SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN

Transcriptie

1 PRAKTISCHE OVERZICHTSARTIKELEN De laatste stand van zaken voor de medisch specialist SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN Prof. dr. M. Drent, longar ts februari

2

3 COLOFON INHOUDSOPGAVE Hoofdredactie 1 Inleiding 2 Prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen Dr. E.H.J. van Haren Auteurs Prof. dr. M. Drent Reviewer Dr. E.H.J. van Haren Eindredactie Drs. M.C. van der Wees Uitgever E-WISE Nederland bv Janssoniuslaan AJ Utrecht 2 Epidemiologie 3 Speciale gevallen 4 Pathofysiologie 5 Prognose 6 Diagnostiek 7 Diagnostische procedures 8 Diagnostiek dunne-vezelneuropathie 9 Behandeling 10 Nieuwe ontwikkelingen 11 Samenvatting 12 Informatie Casuïstiek Literatuuropgave Antwoorden bij de casuïstiek

4 SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN Inleiding Sarcoïdose is een grillige aandoening met een complexe immunogenetische basis. Het is een multisysteemaandoening, daarom kunnen patiënten afhankelijk van de initiële presentatie bij verschillende orgaanspecialisten terechtkomen. In de meerderheid van de gevallen zal de longarts de behandeling coördineren, aangezien intrathoracale manifestaties het meeste voorkomen. Het is - na astma - de tweede meest voorkomende longaandoening bij jongvolwassenen. Naast allerlei klachten, samenhangend met orgaanlokalisaties, komen ook regelmatig algemene klachten voor. Moeheid is een van de belangrijkste klachten; dit probleem treedt in 30 tot 90% van de gevallen op. 1 De symptomen hebben een enorme invloed op de kwaliteit van leven. 2 Er bestaat tot op heden geen enkele test die de ziekteactiviteit goed aangeeft. Sarcoïdose wordt morfologisch gekenmerkt door niet-verkazende granulomen. Het verloop van de ziekte wordt beoordeeld aan de hand van klinische gegevens en gegevens verzameld door aanvullend onderzoek. Nadat alle meetbare afwijkingen zijn genormaliseerd kunnen algemene klachten, in het bijzonder de moeheid, langdurig aanhouden. Dit heeft enorme invloed op de kwaliteit van leven van de patiënt. Sarcoïdose is een diagnose die mede tot stand komt door exclusie van alternatieve diagnoses. Bij sarcoïdose betekent ziekteactiviteit niet dat er sprake is van een progressief verloop of van een slechte prognose, dit in tegenstelling tot vele andere aandoeningen. Er is er lang niet altijd reden voor medicamenteuze interventie. Door de diversiteit aan verschijningsvormen en het potentiële chronische karakter is een systematische en multidisciplinaire aanpak binnen de diagnostiek van belang voor het stellen van de juiste diagnose, voor het bepalen van de uitgebreidheid en ernst van de aandoening, het inschatten van de prognose en ten slotte voor het instellen van de juiste behandeling. 3-5 gedefinieerd als een multisysteemaandoening van onbekende oorzaak die volwassenen van jonge en middelbare leeftijd treft. 6 Sarcoïdose kan individuen van alle leeftijden treffen, maar het komt het meeste voor tussen 20 en 40 jaar. Een tweede piek treedt op bij postmenopauzale vrouwen. Het komt bij alle rassen overal op de wereld voor. Per ras kan de klinische presentatie en orgaanbetrokkenheid enorm verschillen. Zo is er in Japan een hogere prevalentie van cardiale betrokkenheid en oogafwijkingen beschreven. Bij mensen van het negroïde ras is het beloop over het algemeen ernstiger. Ondanks multicentrische studies is tot op heden geen enkele predominante, omgevings- of beroepsgerelateerde factor aangetoond. 7 Wel zijn er allerlei triggers in verband gebracht met het ontstaan van zogenaamde sarcoidlike granulomateuze reacties. 5,8,9 Exacte cijfers over het voorkomen van sarcoïdose in Nederland zijn niet voorhanden. 10 Naar schatting ontwikkelen 20 mensen per inwoners per jaar sarcoïdose. De prevalentie wordt geschat op ongeveer 50 per Dat wil zeggen dat Nederland ongeveer 7000 tot 8000 sarcoïdosepatiënten telt. Van deze patiënten zal naar schatting de helft gedurende het ziekteproces op een gegeven moment in aanmerking komen voor medicamenteuze behandeling. Speciale gevallen Kinderen Sarcoïdose dient bij kinderen te worden overwogen bij rash (zie figuur 1), lymfadenopathie, uveïtis en longafwijkingen. Bij volwassenen en kinderen kunnen dezelfde organen betrokken zijn bij de aandoening. De prognose bij kinderen is beter dan bij volwassenen. Epidemiologie Sarcoïdose is voor het eerst beschreven door dermatologen. In 1899 heeft Caesar Boeck een artikel gepubliceerd waarin hij de term van benigne sarcoïd van de huid introduceerde, gekarakteriseerd door epitheloïde cellen en giant cells. Hij was de eerste die de term sarcoïd gebruikte. Hiervan is de naam sarcoïdose is afgeleid. Hij vond dat de laesie er als een sarcoma uitzag, deze aandoening was echter benigne. In de twintigste eeuw werd pas bekend dat sarcoïdose een belangrijke multisysteemaandoening is met wereldwijde spreiding. Later beschreef Sven Löfgren bij het Kaukasische ras belangrijke klinische eigenschappen van sarcoïdose, namelijk erythema nodosum, bilaterale hilaire lymfadenopathie, koorts en acute polyartritis. Sindsdien wordt deze combinatie van verschijnselen het syndroom van Löfgren genoemd. Inmiddels weten we dat alle organen bij het ziekteproces betrokken kunnen zijn. In 1999 verscheen een gezamenlijke verklaring door de ATS/ERS/WASOG Statement of Sarcoidosis waarin sarcoïdose wordt Figuur 1 Zes maanden oud meisje met huiduitslag (soort rash), wat sarcoïdose bleek te zijn. Ouderen De levensverwachting is in principe niet verminderd bij patiënten met sarcoïdose. Omdat maar een klein aantal patiënten boven de 65 jaar sarcoïdose ontwikkelt, is er bij de meeste ouderen met sarcoïdose sprake van een reeds langer bestaande aandoening. Bij ouderen dient men alert te zijn op maligniteiten van de longen, mammae, maag, 2 Praktische overzichtsartikelen

5 darmen, etc. Granulomen kunnen zich namelijk ook ontwikkelen in de lymfklieren in het stroomgebied van de afvoerende lymfebanen. Deze vorm van sarcoidlike reactie dient onderscheiden te worden van multisysteemsarcoïdose. 11 Pathofysiologie Niet-verkazende granulomen vormen het pathologische kenmerk van sarcoïdose. Granulomateuze afwijkingen zijn echter niet specifiek voor sarcoïdose. Granulomen zijn beschreven bij allerlei aandoeningen, waaronder: infecties, zoals schimmelinfecties, lepra en tuberculose afwijkingen ten gevolge van contact met lichaamsvreemde stoffen, zoals beryllium, aluminium, silica, talk, steenwol, glasvezels en pesticiden vasculitiden, zoals de ziekte van Wegener extrinsieke allergische alveolitis 6,8 dat bepaalde polymorfismen van invloed zijn op het type presentatie (bijvoorbeeld uveïtis en het syndroom van Löfgren). 13 Indien de ziekte langer dan twee jaar aanhoudt, spreekt men van chronische sarcoïdose. Bij patiënten die HLA-DRB1*03-positief zijn treedt in 95% van de gevallen binnen twee jaar een complete remissie op, terwijl bij degenen die HLA-DRB1*03-negatief zijn maar bij 49% remissie optreedt. 14,16 Voor de begeleiding van sarcoïdosepatiënten en het inschatten van de prognose is naast deze genetische informatie een duidelijke klinische fenotypering van belang. De uitgebreidheid van de ziekte wordt onder meer vastgesteld met een aantal onderzoeken. Diagnostiek Zoals bij de meeste aandoeningen begint het vaststellen van de diagnose sarcoïdose bij het verzamelen van klinische gegevens. Bepaalde klinische gegevens kunnen het vermoeden op het bestaan van sarcoïdose ondersteunen, geen enkele bevinding is echter pathognomonisch. De meeste klinische manifestaties van sarcoïdose zijn een direct gevolg van een opeenhoping van immunocompetente cellen in de aangedane weefsels, in het bijzonder mononucleaire cellen zoals (alveolaire) macrofagen en geactiveerde T-lymfocyten. Hoewel tot op heden geen antigeen is geïdentificeerd, suggereert het pathofysiologische mechanisme dat er sprake is van een antigeengeïnduceerd proces. Dit leidt tot een lokale activatie van de monocyten/macrofagen. Uit alveolaire macrofagen komen onder andere tumornecrosisfactor- (TNF- ), interleukine-1 (IL-1) en prostaglandine E 2 (PG E 2 ) vrij, terwijl de corresponderende cellen in het perifere bloed deze verhoogde afgifte niet vertonen. De activiteit van T-lymfocyten, voornamelijk CD4 + -Thelper (TH)-1-cellen, kan toegenomen zijn en kan leiden tot afgifte van allerlei mediatoren, zoals TNF- en interferon- (IFN- ). 12 Indien de aandoening een meer chronisch karakter krijgt, kan er een verschuiving optreden van een TH1-respons naar een respons met een meer TH2- karakter waaronder afgifte van IL-4. 4,5 Klinisch beeld en verschillende manifestaties Het klinisch beeld van de ziekte hangt af van de etniciteit, duur van de ziekte, lokalisatie en uitgebreidheid van de ziekte en activiteit van de granulomateuze processen. Allereerst is een uitgebreide anamnese zeer belangrijk, waarbij het vaak diverse klachtenpatroon in kaart wordt gebracht, maar ook uitvoerig gevraagd dient te worden naar omgevings- en beroepsmatige exposities. Familiale anamnese is belangrijk aangezien eerstegraads verwanten van een patiënt een veel hogere kans op de aandoening hebben. Mede afhankelijk van het genetische profiel verloopt de aandoening gunstig of minder gunstig. Sarcoïdose kan per toeval ontdekt worden of gepaard gaan met symptomen. De klinische verschijnselen ten gevolge van specifieke orgaanbetrokkenheid variëren sterk in frequentie. Een meer geleidelijke presentatie met multipele extrapulmonale laesies kan uiteindelijk leiden tot progressieve longfibrose en functionele stoornissen in andere organen. Prognose De prognose van sarcoïdose varieert sterk, mede afhankelijk van de klinische presentatie, uitgebreidheid en genetische opmaak Zo heeft de acute vorm - bekend als het syndroom van Löfgren gepaard gaand met koorts, gewrichtsklachten en/of erythema nodosum - in het algemeen een gunstig beloop. Wanneer er sprake is van lokalisaties in het hart, centrale zenuwstelsel en/of uitgebreide longafwijkingen is de prognose ongunstiger. Ook erfelijkheid lijkt de prognose te beïnvloeden. Genpolymorfismen kunnen samenhangen met een verhoogde gevoeligheid voor sarcoïdose en de uitgebreidheid van het ziekteproces. 15,17 Ook zijn er studies verricht waarin is aangetoond Niet-specifieke symptomen Patiënten kunnen zich in eerste instantie aanmelden met niet-specifieke klachten, zoals algehele malaise, cognitieve problemen, gewichtsverlies, nachtzweten en temperatuurverhoging (vaak subfebriel, maar tot 40 C is mogelijk). 10,18 Bij koorts van onbekende oorsprong dient aan sarcoïdose gedacht te worden. De meest gerapporteerde klacht is moeheid, die lang kan aanhouden zelfs nadat andere aanwijzingen en tekenen van ziekteactiviteit genormaliseerd zijn. Moeheid kan behoorlijk beperkend zijn voor de patiënten. Recent is aangetoond dat een deel van de tot nu toe onverklaarde pijnklachten, moeheid en autonome disfuncties zijn toe te schrijven aan een dunne vezelneuropathie. 19,20 Deze aandoening kan als begeleidend verschijnsel bij sarcoïdose voorkomen

6 SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN Specifieke orgaanbetrokkenheid Longen In ongeveer 90% van de gevallen zijn de longen betrokken. 6 Dit resulteert in klachten als kortademigheid, droge kriebelhoest en thoracale pijn. Hemoptoë komt bijna nooit voor. Andere, minder voorkomende, manifestaties zijn pleuravocht, chylothorax, pneumothorax, pleurale verbredingen en verkalking van lymfklieren en holtevormende afwijkingen. Lymfeklieren en andere klieren Bij ongeveer een derde van de sarcoïdosepatiënten treden palpabel vergrote lymfeklieren op. Meestal zijn deze cervicaal gelokaliseerd, maar ook axillair, epitrochlear en inguinaal kunnen ze vergroot zijn. Ze ulcereren niet. De milt kan ook bij het ziekteproces betrokken zijn, vergroot zijn en leiden tot symptomen van anemie, leukopenie, trombocytopenie en pijn door kapselprikkeling. Het syndroom van Heerfordt bestaat uit een combinatie van koorts, vergrote parotiden (zie figuur 2), Bell s parese en uveïtis anterior. Figuur 2 Forse zwelling van de speekselklieren beiderzijds. Cardiale en vasculaire betrokkenheid Klinische manifeste met cardiale betrokkenheid komt in ongeveer 5% voor. Echter bij autopsie blijkt dit percentage veel groter te zijn. De klachten variëren van geen problemen, tot thoracale pijn, ritmestoornissen en zelfs sudden-death. Een ecg kan normaal zijn, terwijl een 24-uurs holterregistratie ventriculaire arythmie, geleidingsstoornissen en ventriculaire ectopische slagen kan laten zien (zie ook figuur 3). Figuur 3 Ritmestrook van een holterregistratie waarbij behoudens een normaal sinusritme ook een ventriculaire tachycardie van vier slagen te zien is. Dit werd gevonden bij een 38-jarige vrouw met klachten van duizeligheid. Zij was bekend met cardiaal gelokaliseerde sarcoïdose. Patiënte werd om deze reden behandeld met een intracardiale defibrillator (ICD). 4 Praktische overzichtsartikelen

7 Recent is aangetoond dat pulmonale hypertensie een belangrijke factor kan zijn bij het ontstaan van moeheid en verminderde inspanningstolerantie bij sarcoïdosepatiënten. 21 Pulmonale hypertensie treedt niet alleen op bij sarcoïdosepatiënten met radiologisch stadium IV met al fibrotische kenmerken, maar ook bij alle lagere röntgenstadia. Door druk van buitenaf op pulmonale vaten kan er een vals positieve uitslag van een longembolie te zien zijn op een longscan. Bovendien kan ten gevolge van het inflammatoire proces een verhoging van D-dimeren optreden wat ook tot een vermoeden van een longembolie zou kunnen leiden bij een verdachte klinische presentatie. Figuur 5 Links normaal oog. Rechts oog met uveïtis. Complicaties van uveïtis: vocht in de gele vlek, ontsteking van de oogzenuw en bloedvaten. Huid In ongeveer 25% van de gevallen komen huidafwijkingen voor, waaronder erythema nodosum en lupus pernio. De laesies presenteren zich als rood, opgeheven, zachte zwellingen en noduli op het voorste gedeelte van de onderbenen. Meestal gaat dit gepaard met pijnlijke zwellingen en roodheid van de enkels. Erythema nodosum gaat in remissie na zes tot acht weken. Een recidief van erythema nodosum komt niet vaak voor. Lupus pernio duidt meestal op chronische sarcoïdose en bestaat uit geïndureerde plaques met verlies van pigment in de huid van de neus, wangen, lippen en oren (zie figuur 4). Een bronchoalveolaire lavage (BAL) kan dan behulpzaam zijn en tekenen van een subklinische alveolitis met een lymfocytose vertonen. Chronische uveïtis kan adhesie veroorzaken tussen de iris en de lens waardoor patiënten een glaucoom, cataract en zelfs blindheid kunnen ontwikkelen. Andere oogaandoeningen zijn conjunctivafollikels, vergrote traanklieren, keratoconjunctivitis sicca, dacryocystitis en retina vasculitis. Neurosarcoïdose Neurosarcoïdose komt in minder dan 10% van de patiënten met sarcoïdose voor. 22 De voorkeurslokalisatie is de basis van de hersenen. Daarnaast kunnen ook laesies in de hypothalamus en hypofyse voorkomen. Een diabetes insipides kan hiervan het gevolg zijn. Ruimte-innemende processen, perifere neuropathie en neuromusculaire aandoeningen kunnen later optreden bij chronische sarcoïdose. De hersenzenuwen kunnen ook bij het ziekteproces betrokken zijn. Voorbeelden zijn een zogenaamde Bell s parese en een neuritis optica (zie figuur 6). Figuur 4 Lupus pernio met duidelijk zichtbare afwijkingen in het gezicht. Lupus pernio wordt geassocieerd met cysten in de botten en longfibrose. Het beloop is lang en er treedt sporadisch spontane remissie op. Andere huidafwijkingen bij chronische sarcoïdose kunnen plaques, maculopapilaire rash, subcutane noduli, littekenvorming, alopecia, hypo- en hyperpigmentatiegebieden zijn. Ogen Betrokkenheid van de ogen komt bij 11 tot 83% van de sarcoïdosepatiënten voor. Dit percentage varieert per ras. In Japan komt oogbetrokkenheid veel vaker voor dan elders. Alle delen van het oog kunnen aangedaan zijn: uveïtis is de meest voorkomende ooglaesie (zie figuur 5). Uveïtis kan de enige uitingsvorm van sarcoïdose zijn en de patiënt presenteert zich dan met onder andere wazig zien, fotofobie en andere klachten passend bij dit oogprobleem. In die gevallen kan het moeilijk zijn de diagnose sarcoïdose te stellen aangezien andere autoimmuunaandoeningen ook met uveïtis gepaard kunnen gaan. Figuur 6 Links verdikking van de nervus opticus links van een 28 jarige man zonder contrast, rechts abnormale aankleuring met contrast (pijltjes). Zowel een CT-scan als MRI wordt gebruikt om de afwijkingen vast te stellen. De voorkeur gaat uit naar het verkrijgen van histologie ter uitsluiting van andere diagnosen

8 SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN Dunne-vezelneuropathie Door dr. Elske Hoitsma is in haar proefschrift beschreven dat dunnevezelneuropathie (DVN) regelmatig voorkomt bij sarcoïdosepatiënten. Het is een aandoening waarbij selectief de dunne zenuwvezels (ongemyeliniseerde (C) en dun gemyeliniseerde (A )) zijn aangedaan. 19 De aandoening wordt de laatste jaren steeds beter herkend. Voor de diagnostiek zijn speciale onderzoeken noodzakelijk, waardoor het zinvol is deze vorm van neuropathie te onderscheiden van andere neuropathieën. Dunne-vezelneuropathie wordt gedefinieerd als een sensore neuropathie en uit zich met (doorgaans pijnlijke) paresthesieën en vegetatieve klachten. Bij neurologisch onderzoek worden doorgaans geen afwijkingen gevonden, doordat onderzoek van spierkracht en reflexen gericht zijn op functies van de dikke zenuwvezels. De verschijnselen kunnen worden onderscheiden in positieve en negatieve symptomen. Tot de positieve symptomen worden gerekend: tintelingen, brandend gevoel, prikkelingen en schietende of stekende pijn. Deze klachten zijn s nachts vaak maximaal. Ook kan allodynie voorkomen of een intolerantie voor dekens op de benen. 23 De negatieve symptomen, zoals een doof of een koud gevoel, zijn vaak distaal en lenght-dependent, hoewel deze ook diffuus of juist met een vlekkerig (patchy) verdelingspatroon op kunnen treden. Een subklinische dunne-vezelneuropathie kan zich soms uiten door een restless legs syndroom. 23 Ten slotte treden ook vaak autonome verschijnselen op, zoals een veranderd transpiratiepatroon, facial flushing, droge ogen of droge mond, erectiestoornissen, orthostatische hypotensie en gastrointestinale verschijnselen. Bij ernstige vormen voelen patiënten het verschil niet meer tussen warm en koud en kunnen brandwonden ontstaan door bijvoorbeeld contact met warm water (zie ook figuur 7). 24 Figuur 7 Brandwond op de hand van een patiënt met ernstige dunne-vezelneuropathie, die het verschil niet voelde tussen warm en koud water. Hij heeft overal in huis thermostaatkranen moeten laten plaatsen. Lever Hoewel men bij 50-80% van de patiënten granulomen vindt bij biopsie, veroorzaken deze zelden klinische verschijnselen. Vaak zijn patiënten asymptomatisch. Lokalisatie in de lever veroorzaakt bijna nooit portale hypertensie, leverfalen en dus treedt er geen toename van de mortaliteit ten gevolge van sarcoïdose op. Verhoogde leverenzymen komen regelmatig voor. 25 Patiënten met alleen lokalisatie in de lever en milde leverfunctiestoornissen hebben geen behandeling nodig. Indien behandeling noodzakelijk is wordt eerst gekozen voor ursodeoxycholzuur. Uiteraard wordt geadviseerd de sarcoïdose adequaat te behandelen. 26 Bewegingsapparaat Gewrichtsklachten komen in 25-39% van de patiënten met sarcoïdose voor. De knieën, enkels, ellebogen, pols en kleine gewrichten van de handen en voeten kunnen betrokken zijn. De klachten kunnen acuut en voorbijgaand zijn of chronisch en persisterend. Chronische spierpijn kan de enige manifestatie zijn van de ziekte. Door de behandeling kan een corticosteroïd-geïnduceerde myopathie ontstaan. Ten gevolge van spierbetrokkenheid en/of myopathie als gevolg van de behandeling kan ook een OSAS (obstructief slaapapnoesyndroom) optreden. Er is een hogere incidentie van een OSAS van zo n 20% vergeleken met 3% in een normale populatie. Ook hier dient aan gedacht te worden als de moeheid niet over gaat. Tractus digestivus Betrokkenheid van de tractus digestivus komt niet zo vaak voor. De maag is het meeste aangedaan. Oesophagus-, appendix- en pancreaslokalisaties komen minder vaak voor. Sarcoïdose kan zich voordoen als ziekte van Crohn, tuberculose, een schimmelinfectie en pancreasmaligniteit. Hematologische afwijkingen Hematologische afwijkingen kunnen voorkomen maar zijn niet diagnostisch. Anemie komt bij 4-20% van de patiënten voor. Hemolytische anemie komt bijna niet voor. Leukopenie kan tot 40% van de patiënten voorkomen, maar is niet ernstig. Ook is idiopathische trombocytopenie (ITP) beschreven bij sarcoïdosepatiënten. Bij afwezigheid van splenomegalie, kan leukopenie wijzen op beenmerginvasie, de meest voorkomende verklaring hiervoor is echter de redistributie van T-cellen naar plaatsen waar de ziekte zich manifesteert. Endocriene manifestatie Hypercalciëmie komt voor tussen 2-10% van de patiënten met sarcoïdose. 27,28 Verhoogde calcium in de urine komt vaker voor. De afwijkingen treden op ten gevolge van 1,25(OH) 2 -D3 (calcitrol) door geactiveerde macrofagen en granulomen. Niet gediagnosticeerde hypercalciëmie en hypercalciurie kunnen nefrocalcinosis, nefrolithiasis en nierinsufficiëntie veroorzaken. Het syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) kan voorkomen bij betrokkenheid van de hypofyse en hypothalamus. Hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, hypothermie, adrenale onderdrukking en betrokkenheid van het voorste segment van de hypofyse komen sporadisch voor Praktische overzichtsartikelen

9 Nieren Sporadisch kunnen granulomen een interstitiële nefritis veroorzaken door directe betrokkenheid van de nieren. Meestal worden de afwijkingen ten gevolge van hypercalciurie veroorzaakt. Nierstenen kunnen de eerste en enige presentatie zijn van sarcoïdose. Hypercalciëmie is een prognostisch ongunstige manifestatie van sarcoïdose. 28 Geslachtsorganen Net zoals in alle andere organen kan sarcoïdose voorkomen in de uterus, eileiders, etc. Maar ook in de testis en prostaat zijn afwijkingen beschreven. Het leidt zelden tot infertiliteit. Sarcoïdose verergert niet tijdens zwangerschap. In de meeste gevallen verbetert de klinische toestand tijdens de zwagerschap opvallend genoeg. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat sarcoïdose een aandoening is die voornamelijk door lymfocyten van T-Helper-1-typewordt veroorzaakt en er tijdens zeer typisch klinische diagnose (zonder biopsie) de zwangerschap sprake is van een TH-2-toestand. Echter na de bevalling kan het klinische beeld weer verslechteren als deze TH-2-toestand weer verdwijnt en de TH-1-cellen weer de overhand krijgen. De incidentie van spontane abortus en miskraam, congenitale afwijkingen bij de vrucht zijn bij patiënten met sarcoïdose niet anders dan bij moeders zonder sarcoïdose. Er is in principe geen contraindicatie tegen borstvoeding, tenzij het medicatiegebruik dit rechtvaardigt. Beeldvormende technieken Het radiologische beeld van de thorax kent een grote variatie in uitgebreidheid. Klassiek worden de afwijkingen bij de thoraxfoto ingedeeld in verschillende stadia (figuur 9). 31 Beschikbare oudere thoraxfoto s zijn belangrijk ter vergelijking. Een hoge-resolutie-ct-scan (HRCT) van de thorax kan behulpzaam zijn bij het maken van een juiste differentiaaldiagnose en bevindingen kunnen meer specifiek passen bij sarcoïdose. klinische en radiologische gegevens suggestief biopsie granulomateuze inflammatie uitsluiten van andere oorzaken van granulomen uitgesloten niet suggestief geen reden voor verdere diagnostiek naar sarcoïdose geen granulomen geen diagnose alternatieve oorzaak alternatieve diagnose Diagnostische procedures De diagnostische benadering van sarcoïdose is gericht op het bereiken van vier doelstellingen: 1. histologische bevestiging van de ziekte krijgen 2. de uitgebreidheid en ernst van de orgaanaantasting vaststellen 3. beoordelen of de ziekte stabiel of progressief is 4. inschatten of de patiënt baat zou kunnen hebben bij therapie 4,30 Indien er bij een patiënt de verdenking op sarcoïdose bestaat zijn verschillende onderzoeken waardevol bij de diagnostiek. In figuur 8 wordt de diagnostische aanpak in een algoritme weergeven. bewezen aantasting van ten minste één ander orgaan gedocumenteerd alternatieve multisystemische granulomateuze ziekten uitgesloten uitgesloten sarcoïdose zeer waarschijnlijk niet gedocumenteerd diagnose mogelijk vs. ididopathische granulomateuze ziekte van één orgaan niet uitgesloten alternatieve multisystemische granulomateuze ziekte of sarcoïdose Figuur 8 Diagnostisch algoritme voor sarcoïdose. 30 a b c d e Figuur 9 Stadiëring op basis van de thoraxfoto. Stadium 0: normale thoraxfoto (a); Stadium I: bilaterale hilaire lymfadenopathie (BHL: pijltjes; b); Stadium II: BHL met parenchymateuze afwijkingen (c); Stadium III: parenchymateuze afwijkingen (zonder BHL; d); en Stadium IV: tekenen van pulmonale fibrose (e). 7

10 SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN Pulmonale sarcoïdose heeft een voorkeur voor verdikking van de bronchovasculaire bundel en er zijn frequent intrapulmonaire en subpleurale noduli zichtbaar. Ook is er op een HRCT in vergelijking met de thoraxfoto vaker lymfadenopathie zichtbaar. Een HRCT kan verder een rol spelen bij het bepalen van de ernst van de parenchymateuze aantasting en prognose, en bij verdenking op complicaties zoals bronchiëctasieën, een aspergilloom, of een gesuperponeerd infect. 32 Positronemissietomografie (PET)-scan Voorheen werd een galliumscan gebruikt voor het aantonen van extrathoracale lokalisaties, zoals in spieren, speeksel- en traanklieren. De laatste jaren wordt in toenemende mate de positronemissietomografie(pet)-scan gebruikt voor het vaststellen van zowel de inflammatoire activiteit als van de uitgebreidheid van orgaanaantasting bij sarcoïdose. 5,33-35 De PET-scan is een sensitieve onderzoeksmethode. De magnetische resonantie-imaging (MRI) wordt geadviseerd voor het vaststellen van eventuele cardiale granulomen of al ontstane fibrose ten gevolge van sarcoïdose in het hart en aantasting van het centrale zenuwstelsel (zie ook figuur 6). Voor het vaststellen van innervatieproblemen (neuronale problemen op synapsniveau) kan gebruik worden gemaakt van een meta-iodobenzylguanidine scintigraphy of wel MIBG-scan. 36 Zo n 50% van de patiënten met een DVN hebben een vermindering van de sympathische innervatie van het hart. In figuur 11 is links een afwijkende I-123 MIBG-SPECT te zien van een sarcoïdosepatiënt met hartritmestoornissen. Rechts een duidelijke verbetering na vijf maanden behandelen met carvedilol, wat naast adrenerge receptorblokkade ook antioxidante werking heeft. 37 Figuur 10 Positieve PET-scan met diffuus verhoogde FDG-uptake in bilaterale perihilaire verdichtingen. De PET-scan is niet geïndiceerd in de standaardprocedure bij sarcoïdosepatiënten, maar met een juiste vraagstelling kan het wel een zeer belangijke aanvulling geven op de meer routinematig gebruikte onderzoekstechnieken. Op basis van de huidige onderzoeksgegevens lijkt het gebruik van de PET-scan voor het vaststellen van inflammatoire activiteit met name nuttig bij sarcoïdosepatiënten met onverklaarde persisterende symptomen en binnen deze groep in het bijzonder bij patiënten zonder verhoogde serologische inflammatoire parameters en bij patiënten met fibrotische afwijkingen. Het gebruik voor het vaststellen van de uitgebreidheid van orgaanaantasting kan zinvol zijn voor het kiezen van de juiste biopsielocatie om de diagnose histologisch te onderbouwen of ter verklaring van (met name extrathoracale) symptomen. Afgezien van de waarde van de PET-scan voor therapeutische besluitvorming of follow-up, kan alleen al het vaststellen van somatische afwijkingen bij de aanwezigheid van onverklaarde persisterende symptomen zeer waardevol zijn voor geselecteerde patiënten Figuur 11 I-123 MIBG-SPECT met afwezige uptake in de apicale onderwand (a, b, c), met een kwantificering van 16,3% (d). Duidelijke verbetering van de uptake in de apicale onderwand na behandeling met carvedilol (e, f, g), met een kwantificering van nog maar 3,9% (h) Praktische overzichtsartikelen

11 Longfunctie testen Alle soorten longfunctiestoornissen zijn mogelijk bij sarcoïdose: een restrictieve en/of obstructieve stoornis en/of een diffusiestoornis. De longfunctie kan aanvankelijk ook geheel normaal zijn en tijdens het beloop van de ziekte veranderen. 6,38 Ondanks een normale diffusiecapaciteit in rust, treedt bij ongeveer 15% van de patiënten bij inspanning desaturatie op. De 6-minutenlooptest is ook van waarde gebleken bij de work-up en follow-up van sarcoïdosepatiënten. 39 Daarnaast kan de longfunctie gestoord zijn door vermindering van de spierkracht van de ademhalingsspieren. 40 Ten slotte is bij patiënten met actieve inflammatie ten gevolge van sarcoïdose de basale zuurstofconsumptie hoger dan normaal, als gevolg van een toegenomen ruststofwisseling. Laboratoriumbepalingen Bij een patiënt met sarcoïdose kan het serum- en/of urinecalciumgehalte verhoogd zijn, evenals het angiotensineconverterend enzym (ACE), soluble interleukine-2-receptor (sil-2r) en C-reactieve proteïne (CRP) in het serum. 41,42 Normale waarden van deze diagnostisch aspecifieke parameters sluiten het bestaan van actieve sarcoïdose, met name in de chronische fase, echter niet volledig uit. Recent is gebleken dat de diagnostische waarde van het ACE verbetert wanneer rekening wordt gehouden met een genetische variant in het ACE-gen (z.g. I/D polymorfisme). 43 Dit polymorfisme heeft namelijk een belangrijke invloed op de normale serumconcentratie van ACE. De I-alleldragers hebben van nature lager serum ACE-waarden dan D-alleldragers. Vooral bij sarcoïdosepatiënten die drager zijn van het genotype I/I (25% van de populatie) kan een ACE-waarde onterecht als niet-verhoogd worden geïnterpreteerd wanneer hiervoor niet wordt gecorrigeerd. variabiliteit. Niet een bepaald celtype, maar de verhouding tussen de verschillende typen aanwezig in de BAL-vloeistof - met name de lymfocyten, neutrofielen en eosinofielen - verschilt per longaandoening. De meest voorkomende interstitiële longaandoeningen te weten: sarcoïdose, extrinsieke allergische alveolitis (EAA) en idiopathische longfibrose (IPF) zijn met een hoge betrouwbaarheid te onderscheiden op grond van de sterk verschillende verhouding van de celtypen aanwezig in de BAL-vloeistof met behulp van een computerprogramma (te downloaden op onder link informatiemateriaal CD en DVD s). 44 Bovendien kan een BAL belangrijk zijn voor de exclusie van infecties. Een hoog aantal neutrofielen in de BAL-vloeistof is een aanwijzing voor een slechte prognose en kans op fibrosevorming. 45 Histologie Indien de bovenstaande diagnostische procedures niet een zekere diagnosestelling opleveren, bestaat de mogelijkheid de diagnose histopathologisch te bevestigen door bronchusbiopten, transbronchiale biopten, een longbiopt of een biopt van ander aangetast weefsel, zoals de huid, de lever of de mediastinale lymfeklieren. Endoscopisch echogeleide dunnenaaldbiopsie van vergrote mediastinale lymfeklieren heeft een hoog rendement (±80%) en vrijwel geen complicaties. Histologisch onderzoek is overigens niet nodig bij patiënten met een typische klinische presentatie van een syndroom van Löfgren (bilaterale hilaire lymfadenopathie, artritis ter hoogte van de enkels, erythema nodosum en vaak symptomen als koorts en pijn). In dergelijke gevallen kan de diagnose op klinische gronden worden gesteld. 5 Diagnostiek dunne-vezelneuropathie Bronchoscopie en bronchoalveolaire lavage Screening Sarcoïdose kan gepaard gaan met een toename van het aantal lymfocyten en een stijging van de CD4/CD8-verhouding in de BAL-vloeistof. Deze veranderingen zijn echter niet specifiek: veel andere interstitiële aandoeningen kunnen met lymfocytose in de BAL-vloeistof gepaard gaan. 44 Dit geldt ook voor aandoeningen waarbij een subklinische alveolitis aangetroffen kan worden, zoals de ziekte van Crohn (ook wel sarcoïdose van de darm genoemd) en primaire biliaire cirrose. Bovendien kan de CD4/CD8-ratio normaal of verlaagd zijn in de BALvloeistof van sarcoïdosepatiënten. Een CD4/CD8-ratio van >3,5 is zeer specifiek voor sarcoïdose (92-94%), de sensitiviteit is echter lager met waarden tussen 55-59%. Voor de individuele patiënt is de diagnostische waarde van de CD4/CD8 in de BAL-vloeistof beperkt door de grote De meeste sarcoïdosepatiënten worden in eerste instantie gezien door longartsen. Mede daarom is er behoefte aan een eenvoudig te gebruiken instrument om patiënten te screenen op de aanwezigheid van dunne-vezelneuropathie (DVN). Hierna kan aanvullende diagnostiek gerichter geïnitieerd worden. Met dat doel is een vragenlijst [de SFN- ScreeningsList (SFNSL)] gericht op het screenen van patiënten met DVN ontwikkeld. 46 Deze vragenlijst is gevalideerd in een populatie sarcoïdosepatiënten. Het is een korte vragenlijst, die weinig tijd kost om ingevuld te worden en snel een eerste indruk geeft of er een gegrond vermoeden op het bestaan van een dunne-vezelneuropathie is. Een score hoger dan 11 is afwijkend. Deze vragenlijst is te vinden op onder artseninformatie/vragenlijsten

12 SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN Diagnose Ziekteactiviteit Klinische neurologisch onderzoek en zenuwgeleidingsonderzoek en electromyografisch onderzoek (EMG) kunnen volledig normaal zijn bij DVN. Daarom is er behoefte aan andere diagnostische middelen. Vooral temperatuurdrempelonderzoek (TDO), cardiovasculaire autonome tests en huidbioptonderzoek (IENFD: intra-epidermal nerve fiber density) worden apart of in combinaties wel toegepast. TDO is een onderzoek waarbij de temperatuurszin aan handen en voeten kwantitatief wordt bepaald. 48 Het heeft zijn beperking omdat het een psychofysisch onderzoek is en daarmee coöperatie van de proefpersoon vereist. IENFD in het huidbiopt is een onderzoek waarbij een huidbiopt wordt afgenomen aan de enkel en na immuunhistochemische kleuring van de intra-epidermale zenuwvezels wordt de dichtheid van de zenuwvezels bepaald. 20 Dit onderzoek is technisch lastig en normaalwaarden dienen eerst in het eigen laboratorium geijkt te worden. IENFD is in slechts een zeer beperkt aantal centra beschikbaar. De diagnostische waarde van laser en contact heat evoked potentials (LEP) is onderwerp van onderzoek, maar is wellicht een aanvullende mogelijkheid. Vragenlijsten: inventarisatie van klachten Voor het monitoren van een aantal, veelal vage, klachten zijn lang niet altijd goede parameters voorhanden. Moeheid is zo n voorbeeld. 1 Om een indruk te krijgen over de ernst en ook of er verandering optreedt tijdens de behandeling of follow-up, zijn allerlei vragenlijsten beschikbaar. Voor moeheid bij sarcoïdosepatiënten is een korte vragenlijst ontwikkeld: de Fatigue Asssessment Scale (FAS). Deze lijst bevat tien vragen en is makkelijk en snel in te vullen. Deze lijst is te vinden op onder artseninformatie/vragenlijsten, zowel een PDF als een digitale versie. Als men deze laatste invult, wordt direct de score zichtbaar. 49 Zo is ook het beloop makkelijk te monitoren. De FAS is gevalideerd voor sarcoïdose. Er is sprake van moeheid bij een score van 22. Onlangs is het minimale klinisch relevante verschil (minimal clinically important difference: MCID) bepaald. 50 De MCID is ontwikkeld als een maat voor het kleinste verschil in een score van belang, die patiënten ervaren als relevante verandering. De MCID weerspiegelt een klinisch relevante verschilscore en kan nuttig zijn in de klinische praktijk en voor onderzoek, want het geeft de kans op succes van een behandeling weer. Daarnaast kan de MCID nuttig zijn voor artsen om de klinische betekenis van veranderingen in vermoeidheid bij individuele patiënten te interpreteren. De MCID in de FAS-score is geschat op een verandering van vier punten. Naast moeheidvragenlijsten kunnen kwaliteit-van-levenvragenlijsten, depressievragenlijsten en vragenlijsten die het cognitieve functioneren inventariseren, bij sommige patiënten erg zinvol zijn. 2,18,51-53 Activiteit bij sarcoïdose geeft niet de uitgebreidheid of ernst van de ziekte aan en ook niet de noodzaak om therapie te starten. 54 De term geeft aan dat de ziekte nog activiteit vertoont, dat er actieve granulomen aanwezig zijn met nog T-cellen en macrofagen met inflammatoire activiteit. Een stijging van het ACE in het serum weerspiegelt de granuloomvorming en een verhoging van de sil-2-receptor is een maat voor de T-celactiviteit. 41,42 Bovendien kan het CRP licht verhoogd zijn. Voor de diagnosestelling zijn deze bepalingen niet bruikbaar, zoals eerder aangegeven, aangezien ze weinig specifiek zijn. Wel kunnen ze waardevol zijn voor de activiteitsbepaling bij sarcoïdose en daardoor nuttig bij het volgen van het ziekteverloop. De PET-scan lijkt daar ook steeds meer een veelbelovende rol in te gaan spelen. 35 Multidisciplinaire begeleiding Gezien het grillige karakter van de aandoening is, naast de verwijzing naar de longarts, aanvullend onderzoek door andere specialisten in vele gevallen wenselijk. 3 Oogafwijkingen komen in Europa bij 20-50% van deze patiënten voor. Ook bij het ontbreken van klachten is oogheelkundig onderzoek geïndiceerd om afwijkingen vroegtijdig op te sporen, zo nodig te behandelen en zo eventuele schade te voorkomen. Speciale aandacht is nodig voor mogelijke cardiale manifestaties van sarcoïdose. Deze kunnen variëren van asymptomatische granulomen tot progressief hartfalen en acute hartdood. Bij iedere nieuwe patiënt zal expliciet gevraagd moeten worden naar klachten van palpitaties en/of duizeligheid met of zonder syncope. Daarnaast wordt in de workup van sarcoïdose minstens eenmaal een ecg geadviseerd. Indien op grond van klachten en/of ecg-afwijkingen cardiale sarcoïdose wordt vermoed, zal verder onderzoek moeten worden ingezet, bij voorkeur in een centrum met ervaring met deze potentieel bedreigende complicatie. MRI en FDG-PET van het hart zijn op dit moment de diagnostische tests die bij voorkeur worden uitgevoerd. Daarnaast zullen dan potentieel bedreigende ritme- en/of geleidingsstoornissen moeten worden opgespoord, bijvoorkeur met behulp van electrofysiologisch onderzoek. Een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) wordt geadviseerd in het geval van ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrillatie of een verminderde linkerventrikelfunctie. Op indicatie, wordt verder een beroep gedaan op een reumatoloog, neuroloog, KNO-arts, dermatoloog, nefroloog en/of internist. Een overzicht van de routine initiële evaluatie bij verdenking op sarcoïdose wordt weergegeven in tabel Praktische overzichtsartikelen

13 Tabel 1 Aanbevolen initiële evaluatie bij patiënten met sarcoïdose. symptomen anamnese (beroeps- en omgevingsexpositie, symptomen) geen enkel orgaan meerdere organen lichamelijk onderzoek thoraxfoto observeer behandel lokaal prednison mg eenmaal daags longfunctietests: spirometrie, TLCO, 6-minutenlooptest of fi etstest laboratoriumonderzoek: serum calcium, leverfuncties, creatinine, CRP, ACE, sil2r uitgebreide huidklachten: hydroxychloroquine geen respons respons bouw prednison af naar 10 mg per dag geen respons calciumbepaling in 24-uurs urine ecg routine oogonderzoek: spleetlamponderzoek en fundoscopie tuberculine-huidtest of Quantiferontest of Elispot respons: continueer behandeling geen respons: behandel ook met methotrexaat respons: bouw prednison af geen respons: overweeg andere middelen Behandeling Sarcoïdose kan zich op allerlei plaatsen in het lichaam manifesteren. Als gevolg hiervan is er geen standaardbehandeling aan te wijzen, maar zal deze voor een groot deel afhangen van de vorm waarin de ziekte zich openbaart en de bijbehorende symptomen. Bij de behandeling van sarcoïdose zijn vooral de volgende drie vragen van belang: welke patiënten hebben behandeling nodig, waarmee dienen deze patiënten behandeld te worden en hoe kan de respons op de behandeling worden bepaald? Niet alle sarcoïdosepatiënten hebben behandeling nodig. Ongeveer 50% van de patiënten zal zonder behandeling herstellen. Bij de patiënten die wel behandeling nodig hebben, hangt de behandelaanpak af van de verschijningsvorm. 26 Er wordt onderscheid gemaakt tussen de acute en chronische vorm van sarcoïdose. Acute vorm De acute vorm van sarcoïdose, ook wel bekend als het syndroom van Löfgren, heeft in principe een goede prognose. De aandoening geneest over het algemeen binnen twee jaar. De behandeling van de acute vorm van sarcoïdose is in eerste instantie gericht op de symptomen (zie het behandelschema in figuur 12). Een patiënt zonder symptomen heeft geen behandeling nodig, terwijl de behandeling van een patiënt met één aangetast orgaan voornamelijk lokaal zal zijn (bijvoorbeeld bij huidklachten of oogklachten). Figuur 12 Behandelschema voor de acute vorm van sarcoïdose. 55 Voor de meeste patiënten die behandeling nodig hebben, zijn corticosteroïden de eerste keus. 38,55 Het doseringsschema bestaat in principe uit een startdosering van mg oraal per dag, afhankelijk van de indicatie en uitgebereidheid van het ziekteproces. Uitzonderingen vormen bijvoorbeeld neurologische manifestaties, waarvoor in sommige gevallen een startdosis van 60 mg wordt geadviseerd. Aanbevolen wordt om hierbij maagzuurremmers te geven en de bloedsuikers te controleren. In het algemeen wordt gestart met een behandeling van drie maanden en dan wordt beoordeeld of de dosering kan worden aangepast en afgebouwd, of dat het zinvol is een ander middel toe te voegen. Een korte behandeling, een kuur van bijvoorbeeld tien dagen - zoals bij COPD wordt geadviseerd - is niet zinvol. Patiënten met het syndroom van Löfgren, bijvoorbeeld radiologisch stadium I met of zonder erythema nodosum en met een normale longfunctie, hebben in principe geen behandeling met corticosteroïden nodig. De eventuele gewichtsklachten kunnen worden behandeld met NSAID s. Patiënten met een radiologisch stadium-ii-iii-longbeeld en een verminderde longfunctie reageren over het algemeen goed op behandeling. Lastiger wordt het als een patiënt radiologisch een stadium-i-beeld met ernstige klachten heeft, of een stadium-iii-longbeeld zonder klachten. De keus om wel of niet te behandelen met corticosteroïden zal dus altijd in samenspraak met de patiënt individueel worden gemaakt

14 SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN Chronische vorm Er wordt gesproken over een chronische vorm van sarcoïdose als de klachten meer dan twee jaar aanwezig zijn. Hier spelen bij het bepalen van de behandeling de effecten op lange termijn een grotere rol dan bij de acute vorm van sarcoïdose. Vooral bij corticosteroïden zijn er veel toxische effecten bij langdurig gebruik. De behandeling van de chronische vorm van sarcoïdose zal in eerste instantie niet verschillen van de behandeling van de acute vorm. In een later stadium zal er echter gestreefd worden naar een zo laag mogelijke dosis prednison met of zonder methotrexaat (MTX) of een andere cytotoxische stof (zie figuur 13). 4 respons: continueer behandeling respons: bouw prednison af klinische en radiologische gegevens geen respons: behandel ook met methotrexaat geen respons: voeg tweede cytotoxische stof toe overweeg anti-tnf-α-therapie Figuur 13 Behandelschema voor de chronische vorm van sarcoïdose. 55 De meest gebruikte cytotoxische stof bij de tweedelijnstherapie van sarcoïdose is MTX, een foliumzuurantagonist. Na twee jaar behandelen met MTX reageert circa 66% goed op deze therapie, onafhankelijk van het type klachten. 26,56 Daarnaast is bij de acute vorm van sarcoïdose onderzocht dat er na zes maanden behandelen met MTX een significant lagere dosis prednison kan worden gegeven dan in een controlegroep zonder MTX. 57 Dit ging gepaard met significant minder gewichtstoename dan in de controlegroep. Het steroïdsparende effect van MTX is van groot belang, omdat de langetermijneffecten van corticosteroïden hiermee verminderd kunnen worden. De meest gebruikelijke MTX-dosering bij sarcoïdose is mg eenmaal per week. Over het algemeen wordt deze dosering goed verdragen. Daarbij dient dan foliumzuur gegeven te worden. Na drie weken, drie maanden en vervolgens één maal per half jaar dienen de leverfuncties en het bloedbeeld gecontroleerd te worden. In de literatuur zijn een aantal andere bruikbare immunosuppressiva beschreven naast MTX, te weten cyclofosfamide, aziathioprine en leflunomide. 26,58 Indien MTX niet wordt verdragen is bijvoorbeeld azathioprine of leflunomide een mogelijk alternatief. 4,26,59 In geval van nierfunctiestoornissen is azathioprine het middel van eerste keus boven MTX. Azathioprine is een mercaptopurine. Erfelijke defecten in het metabolisme van (mercapto)purine kunnen aanleiding geven tot ernstige bijwerkingen en een verminderde effectiviteit van therapie. Een van de enzymen betrokken bij de inactivatie van mercaptopurines is het thiopurine-s-methyltransferase (TPMT). 60,61 In gevallen van verlaagde enzymatische activiteit van het TPMT zal er een verhoogde intracellulaire concentratie van 6-thioguaninenucleotiden ontstaan. Dit is geassocieerd met (ernstige) myelosuppressie. Het doel van de TPMT-analyse is om op basis van informatie verkregen uit een enzymactiviteitsmeting, dan wel uit een DNA-analyse, het risico in te schatten op het optreden van bijwerkingen bij 6-mercaptopurine- of azathioprinebehandeling. Voor het starten wordt geadviseerd een TMPT-test te doen om te beoordelen of de patiënt azathioprine naar verwachting zal verdragen. Deze test kan desgewenst onder andere op het klinisch genetisch laboratorium van het MUMC worden aangevraagd (zie voor meer informatie de website 62 De andere middelen, waarvan de klinische toepasbaarheid is beschreven, zijn het anti-malariamiddel hydroxychloroquine, thalidomide, phosphodiesteraseremmers type 4: pentoxifylline (POF) en heel recent apremilast, mycofenylaten en macroliden (mogelijk immunomodulerend effect). 55,63,64 Ook deze middelen kunnen uiteindelijk echter niet het gewenste effect hebben, of aanleiding geven tot voor de patiënt onacceptabele bijwerkingen. Biologicals Ook de tumornecrosefactor-alfa(tnf- )-antagonisten, zoals infliximab, adalimumab en etanercept, zijn toegepast bij de behandeling van de chronische vorm van sarcoïdose (zie ook tabel 2). 26,58,67 Het cytokine TNF-α speelt immers een belangrijke rol in de pathogenese van inflammatoire aandoeningen. TNF- kan door verschillende cellen worden uitgescheiden, in het bijzonder door macrofagen. In de cytokinecascade heeft het meerdere effecten, waaronder initiatie van de granulomateuze reactie. Bij patiënten met onbehandelde sarcoïdose is de spontane TNF- -afgifte uit alveolaire macrofagen vele malen groter dan bij patiënten die behandeld worden met corticosteroïden en in een controlegroep. De TNF- -antagonisten zijn in eerste instantie ontwikkeld voor de behandeling van sepsis. Later werd ontdekt dat ze ook effectief bleken te zijn bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Sommige zijn inmiddels geschikt gebleken bij de behandeling van sarcoïdose. 12 Praktische overzichtsartikelen

15 Tabel 2 Tumornecrosefactor-alfa (TNF- ) remmende middelen 4,68 biologische agentia monoklonale antilichamen infliximab (chimeric) adalimumab (humanised) golimumab (humanised) recombinantremmer etanercept niet-biologische agentia thalidomide pentoxifylline De meeste onderzoeken met TNF- -antagonisten bij sarcoïdose zijn gedaan met infliximab, een chimeer monoklonaal antilichaam. 64,69,70 De belangrijkste studie is van Baughman et al., gepubliceerd in AJRCCM in Het betreft een gerandomiseerde studie om het gunstige effect van infliximab bij sarcoïdose uit eerdere observaties en kleinere studies te kunnen bevestigen. 71 In een groep van 138 patiënten met chronische pulmonale sarcoïdose werd een fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicentrische studie uitgevoerd. Er waren drie groepen: ze kregen ofwel infliximab (3 of 5 mg/kg) of placebo intraveneus in week 0, 2, 6, 12, 18 en 24 en werden vervolgd tot en met week 52. Het primaire eindpunt was de verandering van de forced vital capacity (FVC; percentage van voorpeld) ten opzichte van het begin na 24 weken. Secundaire eindpunten waren onder meer de Sint George s Respiratory Questionnaire, de 6-minutenlooptestafstand en de Borg-dyspnoescore. De patiënten die infliximab hadden ontvangen, toonden een gemiddelde verbetering van de FVC van 2,5% vergeleken met de placebogroep (p 0.038). Geen van de secundaire eindpunten vertoonde een verbetering. Het klinisch belang van deze verbetering is niet duidelijk. Subanalyse liet wel een significante en klinisch relevante verbetering zien in de meer ernstige gevallen. Meer onderzoek naar deze subgroep verdient dan ook aanbeveling. Een mogelijke verklaring voor de tegenvallende resultaten is dat er primaire en secundaire eindpunten gekozen zijn die minder geschikt zijn voor de follow-up van sarcoïdosepatiënten. In deze studie hadden alle patiënten ook een vrij forse immunosuppressieve basistherapie, die ook niet mocht worden verlaagd tijdens de studie. De FVC is vaak niet de enige parameter die een vermindering van de longfuctie aangeeft. Een combinatie met de DLCO is daarom wenselijk. De Sint George Respiratory Questionnaire is een kwaliteit-van-levenvragenlijst ontwikkeld voor COPD en daarom minder geschikt voor sarcoïdosepatiënten. Uit deze studie bleek dat infliximab na 24 weken behandelen een beter resultaat gaf dan prednison. Een nadeel was dat het interval tussen de giften in deze studie zes weken bedroeg. Inmiddels is duidelijk dat betere resultaten worden behaald bij een therapie-interval van vier weken, met een dosering van in principe 5 mg/kg lichaamsgewicht. 26 Opgemerkt dient te worden dat de dosering afhangt van de indicatie en uitgebreidheid van de ziekte. Hier geldt bij uitstek dat dosering van de medicatie op maat van groot belang is. 69,70 Er zijn minder studies uitgevoerd met adalimumab, een humaan monoklonaal antilichaam Adalimumab moet frequenter en hoger gedoseerd worden dan infliximab. Voor mensen die aanvankelijk succesvol ingesteld waren op infliximab en bij wie allergische reacties en/of de vorming van antilichamen tegen infliximab optraden, kan het een goed alternatief zijn. De huidige gangbare dosering is: starten met 160 mg, na 1 week 80 mg en vervolgens 40 mg per week subcutaan. 26 De bijwerkingen, met name verhoogde kans op infecties, zijn vergelijkbaar met die van infliximab. Voorafgaand aan het starten dient, net als bij infliximab, zorgvuldig tuberculose te worden uitgesloten. 75,76 Het voordeel van adalimumab is dat er geen infusiereacties optreden, ook is de kans op antilichaamvorming lager. Het gelijktijdige gebruik van een lage dosering MTX (gemiddeld 7,5 mg per week) wordt aanbevolen ter facilitering van het effect en ter voorkoming van bijwerkingen zoals antilichaamvorming. 26 Wel zijn lokale reacties op de injectieplaats beschreven. Etanercept blijkt bij sarcoïdose en bij de ziekte van Crohn, een ziekte die pathofysiologisch veel op sarcoïdose lijkt, weinig succesvol. 26,77,78 Wie komen er voor biologicals in aanmerking? De selectie van patiënten die voor TNF- -blokkade in aanmerking komen, dient bij voorkeur in expertisecentra plaats te vinden. In principe wordt een proefbehandeling van zes maanden aangeraden (zogenoemde remissie-inductietherapie). Gedurende deze periode zullen patiënten protocollair vervolgd dienen te worden. Indien de gestandaardiseerde evaluatie een positief effect aangeeft (vermindering orgaanschade, verbetering functies en kwaliteit van leven) maar nog ziekteactiviteit aantoonbaar is, dan zal de behandeling in principe nog een half jaar worden gecontinueerd, waarna opnieuw evaluatie zal plaatsvinden. Als de patiënt geen voordeel meer ervaart van de medicatie en geen ziekteactiviteit meer aantoonbaar is, wordt de behandeling met de TNF- - blokker afgebouwd door het interval van toediening te verlengen en uiteindelijk gestaakt. Vervolgens wordt veelal gekozen voor monotherapie met MTX of een ander immunosuppressivum (zogenoemde consolidatietherapie). Als er na zes maanden geen objectiveerbare verbetering is opgetreden wordt de behandeling met infliximab of adalimumab eveneens gestaakt. Opgemerkt dient te worden dat MTX en prednison meestal geen gunstig effect hebben op DVN-gerelateerde klachten, dit in tegenstelling tot anti-tnf- -therapie. In eerste instantie werden de TNF- -antagonisten vooral toegepast bij therapieresistente ofwel refractaire sarcoïdose, maar de laatste tijd is gebleken dat het zinvol is ze ook in een eerder stadium toe te passen bij patiënten met ernstige neurologische klachten of oogklachten. Daarnaast is gebleken dat patiënten met lupus pernio beter reageren op infliximab dan op andere vormen van therapie. Een inadequate respons op een 13

16 SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN TNF- -antagonist kan betekenen dat de ziekte verergert, maar er is ook sprake van een inadequate respons als de dosis corticosteroïden niet kan worden afgebouwd. In deze gevallen kan er worden gekeken naar een onderliggende oorzaak, zoals een infectie of pulmonale hypertensie. Ook dient onderzocht te worden of er geen sprake is van antilichaamvorming. Hierbij wordt een stapsgewijze aanpak voorgesteld (zie figuur 14). 19 let op: infectie en/of pulmonale hypertensie Figuur 14 Behandelschema voor patiënten met een inadequate respons op anti-tnf- -therapie. 55 optimaliseer toegevoegde immunosuppressieve middelen verhoog dosering/verkort toedieningsfrequentie switch naar een andere TNF-α-antagonist stop TNF-α-antagonist Wie komen voor deze behandeling in aanmerking? Lang niet alle patiënten komen in aanmerking voor behandeling met een TNF- -antagonist. Een verhoogde respons op de therapie wordt gevonden bij patiënten: met een FVC <70% met klachten van kortademigheid, die meer dan twee jaar klachten hebben met significante extrapulmonale klachten, zoals lupus pernio of neurologische klachten, waaronder ernstige autonome disfunctie 4,19,56,64 Mogelijk voorspellende factoren voor een inadequate respons op de behandeling zijn een verhoogd CRP en een TNF- 308-polymorfisme. 79 Daarnaast zijn er nog verschillende beperkingen aan de therapie met TNF- -antagonisten: hoge kosten, allergische reacties op de medicatie, kans op de vorming van antilichamen, een verhoogd percentage infecties en een mogelijk verhoogde kans op maligniteiten. 75,80 Dat neemt niet weg dat zo n 70% van de patiënten, die in aanmerking komen voor deze therapie, goed reageert met een enorme verbetering van de kwaliteit van leven. Veelal kunnen ze weer deelnemen aan het arbeidsproces en doen een aanzienlijk minder beroep op medische voorzieningen. Dit heeft tot gevolg dat - ook al is de behandeling duur - het toch tot een duidelijke kostenbesparing leidt. Het stellen van de indicatie voor het starten van derdelijnstherapie bij sarcoïdosepatiënten die niet goed op de eerste- en tweedelijnstherapie reageren, de zogenaamde refractaire gevallen, met een anti-tnf- -middel en de controle van de behandeling dient door specialisten met ervaring, liefst in studieverband, te worden gedaan. 80 Bijwerkingen en voorzorgsmaatregelen Bij de behandeling met TNF- -blokkerende middelen dient rekening gehouden te worden met een verhoogd risico op infecties, waaronder tuberculose. Ook infecties veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae en Listeria monocytogenes en virale infecties als Herpes zoster worden vaker gezien. Deze bevindingen hebben geleid tot aanscherping van voorzorgsmaatregelen waarbij patiënten, voordat met TNF- - blokkerende middelen wordt gestart, worden gescreend op de aanwezigheid van (latente) tuberculose en zo nodig (preventief) worden behandeld. Het starten met een TNF- -blokker is gecontraindiceerd bij acute, ernstige bacteriële infecties of infecties, behandeld met antibiotica, bovenste luchtweginfecties (verondersteld van virale origine) met koorts, een niet-genezend ulcus van de huid, latente of actief aanwezige tbc, virale hepatitis, actieve levensbedreigende schimmelinfecties en actieve herpes-zosterinfectie. 26,67,75 Het gebruik van TNF- -blokkers kan verder gepaard gaan met lokale of systemische infusiereacties (bij infliximabgebruik). Lokale/infusiereacties verlopen over het algemeen mild en komen minder voor bij gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve medicatie, zoals MTX of een lage dosis glucocorticoïden. In het bijzonder bij infliximab en in mindere mate adalimumab, kan antistofvorming voorkomen. De antistofvorming is geassocieerd met een hogere kans op infusiereacties en mogelijk met een verminderde werkzaamheid. Bij optreden van milde infusiereacties kan vaak worden volstaan met minderen van de infusiesnelheid. Ernstige acute infusiereacties kunnen worden bestreden door het infuus te staken en de patiënt te behandelen met hydrocortison, clemastine, paracetamol en adrenaline. 26,67,75 Transplantatie Bij een heel klein percentage van de patiënten is het verloop zo ernstig dat een long-, lever- en/of harttransplantatie noodzakelijk is. Er zijn gevallen beschreven waarbij in de getransplanteerde longen opnieuw sarcoïdose is ontstaan, echter meestal in minder ernstige mate. Respons op therapie Er bestaat geen standaardtherapie voor sarcoïdose. Het is op dit moment bovendien nog steeds onduidelijk, hoe de respons op de verschillende behandelingen bij sarcoïdose het beste kan worden bepaald. De respons op de behandeling van ernstige huidafwijkingen in het gezicht is duidelijk zichtbaar op de foto s in figuur 15. Verder kan het effect worden bepaald aan de hand van de longfunctie, een röntgenfoto van de longen, een HRCT-scan (zie figuur 16) of de 6-minutenlooptest. 14 Praktische overzichtsartikelen

17 Nieuwe ontwikkelingen Figuur 15 Links: huidafwijkingen ten gevolge van sarcoïdose niet reagerend op prednison en ook niet op MTX. Rechts: Resultaat na een half jaar behandeling met adalimumab 40 mg subcutaan. Er is volop onderzoek gaande naar de genetische kenmerken van sarcoïdosepatiënten, de mogelijke oorzaken van de aandoening en het verfijnen van de diagnostische mogelijkheden. In het bijzonder de PET-scan lijkt een belangrijke rol te gaan spelen in het diagnostische traject en het vaststellen van de uitgebreidheid van de aandoening. Maar het is belangrijk te weten in welke gevallen deze techniek van waarde is, aangezien de toepassing lang niet in alle gevallen noodzakelijk is gebleken. 33,35 Therapie Het zoeken naar alternatieven voor corticosteroïden is van groot belang, mede gezien de bijwerkingen bij langdurig gebruik. Als tweedelijnstherapie is naast MTX leflunomide als waardevol alternatief geopperd. Onlangs verscheen een retrospectieve studie bij 76 sarcoïdosepatiënten waarin werd aangetoond dat leflunomide voor pulmonale en extrapulmonale sarcoïdose een reductie van de dosis steroïden kon faciliteren. 59 Het wordt in deze studie aanbevolen als monotherapie of add on -therapie in geval van progressieve ziekte. Ook zijn er een aantal kleine studies gedaan die een mogelijke rol voor antioxidanten zien weggelegd. 83,84 Recent is een studie gestart naar het effect van de antioxidant, N-Acetyl- L-Cysteine (NAC), op de inflammatie en oxidatieve stress, optredend bij sarcoïdose. 85 Behandeling van aanhoudende moeheid Figuur 16 Röntgenfoto en hoge-resolutie-ct-scan (HRCT) van de thorax van een sarcoïdosepatiënt niet goed reagerend op prednison. Links: voor behandeling met MTX. Rechts: resultaat van de behandeling gedurende een jaar met 12,5 mg MTX eenmaal per week oraal. Voor de patiënt zijn deze klinische gegevens echter niet altijd het enige wat telt. Een patiënt met een duidelijk verbeterde longfoto en afgenomen activiteitsparameters kan immers nog steeds ernstige vermoeidheidsklachten hebben met als gevolg een vermindering van de kwaliteit van leven. 81,82 Aangezien er nog geen parameter bestaat om moeheid te objectiveren wordt gebruikgemaakt van vragenlijsten. Hierbij is de FAS (fatigue assessment scale) van waarde gebleken. 50,51 De meest ideale benadering zal altijd van de individuele patiënt afhangen. Er bestaat geen standaardtherapie voor sarcoïdose mede vanwege de grote diversiteit in presentatie, beloop en prognose. Ook voor sarcoïdose geldt dat personalised medicine ofwel geneeskunde op maat enorm belangrijk is, waarbij steeds de patiënt zelf zorgvuldig betrokken dient te worden. Het gebruik van dexmethylphenidate (D-MPH) en methylphenylate is effectief gebleken bij de behandeling van moeheid en geheugenverlies bij sommige kankerpatiënten met een chemotherapiebrain. 86 In een double-blind placebogecontroleerde studie met dexmethylphenidaat bij chronische sarcoïdosepatiënten met multiorgaanlijden hadden alle patiënten last van aanhoudende moeheid, ondanks adequate therapie voor de sarcoïdose. 87 Na vier weken verbeterde de moeheid significant in de groep die behandeld werd met D-MPH. 88 In Nederland is op beperkte schaal ervaring opgedaan met methylfenidaat in de dosering van 3x10 mg dd. Het lijkt in streng geselecteerde gevallen een goed alternatief voor de behandeling van ernstige chronische moeheid. Er is behoefte aan een grotere studie aangezien moeheid een van de grootste problemen is. Ook niet-medicamenteuze therapie krijgt steeds meer aandacht. Inmiddels is gebleken dat een groot aantal van de sarcoïdosepatiënten verminderde spierkracht en inspanningstolerantie heeft. 89 Het ligt voor de hand om te onderzoeken of revalidatie zin zou kunnen hebben. De eerste pilotstudies zijn gestart

18 SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN Dunne-vezelneuropathie DNV is een belangrijk probleem. De diagnose wordt mede met behulp van functionele tests en vragenlijsten gesteld. 46,48 Er is nog geen adequate medicamenteuze behandeling. 91 Inmiddels zijn patiënten met zeer ernstige DVN gepaard gaande met autonome disfunctie experimenteel behandeld met infliximab. Uit de reacties blijkt DVN reversibel te kunnen zijn, zelfs in ernstige gevallen. 24 Tevens blijkt uit de resultaten dat TNFeen cruciaal cytokine in de pathogenese van DVN bij sarcoïdose en eventueel ook bij andere immuungemedieerde inflammatoire ziekten, zou kunnen zijn. Bovendien, zoals eerder vermeld, blijkt DVN vaak voor te komen bij andere immuungemedieerde ziekten. Een gemeenschappelijk mechanisme leidend tot DVN lijkt dus aannemelijk. Mogelijk is dit gemeenschappelijke mechanisme gerelateerd aan cytokineproductie. Aangezien andere parameters van ziekteactiviteit kunnen ontbreken, bovendien het effect vaak gedeeltelijk is en moeilijk te objectiveren, lijkt terughoudendheid voorlopig op zijn plaats om anti-tnf- -therapie in te zetten voor DVN bij sarcoïdose, indien er geen andere tekenen van ziekteactiviteit zijn. Recent werd door Parambil et al. beschreven dat drie sarcoïdosepatiënten met ernstige DVN zeer goed reageerden op intraveneus toegediende immuunglobulines. 92 De waarde van hiervan zal de komende tijd in vervolgstudies moeten blijken. In september 2011 is een gerandomiseerde dubbelblind placebogecontroleerde multicentrische studie gestart naar het effect van ARA290 (intraveneus) bij sarcoïdosepatiënten met neuropathische pijn in het kader van DVN. 93 ARA290 is een chemisch vervaardigd molecuul. Het heeft een weefselbeschermende en anti-inflammatoire werking in proefdieren. Tevens is bij ratten aangetoond dat het zenuwpijn ten gevolge van zenuwletsel reduceert. Deze studie staat onder leiding van prof. dr. Albert Dahan, anesthesioloog, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). In de studie wordt het effect van ARA290 op pijn en vermoeidheid bij sarcoïdose vergeleken met placebo. De eerste resultaten worden de loop van 2012 verwacht. Vervolgens zal een studie starten met een subcutaan toe te dienen variant van ARA290. Biologicals Met de komst van de biologicals is er al veel veranderd. Met de anti-tnf- -middelen infliximab en adalimumab wordt steeds meer ervaring opgedaan. Het is te betreuren dat er nog steeds geen goede gerandomiseerde studies zijn gestart ná de eerste grote studie met infliximab. Daar is grote behoefte aan. Momenteel worden de laatste patiënten geïncludeerd in een studie met ustekinumab ofwel golimumab bij sarcoïdosepatiënten. 94 Het is een fase-ii-, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. De eerste resultaten worden in de loop van 2012 verwacht. Momenteel worden de resultaten van een studie met rituximab geëvalueerd. Deze open- labelstudie is uitgevoerd aan de Universiteit van Cincinatti onder leiding van prof. dr. R.P. Baughman. 95 Het doel van deze studie was om de effectiviteit van rituximab ten behoeve van het verbeteren van symptomen en functionele stoornissen van patiënten met chronische pulmonale sarcoïdose die niet reageren op de standaardtherapie. 68 Pulmonale hypertensie Er zijn studies die een positief effect van sildanafil hebben aangetoond bij pulmonale hypertensie (PHT) ten gevolge van sarcoïdose Zeer kortgeleden is er een studie in twee centra in de Verenigde Staten afgerond waarin het effect van een behandeling met iloprost bij sarcoïdose-geassocieerde pulmonale arteriële hypertensie (SAPAH) bestudeerd wordt. 99 Iloprost lijkt hierbij een veelbelovend middel. Samenvatting Sarcoïdose is een multisystemische aandoening met een complexe immunogenetische basis. Moeheid vormt een van de grootste problemen. Door de diversiteit aan verschijningsvormen en het potentiële chronische karakter is een systematische en multidisciplinaire benadering van groot belang voor het bepalen van de juiste behandeling en inschatten van de prognose. In het algemeen zal de ontwikkeling van de ziekte in het eerste jaar een belangrijke indicator zijn voor het natuurlijke beloop van de ziekte. Na ongeveer twee jaar zal bij de meeste patiënten duidelijk zijn of er sprake is van spontane remissie of een chronisch en/of progressief beloop van de ziekte. Het diagnosticeren van sarcoïdose is een complexe procedure. Er is geen test die op zichzelf diagnostisch is voor sarcoïdose. Het proces van de diagnose van sarcoïdose vereist een klinisch beeld dat erbij past, radiologische kenmerken, een histologisch bewijs voor niet-verkazende granulomen en vooral exclusie van andere ziektes die een vergelijkbaar histologisch of klinisch beeld kunnen veroorzaken. De diagnostische benadering van sarcoïdose moet andere diagnoses uitsluiten en gericht zijn op het verkrijgen van histologische bevestiging en op de vaststelling van de uitgebreidheid en de ernst van de orgaanaantasting en op het bepalen van het nut van therapie voor de patiënt. Deze benadering vereist een zorgvuldige anamnese, aandacht voor meerdere organen en gebruik van de besproken diagnostische hulpmiddelen. De belangrijkste organen die routinematig onderzocht worden zijn: longen, ogen, lever en hart. Recente ontwikkelingen, zoals nieuwe beeldvormende technieken, nieuwe biopsieprocedures en genetische analyses kunnen veelbelovende hulpmiddelen worden om de diagnose van sarcoïdose eenvoudiger te maken. Lang niet altijd is het nodig sarcoïdose te behandelen. Indien er een behandelindicatie is, dan is de eerste keus voor de medicamenteuze behandeling prednison en/of NSAID s. Bij degenen die wel behandeld worden, kan bij minimaal 50% binnen twee jaar de behandeling worden 16 Praktische overzichtsartikelen

19 gestopt, omdat de klachten flink verminderd zijn. Als tweedelijnstherapie komen immunosuppressiva in aanmerking. Door het toevoegen van MTX aan de therapie kan de toxiciteit van corticosteroïden worden verminderd. Bij een inadequate respons op MTX kan een tweede cytotoxische stof, waaronder azathioprine of leflunomide worden toegevoegd. Indien ook dan niet het gewenste effect wordt bereikt, zijn TNF- -antagonisten een goede optie. Therapieresistente ofwel refractaire sarcoïdose wordt vaak veroorzaakt door onderliggende problemen, zoals pulmonale hypertensie. Deze dienen dan ook adequaat te worden behandeld. Het is nog niet duidelijk hoe de respons op de verschillende therapieën het beste kan worden gemeten. Ondanks het gebrek aan een curatieve therapie is er de afgelopen jaren een belangrijke ontwikkeling gaande in de behandeling van complexe en therapieresistente gevallen. Het zoeken naar alternatieven voor corticosteroïden vanwege de vele bijwerkingen is van groot belang. Informatie De WASOG (World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous disorders) is een actieve wereld organisatie: zie Daar vindt u allerlei informatie over de aandoening, congressen en het tijdschrift wat deze organisatie uitgeeft. Tevens zijn er actieve patiëntenverenigingen wereldwijd. De Sarcoïdose Belangenvereniging Nederland (SBN) is een van de voorlopers, die allerlei voorlichtingsmateriaal uitgeeft en bijeenkomsten organiseert: zie Ook de op site van de ild care foundation is informatie, de inhoud van het tijdschrift ild care today en voorlichtingsmateriaal te vinden: zie Delen van dit artikel zijn eerder verschenen in ild care today 2009; De komst van biologicals heeft bij veel patiënten met chronische therapieresistente sarcoïdose een geweldige verbetering van de levenskwaliteit opgeleverd. De kwaliteit van zorg voor deze groep patiënten dient op een veilige en verantwoorde wijze te worden toegepast. Mochten de eerder genoemde middelen niet tot het gewenste resultaat leiden, niet werken of tot onacceptabele bijwerkingen leiden, dan kan als derdelijnstherapie gekozen worden voor anti-tnf- - middelen, te weten infliximab of adalimumab. Voorafgaande aan een dergelijke behandeling dient men vast te stellen of de diagnose, de ernst en de fase van de ziekte correct zijn vastgesteld. Ook moet men nagaan of er contra-indicaties zijn, zoals actieve of opportunistische infecties, in het bijzonder tuberculose, hepatitis B en C, zwangerschap of zwangerschapswens, maligniteiten in de voorgeschiedenis en of er sprake is van comorbiditeit of comedicatie. Eveneens dienen alternatieve behandelingen te worden overwogen. Bij de behandeling met biologicals is het belangrijk dat de patiënt betrokken wordt bij dit afwegingsproces. Het voorschrijven van biologicals is voorbehouden aan medisch specialisten met specifieke kennis van en ervaring in de zorg voor sarcoïdosepatiënten en biologicals. 75 Het stellen van de indicatie voor het behandelen van therapieresistente sarcoïdose met een anti-tnf- -middel en de controle van de behandeling dient bij voorkeur door expertisecentra te worden uitgevoerd, liefst in studieverband. De uitvoering kan plaatsvinden in elk ziekenhuis met ervaring met toediening van biologicals. Over de langetermijneffecten is echter nog weinig bekend, daarom is voorzichtigheid geboden. De kosteneffectiviteit van deze middelen maakt dat er grenzen zijn aan het gebruik. Dat is de keerzijde van dit succes. Wetenschappelijke beroepsverenigingen dienen maatschappelijk verantwoord en kostenbewust om te gaan met deze geneesmiddelen, onder andere door dynamische richtlijnontwikkeling en kwaliteitsvisitaties

20 SARCOÏDOSE: STAND VAN ZAKEN CASUÏSTIEK Casus I Een 35-jarige man is bij u bekend met sarcoïdose. Voordat hij zich bij u meldde, had hij al zo n twee jaar klachten. Pas drie maanden geleden is de sarcoïdose definitief vastgesteld. Hij heeft duidelijke longfunctionele beperkingen. Zijn DLCO is verlaagd (65% van de norm), zijn inspanningstolerantie is beperkt met een afname van de 6-minutenlooptest-afstand van 20% en er treedt ook desaturatie op tijdens inspanning. De thoraxfoto toont een beeld van vergrote lymfeklieren en ook uitgebreide parenchymateuze afwijkingen (radiologisch stadium II). Tevens heeft hij veel last van moeheid. U besluit te gaan behandelen met prednison (start dosis 40 mg per dag oraal). Na een maand geeft hij aan dat hij zich beter voelt. Na drie maanden herhaalt u de onderzoeken en blijken de functionele stoornissen allemaal minstens met 10% te zijn verbeterd. U besluit de prednison af te bouwen. Aanvankelijk gaat dat goed maar bij een dosis van 20 mg per dag geeft de patiënt aan dat hij weer meer klachten krijgt. De afwijkingen op de foto nemen weer toe evenals de functionele stoornissen. Casus II U hebt een sarcoïdosepatiënt al jaren onder behandeling. Hij heeft ernstige pulmonale afwijkingen. Op de röntgenfoto van de thorax zijn al tekenen van fibrose, die op de HRCT worden bevestigd. Hij geeft een fors diffusieprobleem, verminderde FVC en last van desaturatie bij inspanning. U behandelt hem al bijna twee jaar met MTX 15 mg per week, 5 mg foliumzuur 1 x per week en 10 mg prednison 1 x per dag. De laatste controle wees uit dat er geen verbetering meer optreedt in de longfunctie en de VO 2 max. U vindt geen tekenen van inflammatie in het perifere bloed (serum angiotensine converting enzyme (ACE) en soluble interleukine-2-receptor (sil2r) zijn normaal, terwijl voor het starten van de medicatie de sil2r nog fors verhoogd was). U vraagt zich af of verder behandelen nog wel zin heeft. 1. Is het een idee om de MTX te stoppen of zijn er nog andere opties? 2. Welke voorzorgsmaatregelen moet u nemen voor het starten van anti- TNF- - medicatie? 1. Hoe luidt uw advies? 2. Welke informatie is, voordat u besluit dit voor te schrijven, van belang? 3. Welke dosis methotrexaat (MTX) start u? 4. Wat doet u met de prednison? 5. Welke controles spreekt u af? 6. Als de pati ë nt leverfunctieafwijkingen heeft voor het starten met MTX is er dan sprake van een contra-indicatie? 7. Bij de eerste controle na het starten vertelt de pati ë nt u dat hij zich niet zo lekker voelt op de dag van inname van de MTX. Wat is uw advies? 8. Welke bijwerkingen kunnen optreden? 9. Hoe lang continueert u de behandeling? 10. Indien de pati ë nt ook bekend is met hypercalciëmie hoe lang gaat u dan door en met welke dosis? 11. Is Pneumocystis carinii- ofwel Pneumocystis jiroveci - profylaxe noodzakelijk? 18 Praktische overzichtsartikelen