Langzaamwerkende antireumatica

Transcriptie

1 Langzaamwerkende antireumatica Nr (35) Pagina Thema-artikel Tags reumatoïde artritis langzaamwerkende antireumatica combinatietherapie corticosteroïden voorzorgsmaatregelen Dit artikel is een bewerking van het vertaalde artikel van G. Mignot et J. Sclafer. Les Traitements de la Polyarthrite Rhumatoïde. La Revue Prescrire 2000; 20: Reumatoïde artritis heeft bij een deel van de patiënten een mild beloop. Bij de overige patiënten heeft de ziekte een ernstig beloop, gepaard gaande met een verhoogde mortaliteit. Door behandeling met 'langzaamwerkende antireumatica' beoogt men het beloop op de lange termijn in positieve richting om te buigen. De oudere middelen hebben geen effect op de lange termijn. Methotrexaat is thans het middel van de eerste keuze en de resultaten op de korte en middellange termijn lijken hoopvol. Over de werkzaamheid van de nieuwere middelen op de lange termijn bestaat nog onduidelijkheid (Gebu 2001; 35:59-65). Inleiding Reumatoïde artritis is een chronische polyartritis die behalve de gewrichten ook andere weefsels en organen kan treffen. Bij een deel van de patiënten treden ernstige beperkingen in het functioneren op, waardoor de ziekte tot invaliditeit en vroegtijdig overlijden kan leiden. In 1987 zijn de criteria voor het stellen van de diagnose reumatoïde artritis gewijzigd. Tegenwoordig wordt geen onderscheid meer gemaakt tussen mogelijke, waarschijnlijke en zekere reumatoïde artritis. De prevalentie van reumatoïde artritis bedraagt in de westerse landen zo'n 10 per personen. Onderzoek onder de Nederlandse bevolking toont een prevalentie van reumatoïde artritis van 13 per personen.1 In de huisartsenpraktijk wordt één nieuw geval van reumatoïde artritis per patiënten per jaar gevonden.2 De meeste nieuwe gevallen worden aangetroffen bij patiënten in de leeftijdsgroep van jaar. De doelstellingen van de behandeling van reumatoïde artritis zijn meervoudig. De niet-medicamenteuze basisbehandeling is een essentieel onderdeel en bestaat uit voorlichting, fysio-, oefen- en ergotherapie. Bij de medicamenteuze behandeling gaat het enerzijds om het op korte termijn verlichten van de symptomen (pijn, stijfheid, zwelling, vermoeidheid) en het verminderen van de functionele handicap. Hiervoor komen paracetamol en NSAID's in aanmerking (Gebu 2001; 35: 25-31). Anderzijds probeert men met zogenoemde 'langzaamwerkende antireumatica' het destructieve beloop van de aandoening op zowel de korte als de lange termijn af te remmen, en naast het functieverlies ook de mortaliteit te verminderen. De belangrijkste vraag is momenteel of vroeg starten met een medicamenteuze behandeling de prognose op de lange termijn kan verbeteren. De in dit artikel beschreven onderzoeken vertegenwoordigen op dit moment het hoogste bewijsniveau ('level of evidence'). Wat de effectiviteit op de korte termijn van langzaamwerkende antireumatica betreft, worden de resultaten van gerandomiseerde dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken beschreven, alsmede meta-analysen en systematische literatuuroverzichten van de Cochrane Bibliotheek. Voor de langetermijnresultaten wordt gebruik gemaakt van observationeel onderzoek. De resultaten daarvan kunnen echter door vele factoren zijn vertekend. De NHG-Standaard Reumatoïde artritis is in 1996 geactualiseerd.3 In dit artikel komen achtereenvolgens aan de orde: pathofysiologie en aangrijpingspunten van geneesmiddelen, het beloop, middelen met onbekend werkingsmechanisme, immunosuppressiva, combinatietherapie, corticosteroïden en voorzorgsmaatregelen. Ten slotte volgt een plaatsbepaling. 1 / 12

2 Pathofysiologie en aangrijpingspunten van geneesmiddelen Pathofysiologie. Reumatoïde artritis is een chronische symmetrische polyartritis, gelokaliseerd in de kleine hand- en/of voetgewrichten. De aandoening kan echter alle gewrichten aandoen. Reumatoïde artritis wordt gekarakteriseerd door bilaterale gewrichtsontstekingen, erosies bij röntgenonderzoek, positieve laboratoriumtests (reumafactoren) en pathologisch-anatomisch het beeld van een chronische proliferatieve synovitis. Behalve gewrichten kunnen ook weefsels en organen worden aangedaan, zoals peri-articulair weefsel, huid, ogen en longen. De oorzaak van reumatoïde artritis is nog steeds onbekend. Men beschouwt de ziekte tegenwoordig als een auto-immuunziekte.4 Volgens de huidige inzichten wordt het ontstekingsproces bij reumatoïde artritis (de chronisch proliferatieve synovitis) geïnitieerd door activatie van CD 4 +-T-cellen in het synovium. De oorzaak van deze activatie is onbekend. De CD 4 +-T-cellen stimuleren andere mononucleaire cellen, synoviale fibroblasten, chondrocyten en osteoclasten tot productie van cytokinen: vooral tumornecrosefactor-a (TNF-a), interleukine-1 en interleukine-6. Deze stoffen veroorzaken een ontsteking van het synovium. Daarnaast geven geactiveerde CD 4 +-T-cellen aanleiding tot bindweefsel- en gewrichtsafbraak.5 Aangrijpingspunten van geneesmiddelen. Met langzaamwerkende antireumatica probeert men in te grijpen in het beloop van reumatoïde artritis. De werkzaamheid van deze middelen wordt in de meeste gevallen pas langzaam, namelijk na één tot zes maanden, duidelijk. Deze middelen staan ook wel bekend als 'disease modifying antirheumatic drugs' (DMARD's). Enerzijds onderscheidt men een groep middelen waarvan het werkingsmechanisme niet of niet exact bekend is: (hydroxy)chloroquine, sulfasalazine, d-penicillamine en goudverbindingen. Anderzijds zijn er de immunosuppressiva die ingrijpen in het immuunsysteem: methotrexaat, ciclosporine, azathioprine en cyclofosfamide. Recent zijn enkele nieuwe langzaamwerkende antireumatica geregistreerd die tot de immunosuppressiva behoren: etanercept (Gebu 2000; 34: en 149), leflunomide ( Gebu 2000; 34: 47-48) en infliximab (Gebu 2001; 35: 35). Doordat deze middelen de werking van cytokinen inhiberen, wordt verondersteld dat er specifieker in het ontstekingsproces kan worden ingegrepen. Hiermee beoogt men de ontstekingsreactie te onderdrukken, waardoor gewrichtsschade zou kunnen worden voorkómen.5 Het beloop Het beloop is zeer variabel en gaat gepaard met remissies en exacerbaties. Uiteindelijk heeft 50% van de patiënten geringe tot geen beperkingen in het functioneren, 40% heeft ernstige beperkingen en ongeveer 10% is volledig invalide. Na verloop van 10 jaar heeft 10-15% van alle patiënten hulp nodig in het dagelijks leven.6 Enkele oudere onderzoeken gaven een ernstige functionele handicap aan bij 25 tot zelfs 50% van de patiënten na verloop van 10 jaar.7 8 Een cohortonderzoek toonde dat na 20 jaar, 80% van de patiënten (volledig) arbeidsongeschikt was.9 Kleinschalig vervolgonderzoek in derdelijnscentra leveren aanwijzingen op dat bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis de mortaliteit aanzienlijk en vergelijkbaar is met die bij ernstig coronairlijden.10 Gegevens over patiënten waarbij de ziekte (veel) minder ernstig verloopt en die men vooral in de huisartsenpraktijk zou verwachten, ontbreken. Uit een vervolgonderzoek van 20 jaar komen aanwijzingen dat vroege en agressieve behandeling van reumatoïde artritis met geneesmiddelen weliswaar tot functionele verbeteringen in de eerste jaren leidt, maar dat deze weer afnemen in de daarop volgende jaren.11 Vervolgonderzoeken van recenter datum, met een vervolgduur van 5-12 april 2001 jaar geven aanwijzingen dat (vroege) behandeling tot verbetering van de functionele capaciteit leidt Bij deze onderzoeken moet de kanttekening worden gemaakt dat het in het algemeen kleine aantallen patiënten betreft en dat er sprake is van een aanzienlijke uitval (15-50%) of 'nonrespons'. Uiteindelijk heeft 50% van de patiënten met reumatoïde artritis geringe tot geen beperkingen in het functioneren, 40% heeft ernstige beperkingen en ongeveer 10% is volledig invalide. 2 / 12

3 Volgens het American College of Rheumatology zijn factoren die de kans op een slechte prognose vergroten: het ontstaan van de ziekte op jonge leeftijd, een sterk verhoogde concentratie van de reumafactor, een voortdurend fors verhoogde bloedbezinkingssnelheid (BSE), en de aanwezigheid van meer dan twintig gezwollen gewrichten.15 Middelen met onbekend werkingsmechanisme Hydroxychloroquine. Werkzaamheid. Een meta-analyse van vier placebogecontroleerde onderzoeken onder 592 patiënten liet zien dat hydroxychloroquine 400 mg per dag werkzaam is bij de minder ernstige vormen van reuma. De werkzaamheid betreft de pijn en de zwelling van de gewrichten zonder röntgenologisch aantoonbaar effect op het beloop van de ziekte.16 In een onderzoek werd hydroxychloroquine gedurende negen maanden vergeleken met placebo, waarna de patiënten verschillende behandelingen kregen.17 Na ongeveer drie jaar waren de pijn en de functionele ongemakken in de aanvankelijk met placebo behandelde groep groter. Bijwerkingen. Volgens de meta-analyse verschilt het percentage patiënten dat met de behandeling stopte ten gevolge van een bijwerking bij hydroxychloroquine niet statistisch significant van placebo. De belangrijkste bijwerkingen van hydroxychloroquine betreffen de ogen (neerslag in de cornea, accommodatiestoornissen en netvliesafwijkingen). Er werden laesies waargenomen bij cumulatieve doseringen van 100 g. De dagelijkse dosis, die afhangt van het lichaamsgewicht, lijkt hierbij van belang te zijn. In het algemeen wordt aangeraden de gezichtsscherpte voor de behandeling te laten bepalen en alleen diegenen naar de oogarts te verwijzen bij wie een vermindering van de gezichtsscherpte is geconstateerd.18 Chloroquine. Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin hydroxychloroquine is vergeleken met chloroquine. De balans van werkzaamheid en bijwerkingen van chloroquine is volgens sommigen vergelijkbaar met die van hydroxychloroquine. Chloroquine heeft een iets betere werkzaamheid, maar geeft ook meer bijwerkingen.6 Oogheelkundige controle wordt geadviseerd bij doseringen >100 mg per dag (Gebu 1995; 29: 35-37). Sulfasalazine. Werkzaamheid. Twee recente meta-analysen van placebogecontroleerde onderzoeken tonen dat sulfasalazine bij een dosering van 2 g per dag op de korte termijn (gedurende 6 maanden) werkzaam is op het merendeel van de klinische symptomen.19 20Sulfasalazine is verder in diverse gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken bij patiënten met actieve reumatoïde artritis vergeleken met methotrexaat,21 hydroxychloroquine,22 23 en leflunomide De resultaten toonden in het algemeen een vergelijkbaar en significant effect (in vergelijking met de uitgangswaarden) van deze middelen op de klachten (gevoelige en gezwollen gewrichten) en de röntgenologisch aangetoonde van de aandoening. Bijwerkingen. Het percentage gestaakte behandelingen ten gevolge van ongewenste neveneffecten is bij sulfasalazine hoger (22%) dan bij een placebo (8%). Dit komt vooral door gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid, braken, buikpijn en diarree, en vanwege dermatologische klachten, zoals jeukende huiduitslag. Ook hematologische bijwerkingen, zoals bepaalde vormen van agranulocytose, komen voor.19 Zeldzaam is het optreden van ernstige huiderupties (syndroom van Lyell).20 D-penicillamine. Werkzaamheid. Een meta-analyse van zes placebogecontroleerde onderzoeken bij 683 patiënten met al langer bestaande reumatoïde artritis, met een vervolgduur van 4 maanden tot 1 jaar, toonde een significant betere werkzaamheid dan placebo. De werkzaamheid was gelijk aan die van andere langzaamwerkende antireumatica op het aantal gevoelige gewrichten, de pijn, de globale beoordeling en de BSE.25 Het effect op de lange termijn en op de röntgenologisch aangetoonde progressie is niet duidelijk. Bijwerkingen. Deze zijn talrijk en ernstig, en treffen met name de nieren en het beenmerg.15 D-penicillamine kan ook aanleiding geven tot andere auto-immuunziekten en myasthenie.15 De meta-analyse bevestigt deze risico's.25 Goudverbindingen. Werkzaamheid. Injecteerbare goudverbindingen vormen de oudste medicamenteuze behandeling van reumatoïde artritis. Deze behandeling vereist wekelijkse of tweewekelijkse injecties gedurende bijna zes maanden, voordat men kan overgaan op een maandelijkse toediening.15 Auranofine kan oraal worden toegediend, maar de werkzaamheid hiervan is matig en minder dan die van methotrexaat of injecteerbare goudverbindingen Bijwerkingen. Bij injecteerbare goudverbindingen komen huid- en slijmvliesafwijkingen het meest frequent voor. Diarree is een vaak voorkomende bijwerking van orale goudverbindingen.26 Vanwege renale en hematologische bijwerkingen moet de behandeling vaak worden gestaakt.15 3 / 12

4 Immunosuppressiva Methotrexaat. Werkzaamheid. Van de langzaamwerkende antireumatica is de werking van methotrexaat het beste te voorspellen. Meer dan de helft van de patiënten zet de behandeling gedurende meer dan drie jaar voort, hetgeen langer is dan met de andere antireumatica. Het middel wordt meestal oraal toegediend. Daarnaast leveren ziekenhuisapothekers tegenwoordig voorgevulde injectiespuiten, waarmee patiënten zichzelf methotrexaat subcutaan kunnen toedienen. Reumatologen willen patiënten zo vroeg mogelijk behandelen met langzaamwerkende antireumatica. Onduidelijk is hoe vroeg men daarmee moet beginnen. Eén meta-analyse omvatte vijf dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken.27 De analyse bevestigde de werkzaamheid van methotrexaat op de korte termijn (12? 18 weken) ten aanzien van de volgende klinische parameters: gevoeligheid van de gewrichten, gewrichtszwelling, pijn, de algemene beoordeling door patiënt en arts, de 'loopafstand' en het algemeen functioneren. Er zijn diverse gerandomiseerde en dubbelblinde onderzoeken waarin de werkzaamheid van methotrexaat op iets langere termijn wordt vergeleken met andere langzaamwerkende antireumatica. Uit een onderzoek bij 105 patiënten met actieve, kort bestaande, reumatoïde artritis die een jaar werden gevolgd, bleek geen significant verschil in effectiviteit tussen sulfasalazine, methotrexaat of de combinatie van beide middelen. Na één jaar was er een significante verbetering ten opzichte van de uitgangssituatie opgetreden.28 Uit een ander onderzoek bij 174 patiënten met actieve vroege reumatoïde artritis bleek dat zowel intramusculair toedienen van goudverbindingen als methotrexaat de röntgenologische progressie van reumatoïde artritis (boterosies) na een jaar behandeling deed afnemen.29 Voorts werd in een onderzoek de effectiviteit en veiligheid van methotrexaat, leflunomide en placebo vergeleken gedurende 12 maanden bij 482 patiënten bij wie de diagnose reumatoïde artritis ten minste zes maanden geleden was vastgesteld.30 Beide middelen bleken significant effectiever dan placebo wat de röntgenologisch aangetoonde progressie, lichamelijk functioneren en kwaliteit van leven betreft. Gegevens over de langetermijnwerkzaamheid van methotrexaat zijn schaars. Uit een open vervolgonderzoek bij 26 patiënten, waarvan er 12 het onderzoek voltooiden, komen aanwijzingen dat er na zeven jaar behandeling significant minder klachten en symptomen van reumatoïde artritis aanwezig zijn.31 Na 11 jaar hadden 10 patiënten (38%) het onderzoek voltooid, met eveneens positieve resultaten.32 Bijwerkingen. Methotrexaat is een immunosuppressief en cytotoxisch geneesmiddel. Volgens een meta-analyse wordt het gebruik van methotrexaat in de meeste gevallen gestaakt vanwege de bijwerkingen, met name een stijging van de levertransaminasen (ASAT). Therapieresistentie komt minder vaak voor.27 Ook de lage doseringen die worden gebruikt bij de behandeling van reumatoïde artritis (7,5? 25 mg/week) kunnen op de lange duur aanleiding geven tot ernstige bijwerkingen: levercirrose, pneumonitis en pancytopenie. Bij een verhoging van de levertransaminasenwaarden moet de dosering methotrexaat worden verlaagd. Men dient rekening te houden met het risico van overdosering als men methotrexaat combineert met een NSAID, hetgeen vaak gebeurt (Gebu 1997; 31: 87-94). Een mogelijke aanpak zou zijn om op de dag dat methotrexaat wordt geslikt, en eventueel ook de dag erna, geen NSAID's te gebruiken, om te voorkomen dat de serummethotrexaatconcentratie toxische waarden bereikt. Men kan de patiënt adviseren om op de dagen dat er geen NSAID's worden gebruikt, paracetamol te gebruiken. Ook de combinatie van co-trimoxazol (foliumzuurantagonist) met methotrexaat houdt een risico in. Volgens een meta-analyse die betrekking had op zeven placebogecontroleerde onderzoeken onder 307 patiënten, neemt door de toevoeging van foliumzuur of folinezuur in een lage dosering (5 mg/week of minder) de toxiciteit op het maag-darmkanaal en de slijmvliezen af zonder invloed op de effectiviteit.33 Foliumzuur en folinezuur moeten apart van methotrexaat worden ingenomen. Er zijn gegevens die erop wijzen dat gebruik van foliumzuur of folinezuur in combinatie met methotrexaat minder aanleiding geeft tot verhoging van de levertransaminasen.34 Conclusie. Uit gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij patiënten met al langer bestaande ernstige reumatoïde artritis blijkt dat methotrexaat op de korte termijn significant effectiever is dan placebo. Vergelijkend onderzoek met andere middelen toont een vrijwel gelijke effectiviteit, zoals met sulfasalazine, leflunomide en intramusculair toegediende goudverbindingen. Aanwijzingen dat methotrexaat de ontwikkeling van gewrichtsbeschadiging op de lange termijn vertraagt, komen uit kwalitatief minder sterk opgezette onderzoeken, zoals open vervolgonderzoeken. Ofschoon de bijwerkingen van methotrexaat ernstig kunnen zijn, 4 / 12

5 kunnen deze worden verminderd door het gelijktijdig gebruik van foliumzuur of folinezuur. De balans van effectiviteit en bijwerkingen van de nieuwe middelen op de lange termijn is niet vastgesteld. Andere immunosuppressiva. Behalve methotrexaat worden verscheidene andere immunosuppressiva aanbevolen voor de behandeling van reumatoïde artritis. Ciclosporine is geregistreerd voor 'acute en ernstige vormen van reumatoïde artritis bij ineffectiviteit van, intolerantie of contraindicatie voor klassieke behandelingen inclusief die met methotrexaat'. In placebogecontroleerde onderzoeken van korter dan een jaar is de werkzaamheid van ciclosporine aangetoond wat de vermindering van pijn, gewrichtszwelling en functiebeperking betreft. 35 Ciclosporine is op de lange duur nefrotoxisch Azathioprine is eveneens geregistreerd 'voor patiënten met reumatoïde artritis bij wie de therapeutische respons onvoldoende is met de gebruikelijke therapie'. Eén meta-analyse van drie placebogecontroleerde onderzoeken onder 81 patiënten, toont de werkzaamheid van azathioprine op de korte termijn.38 Daarnaast is in enkele onderzoeken aangetoond dat azathioprine een vergelijkbare werkzaamheid heeft als d-penicillamine, cyclofosfamide en methotrexaat.39 Bijwerkingen van azathioprine betreffen gastro-intestinale klachten, stomatitis, beenmergdepressie en een toegenomen infectierisico. Incidenteel komt pancreatitis voor.39 Cyclofosfamide is eveneens geregistreerd voor reumatoïde artritis 'indien met de gebruikelijke therapie onvoldoende resultaat wordt bereikt'. Een gecombineerde analyse van twee onderzoeken bij in totaal 70 patiënten leidde door middel van een indirecte vergelijking tot de conclusie dat de werkzaamheid van cyclofosfamide niet groter is dan die van andere langzaamwerkende antireumatica, maar dat de toxiciteit aanzienlijk is (o.m. alopecia, hemorragische cystitis en leukopenie).40 Nieuwe immunosuppressiva. In 1999 is leflunomide geregistreerd 'voor de behandeling van volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis' (Gebu 1999; 33: 126). Het middel heeft antiproliferatieve en immunosuppressieve eigenschappen. Hierdoor wordt de proliferatie van geactiveerde lymfocyten geremd. Recent zijn twee andere immunosuppressiva in de handel gebracht, namelijk etanercept en infliximab. Beide middelen richten zich tegen TNF-a. Etanercept wordt subcutaan en infliximab wordt intraveneus toegediend. Van deze middelen wordt alleen gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek besproken. De kosten van de nieuwe middelen zijn aanzienlijk (ong. 10 tot 20-maal hoger op maandbasis, vergeleken met de oudere middelen). Alleen etanercept is geregistreerd voor gebruik bij kinderen. Leflunomide. Werkzaamheid. In een, zes maanden durend, vergelijkend onderzoek met sulfasalazine bij 358 patiënten met al langer bestaande actieve reumatoïde artritis, bleek leflunomide even effectief in het verminderen van gevoelige en gezwollen gewrichten.24 Beide middelen werkten significant beter dan placebo, ook wat de afname van röntgenologisch aangetoonde progressie van boterosies betreft. Het is niet duidelijk of alle patiënten met reumatoïde artritis vroeg en agressief moeten worden behandeld. In een ander, 12 maanden durend, vergelijkend onderzoek met methotrexaat, bleek leflunomide even effectief als methotrexaat ten aanzien van afname van de ziekteactiviteit en de röntgenologisch aangetoonde progressie van boterosies.30 Ook werd in een onderzoek bij 999 patiënten met actieve reumatoïde artritis die ten minste 4 maanden bestond, leflunomide vergeleken met methotrexaat.41 Na een jaar bleek dat patiënten die met methotrexaat werden behandeld, in vergelijking met leflunomide, significant minder pijnlijke en gezwollen gewrichten hadden en dat deze behandeling significant beter werd beoordeeld door arts en patiënt. Het onderzoek werd door 736 patiënten voltooid. Vervolgonderzoek tot twee jaar, dat door 497 patiënten werd voltooid, toonde dat de verschillen tussen beide behandelingen kleiner werden: methotrexaat scoorde nog wel significant beter dan leflunomide op het aantal gezwollen gewrichten en de beoordeling door de arts. Bijwerkingen. De meest frequent voorkomende bijwerkingen van leflunomide zijn diarree, misselijkheid, hypertensie, huiduitslag, leukopenie en haaruitval. Zelden komen eosinofilie, pancytopenie en anafylactische reacties voor. De Europese registratieautoriteit (EMEA) heeft gewezen op het risico van ernstige leverbeschadiging, waarvan negen met fatale afloop, tijdens het gebruik van leflunomide. Zij wijst erop dat het middel is gecontraïndiceerd bij leverinsufficiëntie. Ook dient leflunomide niet samen te worden gebruikt met methotrexaat. Etanercept. Werkzaamheid. Dit middel is in twee onderzoeken vergeleken met methotrexaat. In het eerste, 24-weken durende, onderzoek kregen 89 patiënten met al langer bestaande actieve reumatoïde artritis, die tevens tenminste zes maanden methotrexaat gebruikten, etanercept of placebo toegediend.42 De resultaten toonden dat de combinatie methotrexaat/etanercept op de gebruikelijke uitkomstmaten significant effectiever was dan de combinatie methotrexaat/placebo. In het tweede onderzoek werd de werkzaamheid van etanercept vergeleken met methotrexaat bij patiënten met reumatoïde artritis die niet langer dan drie jaar bestond, en bij wie een verhoogd risico van röntgenologisch aangetoonde progressie van de aandoening bestond.43 Na 12 maanden bleek dat etanercept significant sneller vermindering van klachten en symptomen bewerkstelligde dan methotrexaat. 5 / 12

6 Ook de röntgenologisch aangetoonde progressie van boterosies was met etanercept significant minder dan met methotrexaat. Bijwerkingen. De bijwerkingen van etanercept betroffen vooral lokale reacties op de injectieplaats, hoofdpijn, diarree en misselijkheid. In Gebu 2000; 34: 149 is melding gemaakt van het optreden van ernstige bloedbeeldafwijkingen (aplastische anemie en pancytopenie) bij het gebruik van etanercept. Vijf van de tien beschreven patiënten overleden aan de gevolgen hiervan. De EMEA beveelt daarom aan zeer voorzichtig te zijn met het voorschrijven van etanercept aan patiënten met een voorgeschiedenis van bloedbeeldafwijkingen. Indien dergelijke afwijkingen zich voordoen, dient het gebruik direct te worden gestaakt. Infliximab. Werkzaamheid. Bij 428 patiënten met langer bestaande actieve reumatoïde artritis, die al werden behandeld met methotrexaat, is de combinatie infliximab/methotrexaat vergeleken met methotrexaat/placebo.44 De resultaten na één jaar toonden dat met de combinatie van infliximab/methotrexaat de klachten en symptomen significant meer afnamen dan met methotrexaat alleen. Ook de röntgenologisch aangetoonde progressie van boterosies was significant geringer met de combinatie. Bijwerkingen. Er waren geen significante verschillen in bijwerkingen. Meer dan 90% van de patiënten meldde overigens ten minste één bijwerking, waarvan de meeste licht van aard waren. Ernstige bijwerkingen traden op bij 20% van de patiënten die de hoge dosering (10 mg/kg lich.gewicht) kregen toegediend en bij 11% van de patiënten die de lagere dosering (3 mg/kg lich.gewicht) kregen. Het betrof vooral infecties. Bij vijf patiënten die werden behandeld met infliximab/methotrexaat, traden maligniteiten op. Tijdens het onderzoek overleden acht patiënten. Omdat inmiddels bij zo'n 28 patiënten die werden behandeld met infliximab actieve tuberculose werd vastgesteld (Gebu 2001; 35: 33), heeft de EMEA een waarschuwing laten uitgaan om voor het starten van een behandeling met infliximab actieve of latente tuberculose uit te sluiten. Combinatietherapie Werkzaamheid. Onvoldoende werkzaamheid van enkelvoudige therapie met een langzaamwerkend antireumaticum is aanleiding geweest voor onderzoek naar combinaties van deze middelen, soms ook gecombineerd met corticosteroïden. Er is een aantal combinaties getest, vaak slechts in één onderzoek Enkele onderzoeken vielen gunstig uit, met name voor de combinaties methotrexaat/sulfasalazine/hydroxychloroquine (+ prednisolon) en methotrexaat/ciclosporine Toch lijkt de met deze combinatietherapie bereikte toename van de werkzaamheid bescheiden. Bijwerkingen. De bijwerkingen van deze combinaties op de lange termijn zijn niet bekend vanwege gebrek aan specifiek onderzoek. Corticosteroïden Werkzaamheid. Corticosteroïden zijn snel werkzaam bij ontstekingsgerelateerde symptomen. Volgens een meta-analyse is de werkzaamheid van prednisolon 2,5? 15 mg per dag of een equivalent daarvan groter dan die van NSAID's, maar er is niet aangetoond dat de gunstige werking meer dan een jaar aanhoudt Bijwerkingen. Het belang van corticosteroïden wordt beperkt door de bijwerkingen. Bij patiënten met reumatoïde artritis hangt een behandeling met een corticosteroïde op de lange termijn samen met een hogere morbiditeit en mortaliteit.52 Het gebruik van corticosteroïden kan met name aanleiding geven tot osteoporose, infecties, glaucoom en cataract.52 Bij het stoppen met een langdurige corticosteroïdentherapie ondervinden sommige patiënten gewrichtspijnen en myalgieën die niet alleen verband houden met een reactivering van de artritis. Voorzorgsmaatregelen 6 / 12

7 Voor bepaalde patiëntengroepen worden voorzorgsmaatregelen aanbevolen. Oudere patiënten. Bij oudere patiënten bestaat een verhoogd risico van bijwerkingen. Een nauwgezette controle is gerechtvaardigd en er moet nadrukkelijk rekening worden gehouden met het risico van interacties met andere geneesmiddelen. Langdurig gebruik van antireumatica dient bij lever- of aanzienlijke nierinsufficiëntie te worden vermeden. Vrouwen en mannen met kinderwens. Reumatoïde artritis treft vaker vrouwen dan mannen en kan bij hen beginnen op een leeftijd waarop nog een kinderwens bestaat. Zij moeten worden gewezen op de risico's die er bestaan voor de foetus als gevolg van de behandeling. Goudverbindingen en d-penicillamine dienen niet te worden toegepast bij een zwangere vrouw vanwege een mogelijk teratogeen effect. Zowel man als vrouw dienen, volgens de informatie van de producent, tijdens één tot drie maanden na het gebruik van methotrexaat anticonceptie toe te passen om een zwangerschap te voorkomen. Het verdient de voorkeur prednisolon als alternatief te nemen indien een corticosteroïde noodzakelijk is, en sulfasalazine wanneer een langdurige behandeling is aangewezen. Sommige middelen kunnen onvruchtbaarheid bij de man veroorzaken. Ook vormen bepaalde middelen een risico voor de foetus. Met name mannen die worden of zijn behandeld met methotrexaat, sulfasalazine, cyclofosfamide of leflunomide moeten op deze risico's worden gewezen.53 Informatie over bijwerkingen. De bijwerkingen van langzaamwerkende antireumatica zijn vaak ernstiger dan de negatieve effecten van het niet-behandelen van de aandoening. Uit een vervolgonderzoek komen aanwijzingen dat de bijwerkingen inderdaad aanzienlijk en ernstig kunnen zijn, maar dat slechts een minderheid van de patiënten hierdoor de behandeling staakt (ong % in de eerste 6 maanden).54 Plaatsbepaling Reumatoïde artritis leidt bij een aanzienlijk deel van de patiënten tot een progressieve ernstige handicap en extra-articulaire complicaties. Uit vervolgonderzoek met oudere langzaamwerkende antireumatica komt naar voren dat deze het beloop van de aandoening op de lange termijn niet beïnvloeden. De reden hiervan is niet duidelijk: werken deze middelen onvoldoende of werden ze op een onjuiste wijze toegepast? Vervolgonderzoeken uit de afgelopen jaren leveren aanwijzingen op dat vroege behandeling met methotrexaat (en combinaties van middelen) de röntgenologisch aantoonbare schade op korte en middellange termijn beperkt. Dit geldt ook voor de klachten van patiënten die eveneens op de korte of middellange termijn worden beperkt, waardoor de ziektelast tenminste gedurende enkele jaren kan worden beperkt. Er wordt aangenomen dat met vroege behandeling ook het beloop op de lange termijn in positieve richting kan worden omgebogen, maar hierover bestaat geen zekerheid. Het doel van de behandeling van reumatoïde artritis is tegenwoordig het in remissie brengen van de aandoening. De behandeling is daardoor agressiever geworden. Het oude behandelingsdoel, namelijk het moduleren van de aandoening is daarmee verlaten. Onder reumatologen bestaat er consensus over dat, zodra de diagnose reumatoïde artritis is gesteld, met een langzaamwerkend antireumaticum moet worden begonnen, zo mogelijk vóór het ontstaan van boterosies. Het beschikbare onderzoek laat echter geen conclusie toe hoe vroeg men met een dergelijke behandeling moet beginnen. Of alle patiënten met beginnende reumatoïde artritis in aanmerking dienen te komen voor vroege (en agressieve) behandeling is vooralsnog niet aannemelijk gemaakt. Het gepubliceerde onderzoek is vooral verricht in tweede- en derdelijnscentra en daarmee is onduidelijk of de resultaten van deze onderzoeken naar de patiënten in de huisartsenpraktijk kunnen worden geëxtrapoleerd. Met name geldt dit voor patiënten met een lichte of milde ziekteactiviteit die goed reageren op de ingestelde behandeling met een NSAID. Het is wenselijk dat huisartsen en reumatologen afspraken maken over hoe patiënten het beste kunnen worden behandeld. Voorts is nog niet duidelijk of het beloop van reumatoïde artritis op de lange termijn door vroege en agressieve behandeling kan worden omgebogen. Met het gepubliceerde vergelijkende onderzoek kan geen duidelijke plaatsbepaling worden gegeven. Met methotrexaat is veel onderzoek gedaan en dit middel wordt momenteel door veel reumatologen als eerstekeuzemiddel beschouwd. Van hydroxychloroquine en sulfasalazine lijkt de balans van effectiviteit en bijwerkingen acceptabel te zijn. Zij komen met name in aanmerking bij de minder ernstige vormen van reumatoïde artritis. In de NHG-Standaard worden deze middelen aanbevolen als na drie maanden geen of onvoldoende effect is bereikt met een NSAID. D-penicillamine, goudverbindingen en immunosuppressiva verenigen een redelijke tot goede effectiviteit aan een ernstiger bijwerkingenpatroon en komen pas in aanmerking bij het falen van de therapie met de hierboven genoemde middelen. De plaats van combinatietherapie is niet vastgesteld. Corticosteroïden kunnen noodzakelijk blijken, maar de patiënten dienen te worden gewezen op de risico's van langdurig gebruik. 7 / 12

8 De resultaten van (kortetermijn)onderzoek met de nieuwe immunosuppressiva leflunomide, etanercept en infliximab (in combinatie met methotrexaat) tonen een effectiviteit die tenminste gelijkwaardig lijkt aan die van monotherapie met methotrexaat. Ook deze middelen kunnen ernstige bijwerkingen hebben. De balans van effectiviteit en bijwerkingen op de lange termijn, in vergelijking met de oudere middelen, kan daarom nog niet worden opgemaakt. Deze middelen dienen uitsluitend door reumatologen te worden voorgeschreven en alleen in het kader van onderzoek. Concluderend kan worden gesteld dat er nog veel onzekerheden bestaan over de betekenis van de ingrijpende behandelingen met langzaamwerkende antireumatica op de lange termijn. Of men bij alle patiënten dient te streven naar complete remissie staat nog ter discussie. Voorafgaand aan de therapeutische beslissingen dienen door adequate informatie de risico's en onzekerheden aan de patiënt duidelijk te worden gemaakt.? Trefwoorden:reumatoïde artritis. langzaamwerkende antireumatica, combinatietherapie, corticosteroïden, voorzorgsmaatregelen Stofnaam Merknaam auranofine Ridaura azathioprine merkloos, Imuran chloroquine Nivaquine ciclosporine Neoral, Sandimmune co-trimoxazol merkloos, Bactrimel, Sulfotrim, Trimoxol cyclofosfamide Endoxan d-penicillamine Gerodyl, Ketalin etanercept Enbrel folinezuur Ledervorin Calcium, Leucovorine, Rescuvolin foliumzuur merkloos hydroxychloroquine Plaquenil infliximab Remicade leflunomide Arava methotrexaat merkloos, Emthexate, Ledertrexate paracetamol merkloos, Hedex, Momentum, Panadol prednisolon merkloos, Di-Adreson-F, Prednisolon capsules FNA sulfasalazine merkloos, Salazopyrine, Sulfasalazine suspensie FNA Literatuurreferenties 1. Epidemiologisch Preventief Onderzoek Zoetermeer (EPOZ), vijfde voortgangsverslag, deel 4, reuma. Rotterdam: Erasmus Universiteit, Instituut epidemiologie, Lisdonk EH van de, et al (red.). Ziekten in de huisartspraktijk. Utrecht: Wetenschappelijke Uitgeverij Bunge, Schuurman W, et al. NHG-Standaard Reumatoïde artritis. In: Thomas S, et al. (red.). NHG-Standaarden voor de huisarts II. 8 / 12

9 Utrecht: Wetenschappelijke Uitgeverij Bunge, Emery P, et al. What is early rheumatoid arthritis?: definition and diagnosis. Baillieres Clin Rheumatol 1997; 11: Choy EH, et al. Mechanisms of disease: cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: Treatment of rheumatoid arthritis. Recommendations from the group. Läkemedelsverket, Statens Legemiddelkontroll Workshop. Treatment of rheumatoid arthritis 1999; 3: Jacobsson LT. Rheumatoid arthritis: epidemiological aspects on diagnosis, occurrence, comorbidity. Läkemedelsverket, Statens Legemiddelkontroll Workshop Treatment of rheumatoid arthritis 1999; 3: Combe B. Les facteurs de pronostic des rhumatismes inflammatoires au début de la maladie. Rev Med Interne 1996; 17: Jantti J, et al. Work disability in an inception cohort of patients with seropositive rheumatoid arthritis: a 20 year study. Rheumatology 1999; 38: Pincus T, et al. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures. Ann Intern Med 1994; 120: Scott DL, et al. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet 1987; I: Weinblatt ME, et al. Longterm prospective study of methotrexate in rheumatoid arthritis: conclusion after 132 months of therapy. J Rheumatol 1998; 25: Egsmose C, et al. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year followup of a prospective double blind placebo controlled study. J Rheumatol 1995; 22: Möttönen T, et al. Outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated according to the 'sawtooth' strategy. Arthritis Rheum 1996; 39: Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis Rheum 1996; 39: Suarez-Almazor ME, et al. Antimalarials for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue Tsakonas E, et al. Consequences of delayed therapy with second-line agents in rheumatoid arthritis: a 3 year followup on the hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis (HERA) study. J Rheumatol 2000; 27: Fielder A, et al. Royal College of Ophthalmologists guidelines: oculair toxicity and hydroxychloroquine. Eye 1998; 12: Weinblatt ME, et al. Sulfasalazine treatment for rheumatoid arthritis: a meta-analysis of 15 randomised trails. J Rheumatol 1999; 26: Suarez-Almazor ME, et al. Sulfasalazine for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue Scott DL. Leflunomide improves quality of life in rheumatoid arthritis. Sc J Rheumaol 1999; 112: O'Dell JR, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996; 334: Heijde DM van der, et al. Effects of hydroxychloroquine and sulphasalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis. Lancet 1989; I: Smolen JS, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 1999; 353: Suarez-Almazor ME, et al. Penicillamine for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue Suarez-Almazor ME, et al. Auranofin versus placebo in rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue Suarex-Almazor ME, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue Haagsma CJ, et al. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997; 36: Rau R, et al. Progression in early erosive rheumatoid arthritis: 12 month results from a randomized controlled trial comparing methotrexate and gold sodium thiomalate. Br J Rheumatol 1998; 37: Strand V, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Int Med 1999; 159: / 12

10 Weinblatt ME, et al. Long-term prospective study of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992; 35: Weinblatt ME, et al. Longterm prospective study of methotrexate in rheumatoid arthritis: conclusion after 132 months of therapy. J Rheumatol 1998; 25: Ortiz Z, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue Shiroky JB, et al. Low-dose methotrexate with leucovorin (folinic acid) in the management of rheumatoid arthritis. Results of a multicenter randomised, double-blind, placebo-controlled trail. Arthritis Rheum 1993; 36: Wells G, et al. Cyclosporine for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue Dukes MN, et al. Meyler's Side Effects of Drugs. Amsterdam: Elsevier Science, 1996: Martindale The Complete Drug Reference 32nd ed. London: The Pharmaceutical Press, 1999: Suarez-Almazor ME, et al. Azathioprine for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue Jain R, et al. Treatment of rheumatoid arthritis. Med Clin N Am 1997; 81: Suarez-Almazor ME, et al. Cyclophosphamide for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue Emery P, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000; 39: Weinblatt ME, et al. A trial of etarnerept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999; 340: Bathon JM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: Lipsky PE, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: Verhoeven AC, et al. Combination therapy in rheumatoid arthritis: updated systematic review. Br J Rheumatol 1998; 37: O'Dell JR. Triple therapy with methotrexate, sulfasalazine, and hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1998; 24: Möttönen T, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trail. Lancet 1999; 353: Dougados M, et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trail of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999; 58: Götzsche PC, et al. Meta-analysis of short term low dose prednisolone versus placebo and non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis. BMJ 1998; 316: Criswell LA, et al. Moderate-term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue Kirwan JR, et al. Systemic glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis - a debate. Scand J Rheumatol 1998; 27: Capell HA, et al. The case for conservative treatment in rheumatoid arthritis. In: Bird HA, et al (eds.). Challenges in rheumatoid arthritis. Oxford: Blackwell Science, 1999: Janssen NM, et al. The effects of immunosuppressive and anti-inflammatory medications on fertility, pregnancy, and lactation. Arch Intern Med 2000; 160: Singh G, et al. Toxicity profiles of disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991; 18: Gerelateerde artikelen Inhalatoren voor de behandeling van astma en COPD L. van Duin Lokale behandeling psoriasis vulgaris drs M. Tijssen 10 / 12

11 Behandeling van jicht dr H.J.E.M. Janssens Multiple sclerose I. Behandeling van exacerbaties en ziektebeloop dr D. Bijl, drs J.P. Schipper Recidiefpreventie van bipolaire stoornis dr E.G.T.M. Hartong Medicamenteuze therapie van inflammatoire darmziekten. II. Ziekte van Crohn mw dr J. van der Woude Medicamenteuze therapie van inflammatoire darmziekten. I. Colitis ulcerosa mw dr J. van der Woude Orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen prof. dr P. Smits De lokale behandeling van 'eczeem' Medicamenteuze behandeling van acne vulgaris Dermale toepassing van corticosteroïden Geneesmiddelen bij CARA Vaste geneesmiddelencombinaties op losse schroeven Medicamenteuze behandeling bij leverafwijkingen Geneesmiddelen bij psoriasis Bijwerkingen en kinderen / '3 dd' Overbodige farmacotherapie / Orale spasmolytica voor het maagdarmkanaal Corticosteroïden bij shock / Wegwerken van bijwerkingen Lokale toepassing van corticosteroïden / Het combinatiepreparaat trimethoprim/sulfamethoxazol Percutane resorptie van fluorcorticosteroïden / De 'inerte' hulpstof / L-dopa in de praktijk ACTH thans Ophthalmologische complicaties van corticosteroid-behandeling / Zwanezang der flavonoiden / 12

12 Corticosteroidpreparaten voor uitwendig gebruik bij de behandeling van dermatologische afwijkingen Copyright 2019 Gebu. Alle rechten voorbehouden / 12