LITERATUURONDERZOEK: DE INVLOED VAN ANEMIE OP VRUCHTBAARHEID EN VROEGE ZWANGERSCHAP.

Transcriptie

1 Academiejaar LITERATUURONDERZOEK: DE INVLOED VAN ANEMIE OP VRUCHTBAARHEID EN VROEGE ZWANGERSCHAP. Stern BOSSIER Promotor: Prof. Dr. Petra De Sutter Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2 De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.

3 Hierbij wil ik mijn promotor bedanken voor de begeleiding en raadgeving bij het tot stand komen van mijn thesis. Ik dank ook mijn familie voor alle steun tijdens mijn opleiding.

4 Inhoudstabel Abstract 1 Inleiding 3 Pathologie van anemie 3 Ferriprieve anemie 6 Nood aan ijzer tijdens de zwangerschap 8 Prevalentie van prepartum ferriprieve anemie 10 Belang van onderzoek 11 Methodologie 14 Resultaten 16 Invloed van anemie op zwangerschap 16 Anemie verandert de zwangerschapsoutcome 16 De invloed van anemie op prematuriteit. 16 De invloed van anemie op het geboortegewicht van het kind. 19 Relatie tussen prematuriteit en daling van het geboortegewicht. 21 Andere vormen van invloed van anemie op de zwangerschap. 23 Pathofysiologie 24 Hemodilutie 26 Schade van stijging van hemoglobine 27 De invloed van stijging van hemoglobine op het geboortegewicht. 27 De invloed van stijging van hemoglobine op prematuriteit. 28 Screeningsmethodes en diagnostische tests voor anemie 29 Kliniek. 29 Meten van hemoglobine, hematocriet en MCV. 29 Populatie. 30 Ferritine. 30 Transferrinereceptoren. 32 Beenmergpunctie. 33 Wanneer metingen uitvoeren? 34 Risicofactoren en oorzaken van ferriprieve anemie 34 Preventie en therapie 38 Preventie. 38 Therapie. 43 Bijwerkingen van het gebruik van supplementen 46 Foliumzuurtekort, sideroblastenanemie, sikkelcelanemie en thalassemie 48 Invloed van anemie op vruchtbaarheid 49 Fanconi anemie. 49 Coeliakie. 51 Mannelijke vruchtbaarheid. 52 Discussie 52 Reflecties over de invloed van anemie op de zwangerschap 52 Reflecties over de invloed van anemie op de vruchtbaarheid. 54 Conclusie. 55 Referentielijst 57

5 1. Abstract Anemie is één van de meest voorkomende hematologische abnormaliteiten. Tijdens de zwangerschap wordt anemie, in de meerderheid van de gevallen, veroorzaakt door een acuut bloedverlies of door een ijzertekort, in dit laatste geval spreekt men van ferriprieve anemie. Volgens de World Health Organisation bedraagt het geschatte aantal vrouwen met een prepartum ferriprieve anemie in Europa ongeveer 2,5miljoen. Verschillende Europese studies toonden aan dat bij 12 tot 17% van de zwangere vrouwen ijzerdeficiënte anemie ontstaat tijdens het verloop van de zwangerschap. Dus prepartum ferriprieve anemie blijft een belangrijk probleem in de prenatale zorg bij Westerse vrouwen. Voor de zwangere vrouw is het belangrijk om voldoende ijzercapaciteit in het lichaam te hebben zodat de ontwikkeling van de foetus en de zwangerschap gunstig verloopt. IJzerdeficiëntie en ferriprieve anemie zijn, globaal bekeken, de meest prevalente nutritionele deficiënties bij fertiele vrouwen. Vele studies hebben reeds gesuggereerd of aangetoond dat anemie in de vroege zwangerschap negatieve gevolgen kan hebben voor de zwangere vrouw en de pasgeborene. Er bestaan nog steeds veel controverses in welke mate anemie schadelijk is en welke maatregelen qua preventie en therapie kunnen getroffen worden om dit te voorkomen. Ook het effect van anemie op de vruchtbaarheid is een belangrijk te onderzoeken gezondheidsprobleem. Daarom is het belangrijk om via literatuuronderzoek een overzicht proberen te bekomen en het probleem te bekijken vanuit verschillende invalshoeken. Er werd gebruik gemaakt van de zoekmachine Pubmed voor dit literatuuronderzoek. Uit verschillende onderzoeken kan worden besloten dat anemie een vroegtijdige bevalling veroorzaakt. Hierbij spelen de ernst van de anemie, de vorm van de anemie en het tijdstip tijdens de zwangerschap een belangrijke rol. Een tweede belangrijk gevolg van de aanwezigheid van anemie tijdens de zwangerschap is een daling van het geboortegewicht van de pasgeborene. In tegenstelling tot de vele studies, die handelen over de invloed van anemie op de zwangerschap, is er zeer weinig informatie te vinden over de invloed van anemie op de vruchtbaarheid. Volgens een bepaalde studie bestaan er drie mogelijke verklaringsmodellen voor de invloed van maternele anemie op een negatieve zwangerschapsoutcome, namelijk de aanwezigheid van hypoxie, van oxidatieve stress en de aanwezigheid van infecties. Maar hieromtrent bestaat er nog veel onzekerheid. Risicofactoren voor de aanwezigheid van ferriprieve anemie zijn: etniciteit, leeftijd, socioeconomische status, eetgewoontes en medische of obstetrische antecedenten. Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

6 Het evalueren van de toestand van de zwangere vrouw houdt een grondige anamnese, een klinisch onderzoek en een labo-onderzoek in. Er wordt een telling uitgevoerd van de bloedelementen, hematocriet en hemoglobine worden gemeten, maar daarnaast moet ook de ijzerstatus in het serum worden bepaald. Het meten van de ferritineconcentratie is het meest sensitief en specifiek voor het stellen van de diagnose van ferriprieve anemie. In het bloed kunnen ook de oplosbare (soluble) vrije receptoren (stfr) worden gemeten. De combinatie van het meten van ferritine en stfr is een betrouwbare screeningsmethode bij zwangere vrouwen. Het is van belang om perinatale ijzersupplementen in te nemen omdat het typische Westerse dieet onvoldoende ijzer bevat, waardoor er te kleine ijzerreserves aanwezig zijn om te voldoen aan de verhoogde ijzernood tijdens de zwangerschap. In de meeste omstandigheden zijn de orale vormen van ijzersupplementen een adequate en efficiënte vorm van preventie. Praktisch gezien is het beter om alle zwangere vrouwen te screenen voor anemie tijdens de zwangerschap en enkel de vrouwen met een ijzerdeficiëntie te behandelen met ijzersupplementen. IJzersupplementen tijdens de zwangerschap hebben positieve effecten op de maternele ijzerstatus op het moment van de bevalling. Het effect op de zwangerschapsoutcome is moeilijk te beoordelen omdat slechts weinig studies bij anemische zwangere vrouwen hierover handelen. Er moet therapeutisch worden ingegrepen als de zwangere vrouw anemisch is, want dit is een pathologische conditie, die goed moet worden behandeld met behulp van een farmacologische dosis ijzer. Per os therapie met ijzer is de eerste keuze behandelmethode van ferriprieve anemie tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap. Er kan worden gekozen voor een intraveneuze therapie bij zeer ernstige ferriprieve anemie of bij anemie, die onvoldoende onder controle kan worden gebracht door de perorale toediening van ijzer of als behandelmethode in het derde trimester of in het geval van het niet kunnen verdragen van de bijwerkingen van de therapie per os of bij malabsorptie van ijzer of bij een te lage compliantie van de patiënte voor de perorale therapie. In de toekomst is er nood aan studies over de precieze pathofysiologie van de invloed van anemie op de zwangerschapsoutcome en over de kosten-effectiviteit van de screening, preventie en therapie. Ook is er nood aan verder onderzoek over de invloed van ijzerdeficiëntie of ferriprieve anemie op de fertiliteit want dit kan belangrijke gevolgen voor de praktijk hebben. Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

7 2. Inleiding Pathologie van anemie Anemie is een vermindering van de concentratie aan erytrocyten in het bloed en\of een verlaging van het hemoglobinegehalte, hemoglobine is de zuurstoftransporterende, ijzerhoudende, rode kleurstof in de erytrocyten of rode bloedcellen. (ACOG 2008) Een van de functies van erythrocyten is het zuurstoftransport van de longen naar de verschillende weefsels en koolstofdioxide van de weefsels naar de longen. Dit proces wordt deels gecontroleerd door het hormoon erythropoietine (Epo), die zorgt voor de stimulatie van de evolutie van myeloïde stamcellen naar pro-erythroblasten en daarna een verdere ontwikkeling in erythrocyten. Hierbij is dagelijks ongeveer 20-25mg ijzer nodig voor de synthese van hemoglobine, ongeveer 18mg afkomstig uit de lever via transport via transferrine en ongeveer 2mg wordt opgenomen via de voeding. Na een levensduur van 120dagen worden de erythrocyten gefagocyteerd door de macrofagen in de milt. Dit gaat gepaard met de afbraak van hemoglobine en hierbij wordt ijzer deels gerecupereerd en via transferrine getransporteerd naar het beenmerg voor een nieuwe cyclus van erythropoiesis of rode bloedcelproductie. (Bashiri, Burstein et al. 2003) Anemie uit zich klinisch door bleekheid van de huid en de slijmvliezen, het gevoel van te weinig energie, moeheid en zwakte (vooral bij inspanning), hoofdpijn, duizeligheid, hartkloppingen, tachycardie en kortademigheid. Dit kan voorkomen in verschillende graden van intensiteit afhankelijk van de ernst van de anemie. (Bashiri, Burstein et al. 2003) Deze aandoening is een van de meest voorkomende hematologische abnormaliteiten. Er bestaan verschillende oorzaken voor anemie. Deze zijn bloedverlies, een verlaagde productie van rode bloedcellen of een verhoogde destructie van rode bloedcellen t.g.v. intravasculaire en extravasculaire hemolyse. (ACOG 2008) Een verlaagde productie is het gevolg van een onderdrukking van de beenmergfunctie, een hormoondeficiëntie, een chronische aandoening, een infectie, nierinsufficiëntie met als gevolg een gedaalde productie van Epo of een tekort aan essentiële factoren en nutriënten (bijvoorbeeld ijzer, vitamine B12 of foliumzuur) t.g.v. malabsorptie in het lichaam of een deficiëntie in de voeding. (ACOG 2008) Er bestaan drie vormen van anemie. Ten eerste bestaat er een normocytaire anemie met een MCV (mean corpuscular volume, het gemiddelde celvolume van de erytrocyten uitgedrukt in femtoliter) tussen 84 en 105fl, meestal veroorzaakt door een acute bloeding of door een overmatige intra- of extravasculaire hemolyse. (ACOG 2008) Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

8 Hemolytische anemie bestaat in twee vormen, namelijk een extravasculaire vorm en een intravasculaire vorm. Bij de extravasculaire vorm worden de rode bloedcellen afgebroken in het reticulo-endotheliale systeem, dus ter hoogte van de lever en de milt, door de binding van antilichamen op het oppervlak van de rode bloedcel aan de receptoren in deze organen bij veroudering van de rode bloedcel (dit is een fysiologisch mechanisme) of bij een immune reactie tegen de bloedcellen. Bij de intravasculaire vorm worden de rode bloedcellen afgebroken in de bloedbaan zelf, bijvoorbeeld bij een malariabesmetting of bij sikkelcelanemie. Dit laatste is een vorm van hemoglobinopathie en wordt later in deze scriptie nog verder uitgewerkt. (Offner 2008) Daarnaast kan er ook een onderscheid worden gemaakt tussen een congenitale en een verworven vorm van hemolytische anemie. De mogelijke oorzaken voor de afbraak van rode bloedcellen bij congenitale hemolytische anemie zijn een hemoglobinopathie, een enzymdefect of een afwijking van de vorm van de rode bloedcellen. Bij dit laatste spreekt men van een corpusculaire congenitale hemolytische anemie, onder de vorm van sferocytose, elliptose of stomatocytose, waarbij de vorm op deze verschillende manieren kan verstoord worden door afwijkingen van het cytoskelet van de cel. (Offner 2008) De verworven hemolytische anemie kan een niet-immune of een immune oorzaak hebben. De niet-immune, verworven vormen van hemolytische anemie worden veroorzaakt door toxische (bijvoorbeeld intoxicatie met sproeistof of slangengif), infectieuze (bijvoorbeeld malaria-infectie) of mechanische (bijvoorbeeld hartklepprothese) afwijkingen. Bij immune, verworven hemolytische anemie bestaan er terug verschillende vormen. Ten eerste een auto-immune afwijking met een verstoorde reactie van de eigen antilichamen tegen de eigen rode bloedcellen, ten tweede een allo-immune afwijking met een reactie van antilichamen tegen vreemde rode bloedcellen na bloedtransfusie, ten derde een medicatie-geïnduceerde afwijking waarbij medicatie op het oppervlak van de rode bloedcel bindt of het oppervlak verandert zodat antilichamen reageren tegen deze bloedcellen en ten laatste de neonatale bloedgroep incompatibiliteit waarbij het immuunsysteem van een rhesusnegatieve moeder antilichamen zal produceren tegen de rhesus-positieve bloedcellen van de foetus en hierbij afbraak optreedt van de bloedcellen van de foetus. Deze destructie is het grootst bij een volgende zwangerschap omdat de antilichamen tegen de rhesus-positieve bloedcellen dan al aanwezig zijn in het lichaam van de moeder ten gevolge van de eerste zwangerschap. (Offner 2008) Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

9 Ten tweede bestaat er een microcytaire anemie met een MCV kleiner dan 84fl, meestal veroorzaakt door een ijzertekort of een hemoglobinopathie. Dit laatste komt minder voor in Europa, het is wel frequent in Afrika en in de landen van het Middellandse Zee-gebied. (ACOG 2008) Ten laatste bestaat er een macrocytaire anemie met een MCV groter dan 105fl, meestal veroorzaakt door een foliumzuur- of vitamine-b12-tekort. (ACOG 2008) Foliumzuur wordt geabsorbeerd uit de voeding, dit is een bestanddeel van bladgroenten en er moet ongeveer dagelijks 3µg/kg worden opgenomen. De dagelijkse opname aan foliumzuur moet worden verhoogd bij zwangere vrouwen tot 500µg/d onder de vorm van supplementen, omdat onderzoek heeft aangetoond dat foliumzuur een gunstige invloed heeft op de neurale buisvorming. In het lichaam moet er steeds een reserve van 10mg aanwezig zijn, dus een tekort kan vlug ontstaan. Dit kan veroorzaakt worden door een tekort in de voeding (bijvoorbeeld bij ondervoeding of eenzijdige voeding), door malabsorptie van foliumzuur in het gastro-intestinale stelsel (bijvoorbeeld ten gevolge van anorexia), door een verhoogd verbruik (bijvoorbeeld bij hemolyse), door een verhoogde nood (bijvoorbeeld tijdens de zwangerschap of het geven van borstvoeding) en door anti-folaat-medicatie (bijvoorbeeld anti-malaria- of anti-epileptica-medicatie). (Offner 2008) Vitamine B12 wordt ook geabsorbeerd uit de voeding, maar is afkomstig uit dierlijke producten. Dagelijks wordt er tussen de 5µg en 30µg vitamine B12 aangeboden in de voeding, hiervan wordt er 2-3µg per dag geabsorbeerd en er is nog 1-3mg aanwezig in het lichaam. Een tekort kan ontstaan ten gevolge van een verminderd aanbod door het aanpassen van het dieet (bijvoorbeeld een veganistisch dieet) of een verminderde opname in het gastro-intestinale stelsel door een deficiëntie van het transporteiwit of een gastro-intestinale operatie van maag of dunne darm. Vitamine B12 tekort kan ook aanwezig zijn in het teken van een pernicieuze anemie. Dit is een auto-immuun ziekte met antilichamen gericht tegen de pariëtale cellen van het gastro-intestinale stelsel, gelegen in de maag. Dit komt vaak voor samen met andere auto-immune aandoeningen en gaat gepaard met een verhoogd risico voor maagcarcinomen. De gevolgen hierbij zijn een traag progressieve macrocytaire anemie, neurologische klachten (zoals paresthesie, vertraagde reflexen en ataxie), een aardbeitong (dit is een rood gezwollen tong met witte puntjes zichtbaar op het oppervlak) en achlorhydrie (dit is een gedaalde tot afwezige secretie van maagzuur door de disfunctionaliteit van de pariëtale cellen van de maag). (Offner 2008) Tijdens de zwangerschap wordt anemie, in de meerderheid van de gevallen, veroorzaakt door een acuut bloedverlies of door een ijzertekort, in dit laatste geval spreekt men van een ferriprieve anemie. (ACOG 2008) Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

10 Ferriprieve anemie IJzer is een essentieel nutritioneel element, dat wordt gebruikt voor de werking van verschillende ijzerdependente enzymes en de synthese van hemoglobine en myoglobine, respectievelijk een onderdeel van erythrocyten en myocyten. Daarom is een voldoende ijzerreserve noodzakelijk voor het optimaal functioneren van het lichaam, dit is op zijn beurt dan bepalend voor het welzijn en de kwaliteit van leven. (Milman 2008) Voor de erythropoiese of rode bloedcelaanmaak is er dagelijks 20mg ijzer nodig. Hiervan wordt slechts 2mg opgenomen uit de voeding, omdat de resterende 18mg via recuperatie uit een vorige cyclus van rode bloedcelproductie en afbraak wordt bekomen. Bij de afbraak van rode bloedcellen wordt namelijk het ijzer gerecycleerd en opgeslaan in het reticuloendotheliaal systeem, dit wordt daarna via transferrine terug getransporteerd naar het beenmerg, waar de erythropoiese plaatsvindt. In het Westerse dieet wordt ongeveer 10 à 20mg ijzer aangeboden, hiervan wordt slechts 10% geabsorbeerd. Deze absorptie ter hoogte van het gastro-intestinale stelsel is de enige manier voor regulatie van het ijzermetabolisme. Het ijzer wordt opgenomen uit de voeding en daarna opgeslaan onder de vorm van ferritine in de enterocyten (de cellen van de darm). Als er een voldoende ijzerreserve aanwezig is in het lichaam, dan blijft de ferritine in de enterocyten, deze schilferen na verloop van tijd af en worden zo geëxcreteerd via de stoelgang. Als er onvoldoende ijzercapaciteit aanwezig is in het lichaam, dan wordt de ferritine opgenomen uit de enterocyten in de bloedbaan en zo getransporteerd naar de lever. Daar kan het nog een tijd worden opgeslaan of worden getransporteerd via transferrine naar het beenmerg voor de rode bloedcelaanmaak. Eens het ijzer opgenomen is in de bloedbaan kan het niet meer actief worden geëxcreteerd, dus de concentratie aan ijzer in het lichaam wordt niet gereguleerd via een actieve excretie. Het ijzermetabolisme hangt dus volledig af van de absorptie, die op zijn beurt afhankelijk is van de hoeveelheid aangeboden ijzer in de voeding, de ijzerreserve aanwezig in het lichaam en de graad van erythropoiese in het beenmerg. Dit laatste heeft een sterke invloed want indien er voldoende reserve aanwezig is, zal er na absorptie uit de voeding toch ijzer worden opgenomen uit de enterocyten ten gevolge van een verhoogde rode bloedcelproductie. (Offner 2008) IJzerdeficiënte anemie is dus een ernstig probleem van de algemene gezondheid met een grote impact op fysische ontwikkeling, gedrag en capaciteiten. Er bestaan verschillende graden van ijzerdeficiëntie. Ten eerste kan er een tekort aan ijzerreserves aanwezig zijn zonder klinische symptomen en met een hemoglobineconcentratie binnen de normale grenswaarden. Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

11 Hierbij is er daling aanwezig van de concentratie aan serum ferritine en ijzer in het beenmerg en treedt er een stijging op van de ijzerabsorptie in het gastro-intestinale stelsel. Ten tweede kan de ijzerconcentratie in die mate gedaald zijn, waardoor er een tragere erythropoiesis plaatsvindt en er een daling optreedt van de hemoglobineconcentratie, serum ferritineconcentratie, ijzerconcentratie in beenmerg en serum en een stijging in de ijzerbindende capaciteit van de rode bloedcellen. Ten derde kan er een ijzerdeficiënte anemie ontstaan met een daling van alle bovenstaande parameters en klinische symptomen tot gevolg. (Bashiri, Burstein et al. 2003) De ijzerstatus bij een ferriprieve anemie is een daling van de concentratie aan vrij ijzer, een daling van ferritine (dit is het gestockeerde ijzer in de lever) en een stijging van de totale ijzer bindende capaciteit. Dit laatste wordt weerspiegeld door een stijging van het transferrine. (Offner 2008) IJzerdeficiëntie kan verschillende oorzaken hebben, namelijk gastro-intestinaal bloedverlies (bijvoorbeeld bij ulcera, overmatig gebruik van acetylsalicylzuur, poliepen, gastro-intestinale tumoren of het gebruik van perorale anticoagulantia), urinaire bloeding, menstruele bloeding, acuut bloedverlies, groeispurt bij jongeren in de puberteit, gedaalde absorptie van ijzer uit de voeding in het gastro-intestinaal stelsel (bijvoorbeeld na een gastrectomie of na darmchirurgie) en onvoldoende inname van ijzer in de voeding (bijvoorbeeld bij vegetarische of veganistische eetgewoontes en bij anorexia nervosa). Kinderen en vrouwen tijdens hun reproductieve leeftijd zijn erg vatbaar. (Bashiri, Burstein et al. 2003) Verklaringen voor het feit dat, vrouwen, zowel in de ontwikkelde als in de ontwikkelingslanden, tijdens hun reproductieve periode erg vatbaar zijn voor ijzerdeficiëntie en ferriprieve anemie, zijn: herhaald bloedverlies ten gevolge van menstruatie, het gebruik van contraceptieve IUD (intra-uterine devices), lage opname van ijzer uit de voeding door andere eetgewoontes dan mannen en mogelijke zwangerschap, waarbij de nood aan ijzer stijgt door expansie van rode bloedcelmassa & plasmavolume en door de groeiende foetus. De prevalentie van ijzerdeficiëntie bij niet-zwangere, reproductieve vrouwen in Amerika bedraagt 9-11% en van ijzerdeficiënte anemie 2-5%. Hierbij komt dat ongeveer 50% van de vrouwen onvoldoende ijzerreserves in hun lichaam hebben voor een zwangerschap. (Scholl 2005) Voor de zwangere vrouw is het belangrijk om voldoende ijzercapaciteit in het lichaam te hebben zodat de ontwikkeling van de foetus en de zwangerschap gunstig verloopt. Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

12 IJzerdeficiëntie en ferriprieve anemie zijn, globaal bekeken, de meest prevalente nutritionele deficiëntie bij fertiele vrouwen. Door een andere levensstijl is er een verschil in prevalentie van prepartum, dus tijdens de zwangerschap, ferriprieve anemie in ontwikkelingslanden ten opzichte van ontwikkelde landen, namelijk 52% in ontwikkelingslanden en 25% in ontwikkelde landen. Dit laatste wordt door het frequente gebruik van ijzersupplementen lager geschat, namelijk <5% als de vrouwen ijzersupplementen gebruiken. (Milman 2008) Chronische infecties of inflammaties kunnen ook de oorzaak vormen van een normoof microcytaire anemie met een verandering van de ijzerstatus. Voorbeelden van chronische infecties zijn endocarditis en osteomyelitis en voorbeelden van chronische inflammaties zijn rheumatoïde arthritis, de ziekte van Crohn, polymyalgie, systemische lupus erythematodes en tumoren. Hierbij wordt het ijzer wel geabsorbeerd uit de voeding, maar daarna komt dit ijzer verkeerd terecht. Ofwel wordt er minder ijzer getransporteerd via de bloedbaan van de enterocyten naar de lever, ofwel komt het ijzer moeilijker los van de ferritinemolecule waarbij het ijzer gestockeerd blijft in de lever. Hierbij is de ijzerstatus gevormd door een daling van het vrije ijzer, een daling van de totale ijzerbindende capaciteit en een normale of een gestegen ferritineconcentratie. Het spreekt voor zich dat deze vorm van anemie kan behandeld worden via een oorzakelijke therapie van de chronische infectie of inflammatie. (Offner 2008) Nood aan ijzer tijdens de zwangerschap Tijdens de zwangerschap stijgt de nood aan ijzer van 0,8mg/dag in het eerste trimester naar 7,5mg/dag in het derde trimester, dit komt op een gemiddelde dagelijkse behoefte aan ijzer van ongeveer 4,5mg bij een zwangere vrouw ten opzichte van een behoefte tussen de 0,5mg en 1mg bij een niet-zwangere vrouw. Dit wordt verklaard door de onevenredige expansie van het bloedvolume (50%) en van de totale rode bloedcellenmassa (25%) tijdens de zwangerschap (dit is de hemodilutie, een fysiologisch mechanisme die optreedt tijdens de zwangerschap), door de nood aan en het verbruik van ijzer door de groeiende foetus in utero en door een hoger verlies aan ijzer ten gevolge van de zwangerschap, bijvoorbeeld bij bloedverlies tijdens de bevalling. (Milman 2006) Om voldoende ijzerreserve in het lichaam te kunnen behouden, moet er een verhoging optreden van de hoeveelheid ijzerabsorptie in het gastro-intestinaal stelsel gedurende het verloop van de zwangerschap. Hierbij is de hoeveelheid geabsorbeerd ijzer omgekeerd evenredig met de serum ferritineconcentratie en recht evenredig met de zwangerschapsduur. Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

13 Daarnaast kan de daling aan hemoglobine, ten gevolge van het ijzertekort, een verhoging van de Epo-secretie veroorzaken, nodig voor een verhoging van de hemoglobineproductie, waardoor er een erythropoietische drive ontstaat voor het verhogen van de ijzerabsorptie in het gastro-intestinaal stelsel. Ondanks deze verdedigingsmechanismen van het lichaam kan er tijdens de zwangerschap toch een daling van de serum ferritineconcentratie optreden, waardoor er een verhoogd risico bestaat op het ontwikkelen van een microcytaire, ferriprieve anemie. Dit is dus deels te wijten aan de fysiologische hemodilutie tijdens de zwangerschap, dit wordt verder uitgelegd in deze scriptie. Maar deels wordt dit ook verklaard door een verhoogd gebruik en verlies aan ijzer tijdens de zwangerschap. Daarom moeten er specifieke grenswaarden voor de serum ferritineconcentratie kunnen aangewend worden voor het diagnosticeren van ferriprieve anemie tijdens de zwangerschap, die rekening houden met de fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap. (Milman 2006) De grenswaarden voor anemie zijn een hemoglobinewaarde lager dan 11g/dl in het eerste en derde trimester van de zwangerschap of lager dan 10,5g/dl in het tweede trimester. Bij gebruik van de hematocrietwaarde (hematocriet is het relatieve volume van erytrocyten in het bloed) als vaststelling van anemie zijn volgende grenswaarden bepaald: hematocriet lager dan 33% in het eerste en derde trimester van de zwangerschap of lager dan 32% in het tweede trimester van de zwangerschap. (ACOG 2008) Een van de verklaringen voor de verhoogde behoefte aan ijzer tijdens de zwangerschap is de groei van de foetus in utero. Hiervoor moet er ijzer worden getransporteerd van de moeder naar de foetus via de placenta, dit wordt gereguleerd via verschillende specifieke transporteiwitten. Serum transferrine van de moeder transporteert ijzer van de maternele circulatie naar de transferrinereceptoren ter hoogte van het apicale oppervlak van het placentair syncytiotrofoblast, waar binding plaatsvindt tussen de receptor en het transporteiwit. Daarna treedt er endocytose op van holotransferrine, wordt het ijzer vrijgesteld van de transferrinemolecule en keert apotransferrine terug naar de maternele circulatie. Het vrije ijzer bindt ferritine, die aanwezig is in de placenta-cellen en daarna wordt het getransfereerd naar apotransferrine. Dit verplaatst zich naar de foetale zijde van de placenta en gaat onder de vorm van holotransferrine naar de foetale circulatie. Bij onvoldoende ijzercapaciteit van de moeder stijgt het aantal transferrinereceptoren op het placenta-oppervlak zodat er voldoende transport van ijzer van de moeder naar de foetus aanwezig is. (Allen 2000) Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

14 Tijdens de volledige zwangerschap bedraagt de ijzerbehoefte 1240mg. Dit kan gedetailleerd worden verklaard: 230mg ijzerverlies zoals bij een niet-zwangere vrouw (dagelijks 0,8mg voor 290dagen), 450mg nodig voor de expansie van de erythrocytenmassa ten gevolge van de zwangerschap, 270mg nodig voor de ontwikkeling van de foetus, 90mg nodig voor de placenta en de navelstreng en 200mg verlies van ijzer door bloedverlies tijdens de bevalling. Omdat tijdens de zwangerschap er geen menstruatie optreedt, verliest een zwangere vrouw minder ijzer dan een niet-zwangere, reproductieve vrouw, namelijk 130mg. Na de zwangerschap is er terug een normalisatie van de erythrocytenmassa, dus de 450mg extra ijzerbehoefte voor de expansie is een tijdelijk verhoogde nood. Samenvattend kan worden gesteld dat er 430mg extra ijzer verloren gaat enkel ten gevolge van een zwangerschap, namelijk 270mg voor de ontwikkeling van het kindje + 90mg voor de placenta + 200mg ten gevolge van bloedverlies 130mg ten gevolge van de amenorroe tijdens de 9maanden zwangerschap. (Milman, Bergholt et al. 1999) Prevalentie van prepartum ferriprieve anemie Weinig gegevens zijn bekend omtrent de reële prevalentie van ijzerdeficiënte anemie tijdens de zwangerschap omdat er geen systemische controle van anemie plaatsvindt tijdens de verschillende consultaties. Meestal wordt in het begin van de zwangerschap een bloedstaal afgenomen, waarbij ook de hemoglobineconcentratie wordt gemeten, maar er bestaat geen routine controle van de hemoglobineconcentratie gedurende de volledige zwangerschap. Enkel als er klinische suggesties zijn voor de aanwezigheid van anemie of als er specifieke antecedenten aanwezig zijn, die kunnen wijzen op een verhoogd risico voor anemie, dan wordt de hemoglobineconcentratie meerdere malen gecontroleerd tijdens de zwangerschap. Verder in deze thesis zal nog worden besproken of dit de meest betrouwbare screeningsmethode is en welke alternatieven er bestaan. Het voorkomen van ijzerdeficiënte anemie is afhankelijk van de ijzerstatus van de vrouw voor de zwangerschap, de ijzerinname in de voeding, de ijzerabsorptie in het gastro-intestinaal stelsel en het bloedverlies tijdens de zwangerschap. Volgens de WHO (World Health Organisation) bedraagt het geschatte aantal vrouwen met een prepartum ferriprieve anemie in Europa ongeveer 2,5miljoen. Verschillende Europese studies toonden aan dat bij 12 tot 17% van de zwangere vrouwen ijzerdeficiënte anemie ontstaat tijdens het verloop van de zwangerschap, gediagnosticeerd op basis van metingen van de serum ferritineconcentratie. Dus prepartum ferriprieve anemie blijft een belangrijk probleem in de prenatale zorg bij Westerse vrouwen. (Milman 2008) Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

15 Belang van onderzoek Anemie is een vaak voorkomende hematologische klacht bij vrouwen in hun reproductieve leeftijd en het risico op anemie stijgt bij zwangere vrouwen. Vele studies hebben reeds gesuggereerd of aangetoond dat anemie in de vroege zwangerschap negatieve gevolgen kan hebben voor de zwangere vrouw en de pasgeborene. Er bestaan nog steeds veel controverses in welke mate anemie schadelijk is en welke maatregelen qua preventie en therapie kunnen getroffen worden om dit te voorkomen. (Scholl 2005) Daarom is het belangrijk om via literatuuronderzoek een overzicht proberen te bekomen en het probleem te bekijken vanuit verschillende invalshoeken. De vraag kan worden gesteld welke invloed anemie heeft op de zwangerschap, het is dus van belang om te onderzoek wat de negatieve gevolgen zijn voor de zwangere vrouw en het ontwikkelende kind, als foetus en als pasgeborene. De outcome van een zwangerschap kan beoordeeld worden op basis van parameters van de moeder, van het kind of van de zwangerschap zelf. Hierbij wordt gedacht aan de gezondheid van de moeder, de fysieke kracht van de moeder en het vermogen om een kind op de wereld te zetten zonder daarbij gezondheidsklachten te ondervinden. Bij de foetus kan worden gevreesd voor een daling van het geboortegewicht en de lengte van het kind, maar ook voor een achteruitgang van de ontwikkeling in utero van het embryo of de foetus en mogelijke hematologische afwijkingen bij de pasgeborene. Ook moet er worden onderzocht of anemie complicaties van de zwangerschap, zoals miskraam of een vroegtijdige bevalling, kan veroorzaken. Dit laatste is belangrijk want een premature bevalling heeft zowel gevolgen voor de moeder, als voor het kind. Men moet zich ook afvragen welke vormen van anemie deze mogelijke complicaties kunnen veroorzaken. Want niet tegenstaande dat ferriprieve anemie een zeer hoge prevalentie heeft, toch moet er ook rekening gehouden worden met allerlei andere vormen van anemie, die mogelijk minder frequent voorkomen, maar indien aanwezig toch een grote negatieve invloed kunnen uitoefenen op de vroege zwangerschap, de gezondheidsstatus van de moeder en de ontwikkeling van het kind. Als er kan besloten worden dat anemie een negatieve outcome veroorzaakt, dan moet de prevalentie hiervan en de ernst van het probleem worden beoordeeld. Het is de bedoeling dat deze literatuurstudie een samenhang kan bieden tussen de verschillende uiteenlopende meningen over de invloed van anemie op de zwangerschap en zo een consensus kan worden bereikt. Deze literatuurstudie kan verder worden uitgebreid door te onderzoeken in welke mate anemie een effect heeft op de vruchtbaarheid. Zo kan er een nieuwe invalshoek worden gecreëerd voor fertiliteitcentra bij het onderzoek van een patiënt met een verminderde vruchtbaarheid. Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

16 Dit zou betekenen dat er kan gescreend worden voor een behandelbare oorzaak van fertiliteitstoornissen. Hiervoor zal er op zoek moeten gegaan worden naar literatuur betreffende de invloed van anemie op vruchtbaarheid. Indien er een gebrek blijkt te zijn aan voldoende studies, dan kunnen er verschillende aanwijzingen gegeven worden waarom verder onderzoek noodzakelijk wordt geacht. Hierbij is terug belangrijk om na te gaan welke vorm van anemie een invloed heeft en deze effecten te preciseren. Meer concreet kan, indien er hier specifieke literatuur over bestaat en te vinden is, worden onderzocht of er een correlatie bestaat tussen het voorkomen van anemie en de nood aan een In Vitro Fertilisatie (IVF-) therapie bij te wensen zwangerschap. Als deze correlatie positief zou zijn, dan moet er worden onderzocht of er een causaal verband bestaat tussen de hematologische pathologie en de fertiliteitproblematiek, zodat dit laatste kan verholpen worden door het behandelen van de anemische stoornis. Hierbij spreekt het voor zich dat daarvoor eerst onderzoek moet worden uitgevoerd welke invloed anemie op vruchtbaarheid uitoefent. Deze ideeëngang kan ook op een andere manier worden bekeken, namelijk als anemie aanwezig is, kan dit leiden tot een negatief resultaat van de IVF-therapie? Hiermee wordt bedoeld dat anemie kan aanwezig zijn zonder dat dit een direct negatief effect heeft op de fertiliteit, dus dat de vruchtbaarheidsproblemen niet rechtstreeks worden veroorzaakt door de hematologische problematiek en dat er een ander causaal mechanisme voor de gedaalde fertiliteit kan worden beschreven. Maar de aanwezigheid van de anemie kan mogelijks wel leiden tot het falen van de IVFtherapie. In Vitro Fertilisatie heeft een grote impact op de te behandelen personen, zowel psychisch, fysisch als financieel, dus het spreekt voor zich dat het belangrijk is om alle mogelijke schadelijke invloeden tot een minimum te herleiden, zodat de kans op slagen maximaal is. Daarna kan er tijdens deze studie ook worden nagegaan welke vrouwen een verhoogd risico hebben voor anemie en voor de schadelijke invloed van anemie op zwangerschap en vruchtbaarheid. Onder risicofactoren kan ten eerste lifestylefactoren, zoals eetgewoontes, rookgedrag, opleidingsniveau, financiële status en woonomgeving, worden verstaan. Daarnaast zijn er ook socio-culturele factoren zoals leeftijd tijdens eerste en huidige zwangerschap, etniciteit, godsdienst en culturele gewoontes. Ten slotte kunnen ook medische factoren zoals de antecedenten binnen de medische voorgeschiedenis, huidige chronische aandoeningen, de pariteit en de menstruele cyclus een invloed hebben op de kans voor het ontwikkelen van anemie en voor het risico van een negatieve invloed op zwangerschap en vruchtbaarheid. Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

17 Deze verschillende factoren moeten worden bestudeerd en hun causale invloed moet worden nagegaan zodat er een profiel kan worden opgesteld van de vrouw met een verhoogd risico. Dit kan een hulp zijn bij het toepassen van strategieën voor screening, preventie en therapie. Dit laatste geeft dus aan bij wie het nodig is om te screenen voor anemie tijdens de zwangerschap of in de periode waarin het koppel een duidelijke zwangerschapswens heeft. Daarnaast kan tijdens deze literatuurstudie ook de aandacht worden gevestigd op het zoeken naar verschillende mogelijkheden voor het screenen voor de aanwezigheid van anemie. Nadat kan worden beslist op basis van dit onderzoek wie moet worden gescreend, kan nu de vraag worden gesteld hoe er moet worden gescreend. Dus welke tests er moeten aangewend worden en welke parameters er moeten onderzocht worden. Een eerste idee gaat uit naar een bloedafname met controle van het aantal rode bloedcellen, de hemoglobine- en de hematocrietwaarde. Maar er kunnen via literatuuronderzoek meer specifieke en meer betrouwbare onderzoeksmogelijkheden aangeboden worden. Bij deze verschillende onderzoeksmethodes is het belangrijk om na te gaan in welke mate het resultaat van de test significant is en of de test kosten-effectief is. Dit laatste speelt een belangrijke rol in een maatschappij waarin de zorgverzekering een wankele basis heeft. Het is belangrijk om een screeningsmethode aan te wenden, die voor een grote populatie kan worden gebruikt zonder hierbij een financieel probleem te scheppen. Kenmerkend voor het screenen naar een bepaalde pathologie is dat het voor veel personen kan worden gebruikt als controlemethode, zodat, indien nodig, een behandeling kan worden opgestart. Dus de test moet sensitief en specifiek zijn, dit houdt respectievelijk in dat de test geen vals negatieve en geen vals positieve resultaten mag weergeven. Dit wil zeggen dat indien de patiënte anemisch is, dit moet kunnen worden aangetoond met een maximaal sensitieve test, dit houdt een zo hoog mogelijke ware positiviteit in. Indien de patiënte niet anemisch is, moet een maximaal specifieke test een negatief resultaat weergeven, dit houdt een zo hoog mogelijke ware negativiteit in. Dus de literatuurstudie moet een antwoord geven op een aantal vragen in verband met de screening: ten eerst wie, ten tweede welke parameters en ten laatste welke methode er aangewend moet worden voor het screenen van een patiënte voor en tijdens de zwangerschap. Het uiteindelijke doel van deze literatuurstudie is te komen tot een praktische aanpak van het probleem van de invloed van anemie op vruchtbaarheid en zwangerschap. Dit kan worden verwezenlijkt door het analyseren van reeds aangewende preventieve en therapeutische maatregelen, deze te beoordelen op bruikbaarheid en de bruikbare methodes samen te vatten in deze scriptie. Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

18 Preventie van anemie lijkt zeer handig, maar het is belangrijk dat de methode praktisch bruikbaar en kosten-effectief is. Therapeutische interventies zijn ook nodig te bestuderen omdat deze het probleem aanpakken terwijl het al aanwezig is en zo kunnen nadelige gevolgen worden vermeden. Het spreekt voor zich dat er een correlatie bestaat met de screeningsmethode, want de keuze tussen het gebruiken van preventie of van therapie is afhankelijk van het moment van screening. Bij de analyse van de preventie en therapie moet er rekening gehouden worden met de effecten op korte en lange termijn, de bijwerkingen indien deze aanwezig zijn, de prijs en de kosten-effectiviteit, de nodige dosis en het aantal dosissen per dag, de bruikbaarheid van het product en de manier van distributie. Zo kunnen de in de literatuur gevonden methodes worden bestempeld als wel of niet bruikbaar en zo kan in deze scriptie een overzicht worden gegeven van de reeds aangewende, effectieve strategieën. In deze paragraaf werd een overzicht gegeven van de verschillende vragen, die men nodig achtte te analyseren bij het begin van dit literatuuronderzoek en hieruit werden de verschillende onderwerpen, die zullen worden besproken in deze scriptie, afgeleid. 3. Methodologie Voor het opzoeken van literatuur werd aangevat, werden de doelstellingen in samenspraak met de promotor opgesteld voor deze literatuurstudie De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.. Het was de bedoeling dat er informatie werd opgezocht over de invloed van anemie op vruchtbaarheid en zwangerschap in de breedste zin van het woord, dit impliceert: alle leeftijden, alle gebieden en alle vormen van anemie. Hieruit moest dan de literatuur met betrekking tot Westerse, jonge vrouwen tijdens hun zwangerschap of met vruchtbaarheidsproblemen worden geselecteerd en moest worden nagegaan welke vorm van anemie de meeste invloed heeft. Het uiteindelijke doel was het formuleren van adviezen en aanbevelingen. Dus deze doelstellingen voor het te onderzoeken onderwerp impliceren: 1. Heeft anemie invloed op fertiliteit? 2. Heeft anemie invloed op zwangerschap? Zijn deze gevolgen ernstig? 3. Bestaat er bij patiënten, die een IVF-behandeling nodig hebben, een correlatie tussen de uitkomst van de behandeling en de eventuele aanwezigheid van anemie? 4. Welke vorm van screening moet worden aangewend? Welke vorm heeft de hoogste efficiëntie en sensitiviteit? 5. Is het zinvol om preventieve maatregelen te nemen? 6. Moeten screening en preventie worden uitgevoerd bij alle patiënten of enkel bij risicogroepen? Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

19 Er werd gebruikgemaakt van de zoekmachine Pubmed voor dit literatuuronderzoek. De gebruikte zoektermen zijn impact of anemia in fertility, impact of anemia in miscarriage, influence of anemia on fertility, influence of anemia on reproduction, influence of anemia on pregnancy, influence of anemia on early pregnancy, impact of anemia on early pregnancy, anemia and fertility, infertile women with anemia, iron deficiency fertility, iron deficiency embryo, iron deficiency foetus, iron deficiency pregnancy, iron deficiency pregnancy complication. Bepaalde zoektermen leverden geen resultaten op en daarom werden deze hier niet vermeld. Andere zoektermen leverden zodanig veel resultaten op, dat er aan de hand van de limits een voorselectie werd uitgevoerd van de artikelen. Deze limits waren: links to (free) full text & abstract, artikelen handelend over humans en een selectie van de talen van de te zoeken literatuur: Nederlands Frans Engels. Ook werden referenties van sommige geselecteerde artikelen nagegaan. Aan de hand van deze zoektermen werd er een uitgebreid aanbod aan literatuur gevonden. De resultaten handelen vooral over anemie & zwangerschap, preventie & supplementen, screenen & testmethodes en risicofactoren voor de invloed van anemie op zwangerschap. Toch werden er ook een beperkt aantal teksten gevonden, die een relatie tussen anemie & vruchtbaarheid als onderwerp hebben en deze correlatie mogelijk kunnen aantonen. De geselecteerde artikelen bevatten meestal informatie over de invloed van anemie op vrouwen in een Westerse samenleving. Uiteraard waren er veel artikelen die handelden over anemie in Zuiderse landen, onder de vorm van sikkelcelanemie of thalassemie, en in ontwikkelingslanden, door ondervoeding en slechte leefomstandigheden. Maar deze artikelen werden buiten beschouwing gelaten met uitzondering van enkele artikelen, die ertoe zullen dienen om een vergelijking te beschrijven tussen de situatie in het Westen en in ontwikkelingslanden. Er werd een selectie van bruikbare artikelen gemaakt uit de 120 gevonden artikelen. De dubbele artikelen werden er ten eerste uitgeselecteerd. Daarna werden de artikelen verdeeld volgens onderwerp: anemie & zwangerschap (meerderheid), anemie & vruchtbaarheid, test- & screeningmethodes, therapieën & supplementen (tweede grootste groep), risicofactoren voor een negatief effect van anemie tijdens de zwangerschap en hemoglobinopathieën. Als laatste stap van de selectie van de literatuur werden de abstracts gelezen en werden de artikelen volledig diagonaal doorgenomen. Vervolgens werd er een structuur opgesteld van de scriptie en hierbij werd telkens genoteerd welke teksten er bij het passende onderdeel moeten gebruikt worden. Dankzij deze gedetailleerde manier van weergave konden telkens een aantal artikelen worden geselecteerd, die moeten gebruikt worden voor het betreffende stuk tekst. Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde

20 De teksten werden dan een voor een gelezen en uit de literatuur werd de nodige informatie in eigen verwoording toegevoegd aan de tekst en zo werd een samenhang tussen de verschillende literatuurbronnen bekomen. 4. Resultaten Invloed van anemie op zwangerschap a) Anemie verandert de zwangerschapsoutcome Er bestaan vele uiteenlopende resultaten van onderzoek over de invloed van anemie op de groei van de foetus en het resultaat van de zwangerschap. Vooral de associatie tussen anemie en een laag geboortegewicht en\of een vroegtijdige bevalling wordt vaak vermeld. De invloed van anemie op prematuriteit. Uit verschillende onderzoeken kan worden besloten dat anemie een vroegtijdige bevalling veroorzaakt. Prematuriteit wordt volgens de World Health Organisation (WHO) gedefinieerd als een bevalling voor het eind van de 37 ste zwangerschapsweek of een zwangerschapsduur van minder dan 295 dagen, geteld sinds de eerste dag van de laatste menstruatie. (Allen 2001) Hierbij kan worden de vraag gesteld wanneer tijdens de zwangerschap deze invloed het grootst is. Er kan worden besloten dat vooral tijdens het eerste en tweede trimester de invloed van anemie op de zwangerschap het grootst is. (Scanlon, Yip et al. 2000) Dit is tegenovergesteld aan de situatie in het derde trimester van de zwangerschap, waarin er geen oorzakelijk verband bestaat tussen een verlaagd hemoglobinegehalte en een verhoogd risico voor preterme bevalling. Dit kan verklaard worden door de fysiologische hemodilutie, die ontstaat tijdens het verloop van de zwangerschap. Dit is een fysiologische vorm van anemie, die in het derde trimester moeilijker te onderscheiden is van een pathologische, ferriprieve anemie. Dus hierdoor is de predictieve waarde van de tests voor het opsporen van ferriprieve anemie tijdens het derde trimester lager. Het mechanisme van hemodilutie wordt later in deze scriptie besproken. (Scanlon, Yip et al. 2000) De ernst van de maternele anemie speelt ook een belangrijke rol. Dit kon worden aangetoond door een onderzoek van de gezondheidspromotiecampagne the Centers for Disease Control and Prevention in de Verenigde Staten. Stern Bossier ( ) Master in de Geneeskunde