Samenvatting en conclusies

Transcriptie

1 1 Chapter 5.2 Samenvatting en conclusies Introductie Ifosfamide is een alkylerend middel, dat toegepast wordt bij verschillende maligne aandoeningen bij zowel volwassenen als kinderen. Het gebruik van ifosfamide kan echter gepaard gaan met hematologische, neurologische en nefrologische neveneffecten. Ifosfamide is zelf niet actief en dient eerst door het cytochroom P450 (CYP) te worden omgezet in 4- hydroxyifosfamide. Spontane intracellulaire degradatie van 4-hydroxyifosfamide levert de uiteindelijke alkylerende metaboliet: ifosforamide mosterd. Ifosforamide mosterd is in staat om covalent aan het DNA van de tumorcel te binden, resulterend in verstoring van de functies van het DNA en uiteindelijk celdood. Naast deze activatieroute wordt ifosfamide ook gedeactiveerd tot de metabolieten 2- and 3-dechloorethylifosfamide. Hierbij komt een equimolaire hoeveelheid neurotoxisch chlooracetaldehyde vrij. Het metabolisme van ifosfamide is autoinduceerbaar, hetgeen inhoudt dat het metabolisme toeneemt met toenemende ifosfamide blootstelling. In hoofdstuk 1 wordt een overzicht gegeven van de klinische farmacologie van ifosfamide en metabolieten. Kennis van het verband tussen de plasmaconcentraties (farmacokinetiek) en het effect (farmacodynamiek) is van belang voor een rationele ontwikkeling en een veilig en effectief gebruik van een chemotherapeuticum. De effectiviteit en specifieke bijwerkingen van de behandeling met ifosfamide kunnen worden teruggevoerd op het uitgebreide metabolisme. De beschrijving van de farmacokinetiek van ifosfamide en de metabolieten kan helpen de nu nog onvoorspelbare succeskans van ifosfamidebehandeling te verklaren. Hiervoor zijn studies met relatief grote aantallen patiënten nodig om de farmacokinetisch-farmacodynamische relaties en de variabiliteit daarin in kaart te brengen. Praktische en ethische bezwaren verhinderen echter dat er uitgebreid farmacologisch onderzoek kan worden gedaan in relatief grote populaties van vaak ernstig zieke patiënten. Daarom is er een dringende behoefte aan een methodiek die met slechts beperkte experimentele data per patiënt (een zogenaamde sparse data approach ), verzameld onder ongecontroleerde omstandigheden, toch valide uitspraken kan doen over de relevante farmacokinetische en farmacodynamische relaties. Doelstellingen van het onderzoek beschreven in dit proefschrift waren de ontwikkeling van bioanalytische methodes voor de bepaling van ifosfamide en metabolieten, de ontwikkeling van populatie farmacokinetische modellen voor ifosfamide en metabolieten en het toepassen van de technieken in verschillende klinische studies. Bioanalyse van ifosfamide en metabolieten Bepaling van de farmacokinetiek van ifosfamide en metabolieten is lange tijd belemmerd door een gebrek aan betrouwbare bioanalytische methodes. Klinische evaluatie vereist dat in een korte tijd een grote hoeveelheid monsters kan worden bepaald. In het tweede hoofdstuk worden verschillende bioanalytische methodes gepresenteerd voor ifosfamide en haar belangrijkste metabolieten. Gaschromatografie werd gebruikt voor de bepaling van ifosfamide en de gedeactiveerde metabolieten 2- en 3-dechloorethylifosfamide (hoofdstuk 2.1). Kennis van de farmacokinetiek van de gedeactiveerde metabolieten is cruciaal in de vaststelling van

2 Samenvatting en Conclusies 2 het risico op de ontwikkeling van neurotoxiciteit tijdens de behandeling met ifosfamide. In een vergelijking tussen selectieve stikstof-fosfordetectie en positive ion electron-impact ion-trap massaspectrometrie, bleek de eerste detectiemethode gevoeliger, nauwkeuriger en preciezer. De belangrijkste geactiveerde metabolieten 4-hydroxyifosfamide (hoofdstuk 2.2) en ifosforamide mosterd (hoofdstuk 2.3) werden bepaald met twee hoge-drukvloeistofchromatografische methodes. De beperkingen in kwantificeerbaarheid van deze instabiele verbindingen werden overwonnen door een derivatiseringsstap in te bouwen, waardoor een stabiel, UV-absorberend derivaat ontstond. Validatie van de drie methodes wees uit dat ze specifiek, gevoelig, nauwkeurig, precies en toepasbaar zijn voor de analyse van patiënten-monsters. Uit literatuurgegevens blijkt dat de keuze van de matrix waarin de farmacokinetiek bepaald wordt, mogelijkerwijs van belang kan zijn. Verschillen in de verdeling van de metabolieten tussen plasma en rode bloedcellen zouden als gevolg kunnen hebben dat de concentratie-tijd profielen van een therapeuticum verschillen in volbloed en plasma. Daarom onderzochten wij de in vitro en in vivo distributie van ifosfamide en metabolieten (hoofdstuk 2.4). Uit deze studies bleek dat ifosfamide en metabolieten zich snel verdelen tussen de rode bloedcellen en het plasma, waarbij ifosforamide mosterd de langzaamste bleek te zijn. De farmacokinetische profielen van alle verbindingen vertoonden sterk parallellisme in rode bloedcellen en plasma. Dit geeft aan dat er geen verschillen worden verwacht in de kwantificering van de farmacokinetische parameters met behulp van plasma of rode bloedcellen. Ontwikkeling van populatie farmacokinetische modellen De ontwikkeling van de bioanalytische assays stelt ons in staat om belangrijke onderwerpen te onderzoeken als populatieverschillen in farmacokinetiek en de invloed van het toedieningsschema. Uit de literatuur blijkt dat in de meeste farmacokinetische studies met ifosfamide het fenomeen autoinductie werd geobserveerd (hoofdstuk 1). Het werkingsmechanisme van autoinductie van ifosfamide is op dit moment nog niet volledig duidelijk. Door de grote invloed van dit fenomeen op de farmacokinetiek dient het echter wel opgenomen te worden in de ontwikkeling van een populatie farmacokinetisch model voor ifosfamide. De ontwikkeling van dit model kon versneld worden door gebruik te maken van groepen patiënten waarbij veel monsters per patiënt afgenomen waren. Dientengevolge werd een niet-lineair populatie farmacokinetisch model ontwikkeld in een groep van 15 patiënten met weke delen tumoren, die een 72-uurs continu infuus van ifosfamide ontvingen (hoofdstuk 3.1). Met dit model kon het effect van de autoinductie op de concentratie-tijd profielen van ifosfamide worden bepaald. Hierbij werd gebruik gemaakt van het programma non-linear mixed effect modelling (NONMEM). Het model beschreef de autoinductie door de mate van ontwikkeling van de autoinductie af te laten hangen van de hoogte van de ifosfamide concentraties. Om de geschiktheid van dit model verder te valideren werd het vergeleken met twee andere modellen waarbij farmacokinetiek werd beschreven zonder autoinductie of met een tijdsafhankelijke ontwikkeling van autoinductie (hoofdstuk 3.2). De vergelijking werd gemaakt in een populatie van 14 patiënten met kleincellige longcarcinoom, die een 1-uurs intraveneus

3 3 Chapter 5.2 infuus van ifosfamide ontvingen over 1 of 2 dagen in combinatie met paclitaxel en carboplatine. Opnieuw beschreef het model van hoofdstuk 3.1 de concentratie-tijd profielen van ifosfamide het beste. Bayesiaanse schattingen van de farmacokinetische parameters van ifosfamide werden gebruikt bij de beschrijving van de farmacokinetiek van 2- en 3- dechloorethylifosfamide en 4-hydroxyifosfamide. Fractionering van de ifosfamide dosis over 2 dagen in plaats van 1 dag resulteerde in toegenomen metabolietvorming. Dit was vooral het geval voor 2-dechloorethyl-ifosfamide. De toename kan verklaard worden door toegenomen autoinductie. Het effect van het toedieningsschema werd verder onderzocht in een populatie farmacokinetische studie van alle kwantificeerbare verbindingen (hoofdstuk 2) in drie groepen van in totaal 56 patiënten (hoofdstuk 3.3). De groepen waren ingedeeld naar lengte van de infuusduur: 1-4 uur, uur en uur. De snelheid waarmee de autoinductie zich ontwikkelde en de fracties van ifosfamide die tot 2- en 3-dechloorethylifosfamide werden omgezet waren significant afhankelijk van de infuusduur. De relatie werd echter als minder klinisch relevant beoordeeld, omdat de verschillen in dezelfde orde van grootte lagen als de interindividuele variabiliteit in deze parameters. Autoinductie resulteerde in een minder dan proportionele toename in de oppervlakte onder de plasma concentratie-tijd curve (een maat voor blootstelling) van ifosfamide en een meer dan proportionele toename aan metaboliet blootstelling bij hogere ifosfamide doseringen. Deze studie toonde verder aan dat de duur van het ifosfamide infuus de blootstelling aan ifosfamide en 3-dechloorethylifosfamide beïnvloedt. Bij de bestudering van de farmacodynamiek van ifosfamide moet rekening worden gehouden met deze dosis- en infuusduurafhankelijkheid van de farmacokinetiek. Klinische toepassingen De ontwikkelde populatie farmacokinetische modellen (hoofdstuk 3) waren waardevolle technieken bij de bepaling van de farmacokinetische profielen van ifosfamide en metabolieten in verschillende klinische studies (hoofdstuk 4). De kans op respons op de behandeling met ifosfamide, maar ook de kans op ernstige bijwerkingen verschilt enorm per patiënt. Deze variabiliteit zou verklaard kunnen worden door verschillen in de farmacokinetiek. Het is daarom van belang om mogelijke covariaten in kaart te brengen, die bijdragen aan de variabiliteit in farmacokinetiek. Derhalve werden de farmacokinetiek, de relaties tussen farmacokinetiek en covariaten en farmacodynamiek van ifosfamide, 2- en 3- dechloorethylifosfamide en 4-hydroxyifosfamide bepaald in een populatie van 20 patiënten met weke delen tumoren, die een 72-uurs continue infuus van ifosfamide ontvingen (hoofdstuk 4.1). Het populatie farmacokinetisch model van hoofdstuk 3.1 werd verder uitgebreid door stapsgewijze toevoeging van covariaten tot een volledig covariatenmodel met behulp van de techniek generalized additive modelling. De toevoeging van de covariaten lichaamsgewicht, lichaamsoppervlakte, albumine, serum creatinine, serum ureum, alkalische fosfatase en lactaat dehydrogenase verbeterde de voorspelbaarheid van het model. Er werden significante farmacokinetisch-farmacodynamische relaties waargenomen tussen 2- en 3-dechloorethylifosfamide en oriëntatievermogen (een neurologische bijwerking). Er werden geen relaties gezien tussen 4-hydroxyifosfamide en de beenmergdepressie in deze populatie.

4 Samenvatting en Conclusies 4 Kinderen zijn een aparte groep binnen de oncologie. Door de praktische en ethische bezwaren tegen uitgebreide farmacokinetische bemonstering, is er slechts beperkte kennis over de farmacokinetiek van ifosfamide en metabolieten in de pediatrische populatie. Deze kennis is zeer gewenst voor de optimalisering van de ifosfamidebehandeling bij kinderen. Daarom onderzochten wij de mogelijkheid van een sparse data approach in de bepaling van de populatie farmacokinetiek van ifosfamide, 2- en 3-dechloorethylifosfamide en 4- hydroxyifosfamide in 32 kinderen met verschillende typen maligne tumoren, die een grote verscheidenheid aan infuusschemata met ifosfamide ontvingen (hoofdstuk 4.2). Er werd een niet-lineair populatie farmacokinetisch model met een lineaire tijdafhankelijke ontwikkeling toegepast. Dit model bleek voorheen (hoofdstuk 3.2) inferieur aan een model met een ifosfamide concentratie-afhankelijke ontwikkeling van autoinductie (hoofdstuk 3.1). Dit laatste, meer complexe model kon echter niet worden gebruikt in deze populatie met beperkte informatie per individu. Kruisvalidatie met behulp van een zogenaamde bootstrap methode gaf aan dat de beschrijving van de farmacokinetische parameters adequaat en zonder bias was. Specifieke isoenzymen zijn verantwoordelijk voor de verschillende routes in het metabolisme van ifosfamide; CYP3A4 is verantwoordelijk voor de activatie- en CYP3A4 en 2B6 voor de deactivatieroute. Specifieke modulatie van het metabolisme zou kunnen leiden tot een verbetering van de verhouding tussen de effectiviteit en bijwerkingen van de behandeling. Een farmacokinetische evaluatie kan inzicht verschaffen in mogelijke metabole verschuivingen als gevolg van de modulatie. Modulatie werd onderzocht met behulp van het CYP3A4-remmende ketoconazol en de CYP3A4/2B6-inducerende rifampicine in een dubbel gerandomiseerde, cross-over studie in 16 patiënten, die ifosfamide monotherapie of in combinatie met ketoconazol of rifampicine ontvingen. Rifampicine verhoogde het metabolisme van ifosfamide zonder onderscheid te maken tussen de activatie- en deactivatieroute. Ketoconazol daarentegen verlaagde de activatie tot 4-hydroxyifosfamide. Dit impliceert derhalve dat de toediening van ketoconazol of rifampicine aan de ifosfamide behandeling mogelijk niet zal leiden tot een therapeutisch voordeel. Chemotherapeutica worden vaak gecombineerd om maximalisatie van de effectiviteit te bereiken. De nieuwe combinatie van ifosfamide met de topoisomerase I remmer topotecan werd onderzocht in een fase I studie (hoofdstuk 4.4). Uit voorlopige resultaten blijkt dat de combinatie van topotecan toegediend als 30-minuten infuus gedurende 3 dagen, met ifosfamide toegediend als 1-uurs infuus gedurende dezelfde 3 dagen, aan patiënten met vergevorderde maligniteiten haalbaar was. Hematologische bijwerkingen bleken dosislimiterend te zijn. De maximaal verdraagbare dosering van topotecan is echter nog niet vastgesteld. De farmacokinetiek van topotecan, ifosfamide en metabolieten was gelijk aan de farmacokinetiek na enkelvoudige toediening. Dit duidde op de afwezigheid van een farmacokinetische interactie van deze combinatie. De relatie tussen de blootstelling aan lacton en totaal topotecan en de afname in neutrofielen kon beschreven worden met sigmoïdale E max modellen. Partiële responsen werden geobserveerd in drie patiënten met een ovariumcarcinoom. Mogelijke klinisch voordeel van deze combinatie dient nader te worden onderzocht in fase II en III studies. Perspectieven en afsluitende opmerkingen

5 5 Chapter 5.2 Ondanks dat ifosfamide al meer dan dertig jaar succesvol wordt ingezet tegen verscheidene maligne aandoeningen, is er nog steeds behoefte aan kennis over de variabiliteit van het slagen of mislukken van de behandeling. Nu er afdoende bioanalytische methoden en populatie farmacokinetische modellen beschikbaar zijn kunnen de onderliggende mechanismen van deze variabiliteit beter begrepen worden. Dit kan resulteren in een verbeterde therapie van ifosfamide, die beter aansluit op de specifiek doseringsbehoefte van de individuele patiënt. Omdat patiënten verschillen in hun concentratie-effectrelaties, zullen de implicaties van de schema-afhankelijkheid van het metabolisme van ifosfamide misschien even belangrijk worden als de absolute doseringshoeveelheid. Op dit moment zijn de farmacokinetisch-farmacodynamische relaties van ifosfamide en metabolieten nog niet onomstotelijk vastgesteld. Daarnaast zullen deze relaties ook een voldoende mate van voorspelbaarheid moeten bevatten. Alleen dan kan de geneesmiddelbewaking en dosisindividualisatie van ifosfamide verder worden ontwikkeld. Dit proefschrift is de eerste stap in die richting, maar er zijn er nog vele nodig om alle mogelijkheden en onmogelijkheden van de behandeling met ifosfamide te begrijpen.