afstand: 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 30, 32, 36, 40 mm van het isocentrum (zie figuur 2.3). Voor elke afstand werden 2 profielen in G-T richting opgenomen om een resolutie te verkrijgen van 4 mm. Figuur 2.3. Visualisatie van G-T en A-B richting. Schematische weergave van de verschuiving van de LA op verschillende plaatsen in de 8 x 8 cm 2 regio van een 20 x 20 cm 2 veld. De verschuivingen werden uitgevoerd zodat de lineaire array profielen kon opnemen op de 25