Het MDR1- gen defect onder de loep

Transcriptie

1 Het MDR1- gen defect onder de loep Nieuwe ontwikkelingen rond de vererving van het MDR1-gen defect, wat voor eventuele gevolgen kan dit hebben in de fokkerij? OM HET GEHEUGEN OP TE FRISSEN Het MDR1 gen zorgt ervoor dat het hersenweefsel en het centrale zenuwstelsel van de hond beschermd wordt tegen de opname van hoge concentraties giftige stoffen zoals bijvoorbeeld van bepaalde geneesmiddelen en/of wormenkuren die in de bloedbaan terecht komen. De functie van het MDR1 Gen is het vormen van een barrière tussen de bloedbanen en het hersenweefsel en centrale zenuwstelsel. Dit gebeurt door middel van het coderen van het P-glycoproteïne, een stof dat een onderdeel is van deze barrière en er voor zorgt dat de giftige stoffen terug gevoerd worden in het bloed en niet in het hersenweefsel terecht kan komen. Zoals we inmiddels weten wordt het probleem veroorzaakt door een defect in het DNA op een bepaald gen. Het gen draagt de naam van de taak die hij in het DNA heeft; het Multi-Drug Resistance Gen1 of wel MDR1-gen. Wanneer dit gen defect is, is de barrière stuk/afwezig, omdat de stof waaruit de barrière bestaat (P-glycoproteïne) niet wordt aangemaakt. Omdat het een fout in het DNA betreft, is het een erfelijke aandoening die de pup meekrijgt van zijn ouders. De hond krijgt 2 gezonde genen (allelen) mee, 1 van zijn vader en 1 van zijn moeder. Krijgt de pup slechts 1 gezond gen mee van één van zijn ouders en een defect van de ander, dan noemen we de pup een drager van het defect. Uitgave 4 Oktoberer 2017 Website; Redactie; [email protected]

2 Krijgt de pup van beide ouders het defecte gen dan is hij lijder. Een drager is nog steeds in staat om het stof P-glycoproteïne aan te maken, al is het in mindere mate, waardoor ook hij een lichtere mate van overgevoeligheid kan tonen. EEN NIEUW LICHT OP DE VERERVING VAN HET MULTI-DRUG RESISTANCE GEN1 (MDR1) Tot voor kort zijn we er altijd van uit gegaan dat het defect zijn van dit gen een erfelijke aandoening is dat autosomaal recessief vererft. Niet zo erg moeilijk dus, sluit de lijders uit en gebruik alleen een drager (MDR1 +/-) x een vrije hond (MDR1 +/+) en zo zorg je er voor dat er geen honden ziek kunnen worden of in ieder geval niet zo heel erg ziek. Een geruststellende gedachte die door de jaren heen toch niet helemaal correct bleek. Immers werden er wel pups/honden ernstig ziek na een wormenkuur of medicijn gebruik. Honden/pups die na testen drager bleken te zijn, geboren uit een drager x vrije ouder. AUTOSOMAAL RECESSIEF Autosomaal betekent niet geslachtsgebonden, dus de afwijking komt voor bij reuen en teven in dezelfde mate. Een recessief gen is in principe niet sterk genoeg om alleen een ander gezond gen te overschaduwen. In dat geval hebben beide ouderdieren dus 1 afwijkend gen nodig (drager) om een lijder te verkrijgen. Dat betekent dat nakomelingen van een drager x vrije hond niet ziek kunnen worden of lijders kunnen voortbrengen. In een artikel van 2005 zegt ir. Ed. J. Gubbels het volgende: Recent bleek dat het gezonde allel (MDR1 +) niet volledig dominant is over het defecte allel (mdr1 - ). Dragers (heterozygote dieren, MDR1 +/-) kunnen bij hoge doseringen van de gevaarlijke geneesmiddelen toch in problemen komen. Met andere woorden: het afwijkende gen is in bepaalde gevallen dus wel sterk genoeg om in zijn eentje een gezond gen te overschaduwen en de hond ziek te maken. Kunnen we dan nog wel spreken van een recessief gen? GENOSCOPER Genoscoper is een gerenommeerd laboratorium in Finland, gespecialiseerd in Canine Genetics en DNA testen. Onlangs ontvingen we een bericht dat naar zeggen afkomstig is van Genoscoper. Kort samengevat: De vererving van het MDR1 gen is NIET RECES- SIEF maar Autosomaal dominant. Ook de term drager is niet van toepassing bij het MDR1 gendefect gezien beiden in principe lijders zijn en we dus niet spreken van dragers en/of lijders, maar over lijders van 1 kopie (+/-) en lijders van 2 kopieën (-/-). Uitgave 4 Oktober 2017 Website; Redactie; [email protected]

3 Naar aanleiding van dit bericht besloot ik bij Genoscoper navraag te doen en ontving ik de volgende informatie: This mutation is inherited in a DOMINANT fashion, it is known that also just one copy of Mdr1 mutation represents clinical relevance though dogs homozygous to the mutation (with two copies of the mutation) will exhibit more severe clinical signs of adverse reaction because they lack any functional P-glycoprotein pumps. But the condition can be very severe in dogs that have only one copy of the mutation. The prevalence of Mdr1 mutation in White Swiss Shepherd is currently 18% according to the dogs tested with us. Beiden zijn dus lijder. Zou dit bericht betekenen dat dragers lijders kunnen geven? Nee, genetisch gezien niet. Nog altijd moeten beide ouders drager zijn om een genetische lijder te geven. Maar kunnen we dan nog wel spreken van drager en lijder? Of moeten we inderdaad spreken over lijders van 1 kopie (+/-) en lijders van 2 kopieën (-/-)? Moeten we dan misschien ons fokbeleid op dit gebied aanpassen? Autosomaal dominant (niet geslachtsgebonden) = Het defect of de ziekte komt in elke generatie voor en even vaak bij reuen dan bij teven. Elk dier met het defect heeft minimaal één ouder met het defect. Dit betekent, dat een dier vrij kan zijn (twee normale kopieën van het betreffende gen), een lijder met een normale en een afwijkende kopie kan zijn, of een lijder met twee afwijkende kopieën kan zijn. Penetrantie = een statistisch begrip dat weergeeft hoe vaak het afwijkend fenotype wordt vastgesteld bij individuen met het afwijkend genotype. Voorbeeld: Penetrantie 80% wil zeggen dat bij alle personen met een afwijkend genotype, 80% ook een afwijkend fenotype hebben. (Wikipedia) Een intensieve zoektocht op het Internet leverde niet veel nieuwe uitleg of feiten op, de meeste sites houden het gezien bij een autosomaal recessieve vererving zonder verdere uitleg, hoewel de meeste wel melding maken dat ook dragers ziek kunnen worden. Uitgave 4 Oktober 2017 Website; Redactie; [email protected]

4 In ons ras de Zwitserse Witte Herder hebben we kunnen constateren dat er pups/honden ziek zijn geworden (in sommige gevallen ernstig ziek) na gebruik van wormenkuur en/of medicijnen. Dragers zullen niet snel overlijden aan een normale dosis van de kwalijke medicijnen, maar wel kunnen ze neurotoxische verschijnselen krijgen, zoals overmatig speekselen, braken en/of epileptische aanvallen. Lijders zullen in de eerste instantie dezelfde verschijnselen krijgen maar krijgen daarnaast spijsverterings- en ademhalingsstoornissen, kunnen in coma raken en uiteindelijk overlijden. Om duidelijkheid te verkrijgen besloot ik de hulp in te roepen van Ir. Ed J. Gubbels (geneticus en een specialist op het gebied van fokkerij) om antwoorden te vinden op onze vragen en dit artikel te kunnen schrijven. AUTOSOMAAL DOMINANT MET EEN ONVOLLEDIGE PENETRANTIE OFWEL ONVOLLEDIG DOMINANT Ir. Ed. J. Gubbels: In theorie zou zich het Mdr1-gen bij sommige rassen kunnen gedragen als een recessief gen, dragers laten geen enkel effect zien. Bij andere rassen zouden de dragers de negatieve effecten in een mildere vorm kunnen vertonen. Dat laatste is aangetoond en daarmee moet je de afwijking classificeren als dominant met onvolledige penetrantie ofwel onvolledig dominant. Nu is het zo, dat de expressie van erfelijke defecten, eigenlijk van alle allelen (gen varianten), afhankelijk is van het totale genetische milieu waarin het allel voorkomt. Daar zijn vele voorbeelden van, het meest duidelijk is dat bij primaire epilepsie. Bij sommige rassen zien we de lijders vanaf zes maanden en hebben we ze allemaal gevonden bij 24 maanden, bij andere rassen beginnen ze pas bij 18 maanden en hebben we alle lijders in beeld bij 30 maanden. De genetische opmaak van het ras heeft invloed op de expressie van het defecte allel. Slechts indien er in een ras nooit een drager gevonden is die de ziekteverschijnselen liet zien, dan is de penetrantie in dat ras gewoon 0 procent. Dat is de meest vergaande vorm van onvolledigheid die je kunt hebben. Je zou dan, maar wel uitsluitend voor dat ras, de afwijking recessief mogen noemen. Maar dat is theorie. Uitgave 4 Oktober 2017 Website; Redactie; [email protected]

5 CONCLUSSIE Daarmee is op het MDR1 gendefect autosomaal recessief dus niet van toepassing, in ieder geval niet in ons ras, maar moeten we spreken van Autosomaal dominant met een onvolledige penetrantie ofwel onvolledig dominant. Kunnen we dan nog spreken van dragers en lijders? Op de formulieren met de testuitslagen worden de termen Vrij, Drager en Lijder gebruikt. Maar we moeten ons er wel van bewust zijn dat de term Drager gezien moet worden als Lijder van 1 kopie (MDR1 +/- ). Dat voor alle duidelijkheid. De vraag is of deze wetenschap invloed zal hebben op het fokbeleid. Hoogstwaarschijnlijk zal de enige verandering zijn dat we ons er nog beter van bewust moeten zijn dat dragers verschijnselen kunnen vertonen en zelfs ernstig ziek kunnen worden. Zich bewust zijn van de risico s maakt dat fokkers betere keuzes kunnen maken ten aanzien van het gebruik van een MDR1 +/- combinatie en eventueel terughoudend te zijn in het gebruik van een lijder van 1 kopie als er een andere mogelijkheid zich voor doet. We kunnen niet voorspellen of een lijder van 1 kopie ziek zal worden of niet (in milde vorm of ernstiger) dus moeten nieuwe eigenaren van pups komende uit een +/- combinatie op de hoogte gesteld worden dat de pup mogelijk drager is. Een goede voorlichting over de eventuele gevolgen bij verkeerd medicijngebruik is daarbij onontbeerlijk. Eigenaren moeten in dat geval de dierenarts in lichten zodat er gelet kan worden op eventueel gebruik van kwalijke medicijnen en/of wormenkuur. Ook valt het aan te bevelen alle pups uit deze nesten te testen. Een andere mogelijkheid is om pups geboren uit een MDR1 +/- combinatie al in het nest te laten testen. Dit zou een goede optie zijn vooral als een pup uit een +/- combinatie voor de fokkerij is voorbestemd. Uiteraard vermindert dat een nestkeuze, maar op die manier kan het aantal MDR1 dragers wel drastisch omlaag gebracht worden. Uitgave 4 Oktober 2017 Website; Redactie; redactie@rzw h.nl

6 Gebruikte literatuur: Overgevoeligheid voor geneesmiddelen bij Collie-achtigen. Ir. Ed.J.Gubbels, instituut Genetic Counselling Services, december Bijwerkingen van geneesmiddelen bij Collies en aanverwante rassen. Tijdschrift voor Diergeneeskunde, 2006, aflevering , pag Ed J. Gubbels en Peter Prins, maart 2006 My Dog DNA: PHARMACOGENETICS MULTIDRUG RESISTANCE 1 (MDR1 GENE MUTATION) (1/2) Multidrug resistance 1 (MDR1 gene mutation) My Dog DNA: Clinical perspective MDR1 mutation 31/05/2016 blog Claudia Ottka, veterinarian. Journal Articles: Journal: Clinician's Brief. Issue: May 2016 Author: Katrina L. Mealey (Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory, Washington State University) Article: MDR1 Gene Mutations & Drug Therapy Journal: Plumb's Therapeutics Brief. Issue: March Author: Katrina L. Mealey (Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory, Washington State University). Article: How Should I Treat Dogs & Cats with MDR1 Mutation Journal: Journal of Veterinary Internal Medicine. Issue: Author: Katrina L. Mealey (Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory, Washington State University). Article: The Effect of the Canine ABCB1-1Δ Mutation on Sedation after Intravenous Administration of Acepromazine Ruut Tilstra Met dank aan Ir. Ed. J. Gubbels Uitgave 4 Oktober2017 Website; Redactie; [email protected]