Gerenvooieerde versie ITRACONAZOL TEVA 100 MG harde capsules

Transcriptie

1 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Itraconazol Teva 100 mg, capsules, hard 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke harde capsule bevat 100 mg itraconazol. Hulpstof met bekend effect: sucrose Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Capsule, hard. Langwerpige, rode, ondoorzichtige harde gelatinecapsule (grootte 0). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - Vulvovaginale candidiase. - Orale candidiase, dermatomycosen (bijv. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus) en onychomycosen (veroorzaakt door dermatofyten en gisten), pityriasis versicolor. - Lymfocutane sporotrichose, paracoccidioïdomycose, blastomycose (bij immunocompetente patiënten) en histoplasmose. - Itraconazol kan worden gebruikt bij patiënten die lijden aan invasieve aspergillose die refractair voor amfotericine-b of dit niet verdroegen. Er dient rekening te worden gehouden met de officiële richtlijnen omtrent het juiste gebruik van antifungale middelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Wijze van toediening Itraconazol capsules zijn voor oraal gebruik. De capsules dienen meteen na de maaltijd te worden ingenomen. De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Dosering

2 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 2 Volwassenen en adolescenten: - Vulvovaginale candidiase: 200 mg s morgens en 200 mg s avonds gedurende 1 dag. - Orale candidiasis: 100 mg eenmaal per dag gedurende 2 weken. - Tinea corporis, tinea cruris: 100 mg eenmaal per dag gedurende 2 weken. - Tinea pedis, tinea manus: 100 mg eenmaal per dag gedurende 4 weken. - Pityriasis versicolor: 200 mg eenmaal per dag gedurende 1 week. - Onychomycose: Pulstherapie Eén puls bestaat uit twee capsules tweemaal per dag gedurende een week (400 mg/dag), gevolgd door een medicatievrije periode van drie weken. In totaal worden drie pulsen toegediend bij onychomycose in de teennagels, en bij onychomycose in de vingernagels worden twee pulsen aanbevolen. Continue behandeling Twee capsules (200 mg/dag) eenmaal per dag gedurende 3 maanden. De behandelresultaten ontwikkelen zich verder na het einde van de behandeling naarmate de nagel groeit. - Lymfocutane sporotrichose*: 100 mg eenmaal per dag gedurende 3 maanden. - Paracoccidioïdomycose*: 100 mg eenmaal per dag gedurende 6 maanden. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van itraconazol bij de genoemde dosering om paracoccidioïdomycose bij aidspatiënten te behandelen. - Blastomycose*: 100 mg eenmaal per dag; dit kan worden verhoogd tot 200 mg tweemaal per dag gedurende 6 maanden. - Histoplasmose*: 200 mg eenmaal per dag; dit kan worden verhoogd tot 200 mg tweemaal per dag gedurende 8 maanden. - Invasieve aspergillose: Beginnen met een dosering van 200 mg driemaal per dag gedurende 4 dagen, gevolgd door 200 mg tweemaal per dag totdat de kweken negatief zijn of de laesies zijn verdwenen (na 2-5 maanden behandeling), of ten minste tot de neutropenie is gestopt. *) De genoemde behandeltijden zijn gemiddelden en kunnen variëren, afhankelijk van de ernst van de klacht of het klinische en mycologische herstel. Bij huidinfecties worden de optimale klinische effecten 2-4 weken na beëindiging van de behandeling bereikt, en bij nagelinfecties 6-9 maanden na het einde van de behandeling. Dit komt doordat de eliminatie van itraconazol uit de huid en nagels langzamer verloopt dan die uit plasma. Pediatrische patiënten Aangezien de klinische gegevens over het gebruik van itraconazol (orale oplossing) bij kinderen beperkt zijn, wordt het gebruik ervan bij kinderen niet aangeraden, tenzij de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico s (zie rubriek 4.4). Profylaxe voor schimmelinfecties: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid bij neutropene kinderen. Er is beperkte ervaring over de veiligheid bij kinderen bij een dosering van 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag, toegediend over twee innamen (zie rubriek 4.8). Gebruik bij ouderen

3 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 3 Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van itraconazolcapsules bij oudere patiënten (zie rubriek 4.4). Verminderde leverfunctie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van oraal itraconazol bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Voorzichtigheid is geboden als het middel bij deze patiëntenpopulatie wordt toegediend (zie rubriek 4.4). Verminderde nierfunctie De orale biologische beschikbaarheid van itraconazol kan lager zijn bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Mogelijk moet een dosisaanpassing overwogen worden (zie rubriek 4.4). Verminderde zuurgraad van de maag De absorptie van itraconazol uit capsules is verminderd bij een verminderde zuurgraad in de maag. Voor informatie over patiënten met achloorhydrie, zoals bepaalde aidspatiënten en patiënten die middelen gebruiken die de zuursecretie verlagen (bijv. H2-antagonisten, protonpompremmers) of zuurneutraliserende middelen gebruiken (bijv. aluminiumhydroxide), zie rubriek 4.4. Immunogecompromitteerde patiënten De biologische beschikbaarheid van itraconazol kan bij sommige immunogecompromitteerde patiënten verminderd zijn (zie rubriek 4.4). Bij deze patiënten wordt daarom aanbevolen de itraconazolconcentratie in het plasma te controleren en zonodig de dosering te verhogen. 4.3 Contra-indicaties Itraconazol is gecontra-indiceerd bij: - Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor (één van) de hulpstof(fen). Gelijktijdige toediening van itraconazol met onderstaande stoffen is gecontra-indiceerd (zie ook rubriek 4.5): - substraten die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A4 die het QT-interval kunnen verlengen, zoals astemizol, bepridil, cisapride, dofetilide, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastine, pimozide, kinidine, sertindol en terfenadine. Gelijktijdige inname kan leiden tot verhoogde concentraties van het werkzame bestanddeel in het plasma, wat weer kan leiden tot een verlengd QT-interval en in zeldzame gevallen tot aritmie van het type torsade de pointes. - HMG-CoA-reductaseremmers die via cytochroom P450 3A4 worden gemetaboliseerd, zoals atorvastatine, lovastatine en simvastatine - triazolam en orale farmaceutische vormen van midazolam - ergot-alkaloïden zoals dihydro-ergotamine, ergometrine (ergonovine), ergotamine en methylergometrine (methylergonovine) - eletriptan - nisoldipine.

4 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 4 Itraconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt (behalve in levensbedreigende situaties). Zie hiervoor rubriek 4.6. Vrouwen die zwanger kunnen worden en itraconazol gebruiken dienen anticonceptie toe te passen. De effectieve anticonceptie dient te worden voortgezet tot aan de eerste menstruatie na beëindiging van de behandeling met itraconazol. Itraconazolcapsules mogen niet worden toegediend aan patiënten met aanwijzingen voor ventriculaire disfunctie zoals congestief hartfalen (CHF) of een voorgeschiedenis van CHF, behalve voor de behandeling van levensbedreigende of andere ernstige infecties (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Cardiale effecten In een onderzoek met gezonde vrijwilligers naar intraveneus itraconazol werd een voorbijgaande asymptomatische afname van de linkerventrikelejectiefractie waargenomen; dit herstelde vóór de volgende infusie. De klinische relevantie van deze bevindingen bij de orale preparaten is onbekend. Itraconazol bleek een negatief inotroop effect te hebben, en itraconazol is in verband gebracht met meldingen van congestief hartfalen. Bij spontane meldingen kwam hartfalen vaker voor bij een totale dagdosis van 400 mg dan bij een lagere totale dagdosis, wat erop wijst dat het risico van hartfalen kan toenemen met de totale dagdosis itraconazol. Itraconazol mag niet worden gebruikt bij patiënten met congestief hartfalen of een voorgeschiedenis daarvan, tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico s. Bij deze individuele afweging van de voordelen en de risico s dient rekening gehouden te worden met factoren zoals de ernst van de indicatie, het doseringsschema (bijv. de totale dagdosis) en individuele risicofactoren voor congestief hartfalen. Deze risicofactoren zijn o.a. hartziekten zoals ischemische en valvulaire aandoeningen, belangrijke longziekten zoals chronische obstructieve pulmonale ziekte; en nierfalen en andere oedemateuze aandoeningen. Dergelijke patiënten dienen geïnformeerd te worden over de klachten en symptomen van congestief hartfalen, ze moeten met voorzichtigheid behandeld worden en tijdens de behandeling gecontroleerd worden op klachten en symptomen van congestief hartfalen; als dergelijke klachten of symptomen tijdens de behandeling optreden, dient de behandeling met itraconazol te worden gestaakt. Calciumkanaalblokkers kunnen negatieve inotrope effecten hebben die deze effecten van itraconazol kunnen versterken. Bovendien kan itraconazol het metabolisme van calciumkanaalblokkers remmen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van itraconazol en calciumkanaalblokkers (zie rubriek 4.5) vanwege een toegenomen risico van CHF.

5 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 5 Hepatische effecten Bij het gebruik van itraconazol is in zeer zeldzame gevallen ernstige hepatotoxiciteit ontstaan, inclusief enkele gevallen van fataal acuut leverfalen. De meeste gevallen hadden betrekking op patiënten die een reeds bestaande leveraandoening hadden, behandeld werden voor systemische indicaties, belangrijke andere medische aandoeningen hadden en/of andere hepatotoxische geneesmiddelen gebruikten. Sommige patiënten hadden geen duidelijke risicofactoren voor een leveraandoening. Sommige van deze gevallen werden binnen de eerste maand van de behandeling waargenomen, inclusief enkele gevallen die binnen de eerste week voorkwamen. Bij patiënten die met itraconazol worden behandeld dient overwogen te worden de leverfunctie te controleren. De patiënten dienen geïnstrueerd te worden klachten en symptomen die kunnen wijzen op hepatitis, zoals anorexie, misselijkheid, braken, vermoeidheid, buikpijn of donkere urine, meteen aan hun arts te melden. Bij deze patiënten moet de behandeling onmiddellijk worden gestaakt en dient de leverfunctie te worden getest. Bij patiënten met verhoogde leverenzymen of een actieve leveraandoening, of bij patiënten die levertoxiciteit hebben ervaren met andere geneesmiddelen, mag de behandeling pas worden begonnen als de verwachte voordelen opwegen tegen het risico van een leverbeschadiging. In dergelijke gevallen is het noodzakelijk de leverenzymen te controleren. Bij patiënten die een continue behandeling krijgen die meer dan een maand duurt, wordt een leverfunctiecontrole aanbevolen. Langdurig gebruik (langer dan 6 maanden of langer dan 6 maanden cumulatief) wordt niet aanbevolen, behalve als er geen therapeutisch alternatief is. Als besloten wordt tot een langdurige behandeling is het noodzakelijk de leverenzymwaarden tijdens de behandeling te controleren. Verminderde zuurgraad van de maag De absorptie van itraconazol uit itraconazolcapsules is verminderd bij een verminderde zuurgraad in de maag. Bij patiënten die eveneens zuurneutraliserende geneesmiddelen krijgen (bijv. aluminiumhydroxide) moeten deze middelen ten minste 2 uur na inname van de itraconazolcapsules worden toegediend. Bij patiënten met achloorhydrie, zoals bepaalde aidspatiënten en patiënten die zuurremmende middelen gebruiken (bijv. H 2-antagonisten, protonpompremmers) wordt aanbevolen om de itraconazolcapsules met een koolzuurhoudende frisdrank toe te dienen. Pediatrische patiënten Er zijn beperkte klinische gegevens over het gebruik van itraconazolcapsules bij pediatrische patiënten. Itraconazolcapsules mogen niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten, tenzij de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico s. Gebruik bij ouderen Er zijn beperkte klinische gegevens over het gebruik van itraconazolcapsules bij oudere patiënten. Itraconazolcapsules mogen bij deze patiënten niet worden gebruikt, tenzij de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico s.

6 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 6 Verminderde leverfunctie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van oraal itraconazol bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Voorzichtigheid is geboden als het middel bij deze patiëntenpopulatie wordt toegediend. Verminderde nierfunctie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van oraal itraconazol bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is geboden als het middel bij deze patiëntenpopulatie wordt toegediend. De orale biologische beschikbaarheid van itraconazol kan lager zijn bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Een dosisaanpassing kan overwogen worden. Gehoorverlies Voorbijgaand of blijvend gehoorverlies is gemeld bij patiënten die met itraconazol behandeld werden. Bij diverse van deze meldingen was sprake van gelijktijdige toediening van kinidine, wat gecontraindiceerd is (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Het gehoorverlies herstelt zich meestal na het staken van de behandeling, maar kan bij sommige patiënten blijven bestaan. Immunogecompromitteerde patiënten De biologische beschikbaarheid van itraconazol kan verminderd zijn bij sommige immunogecompromitteerde patiënten die een agressieve behandeling met chemotherapeutica en antibiotica krijgen. Bij deze patiënten wordt daarom aanbevolen de itraconazolconcentratie in het plasma te controleren en zonodig de dosering te verhogen. Patiënten met onmiddellijk levensbedreigende systemische schimmelinfecties Vanwege de farmacokinetische eigenschappen (zie rubriek 5.2) wordt niet aanbevolen om oraal toegediend itraconazol te gebruiken voor het starten van de behandeling bij patiënten met acuut levensbedreigende systemische mycose. Patiënten met aids Bij aidspatiënten die voor een systemische mycose, zoals sporotrichose, blastomycose, histoplasmose of cryptokokkose (met of zonder meningitis) werden behandeld, en die een risico van recidief hebben, dient de behandelend arts te controleren of een onderhoudsbehandeling nodig is. Neuropathie Als neuropathie optreedt die aan itraconazol kan worden toegeschreven, dient de behandeling te worden gestaakt. Kruisresistentie Bij systemische candidose, als er sprake kan zijn van fluconazolresistente stammen van Candidaspecies, kan niet worden aangenomen dat deze gevoelig zijn voor itraconazol, en daarom dient hun gevoeligheid te worden getest voordat met itraconazol wordt begonnen.

7 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 7 Kruisovergevoeligheid Er is geen informatie over kruisovergevoeligheid tussen itraconazol en andere azoolantimycotica. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van itraconazolcapsules aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen. Mogelijke interactie Itraconazol kan klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties veroorzaken (zie rubriek 4.5). Itraconazol mag niet worden gebruikt binnen 2 weken na staken van de behandeling met CYP 3A4- inducerende middelen (rifampicine, rifabutine, fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine, Hypericum perforatum (St. Janskruid)). Het gebruik van itraconazol met deze middelen kan leiden tot subtherapeutische plasmaspiegels van itraconazol en daardoor tot falen van de behandeling. Itraconazol is een krachtige remmer van CYP 3A4. Het gebruik van itraconazol tegelijk met geneesmiddelen die door CYP 3A4 worden gemetaboliseerd, kan leiden tot klinisch relevante interacties (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van itraconazol en ergot-alkaloïden zoals ergotamine kan leiden tot hogere spiegels van ergot-alkaloïden als gevolg van de remming van CYP 3A4 door itraconazol. Dit kan leiden tot symptomen van ergotisme. Dit geneesmiddel bevat sucrose. Patiënten met de zeldzame erfelijke fructose-intolerantie, glucosegalactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 1. Geneesmiddelen die de biologische beschikbaarheid van itraconazol beïnvloeden Geneesmiddelen die de zuurgraad van de maag verlagen, verminderen de absorptie van itraconazol uit Itraconazol (zie rubriek 4.4). 2. Geneesmiddelen die het metabolisme van itraconazol beïnvloeden Itraconazol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP 3A4. Inductoren van CYP3A4: Er is onderzoek gedaan naar de interactie met rifampicine, rifabutine en fenytoïne, die krachtige inductoren van CYP 3A4 zijn. Aangezien de biologische beschikbaarheid van itraconazol en hydroxyitraconazol bij deze onderzoeken dusdanig verlaagd was dat de werkzaamheid in hoge mate was verminderd, wordt de combinatie van itraconazol met deze krachtige enzyminductoren niet aanbevolen. Er zijn geen formele onderzoeksgegevens beschikbaar over andere enzyminductoren, zoals carbamazepine, Hypericum perforatum (St. Janskruid), fenobarbital en isoniazide, maar er kan een gelijksoortig effect worden verwacht. Itraconazol mag ook niet worden toegediend binnen twee weken na het staken van de behandeling met andere geneesmiddelen die CYP 3A4 induceren.

8 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 8 Remmers van CYP 3A4: Krachtige remmers van dit enzym, zoals ritonavir, indinavir, claritromycine en erytromycine, kunnen de biologische beschikbaarheid van itraconazol doen toenemen. 3. Effecten van itraconazol op het metabolisme van andere geneesmiddelen 3.1 Itraconazol kan het metabolisme remmen van geneesmiddelen die door de cytochromen van het type 3A worden gemetaboliseerd. Dit kan leiden tot een toename en/of verlenging van hun effecten, inclusief bijwerkingen. Bij gelijktijdige toediening dient de betreffende productinformatie geraadpleegd te worden voor informatie over de metabolische route. Afhankelijk van de dosering en duur van de behandeling nemen de plasmaspiegels van itraconazol geleidelijk af nadat de behandeling is gestaakt (zie rubriek 5.2). Hiermee moet rekening worden gehouden bij de beoordeling van het remmende effect van itraconazol op de comedicatie. Combinaties die gecontra-indiceerd zijn: - astemizol, bepridil, cisapride, dofetilide, levacetylmethadol, mizolastine, pimozide, kinidine, sertindol en terfenadine, aangezien gelijktijdig gebruik leidt tot verhoogde concentraties van de werkzame bestanddelen in het plasma. Dit kan weer leiden tot een verlengd QT-interval en, in zeldzame gevallen, tot aritmie van het type torsade des pointes. - HMG-CoA-reductaseremmers die via cytochroom P450 3A4 worden gemetaboliseerd, zoals atorvastatine, lovastatine en simvastatine - triazolam en orale farmaceutische vormen van midazolam - ergot-alkaloïden zoals dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine en methylergometrine - eletriptan - nisoldipine. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van itraconazol met calciumkanaalblokkers vanwege een verhoogd risico van CHF. Naast mogelijke farmacokinetische interacties waarbij het geneesmiddelenmetaboliserende enzym CYP 3A4 betrokken is, kunnen calciumkanaalblokkers negatieve inotrope effecten hebben die deze effecten van itraconazol kunnen versterken. Gelijktijdig gebruik met de volgende geneesmiddelen kunnen een dosisaanpassing vereisen: Voorzichtigheid is geboden bij toediening van itraconazol met andere CYP 3A4-substraten. De plasmaspiegels, effecten of bijwerkingen van het tegelijk toegediende geneesmiddel dienen gecontroleerd te worden, en dosisaanpassing kan nodig zijn. (NB: Onderstaande lijst is niet volledig, en itraconazol kan interactie vertonen met andere middelen die door CYP 3A4 gemetaboliseerd worden): - orale anticoagulantia - hiv-proteaseremmers zoals ritonavir, indinavir en saquinavir - bepaalde cytostatica zoals busulfan, docetaxel, trimetrexaat en vinca-alkaloïden - calciumkanaalblokkers die via cytochroom P450 3A4 worden gemetaboliseerd, zoals dihydropyridines en verapamil (farmacokinetische interactie, evenals mogelijke versterking van het negatief inotrope effect van itraconazol) - bepaalde immunosuppressiva: ciclosporine, rapamycine (ook bekend als sirolimus) en tacrolimus

9 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 9 - bepaalde glucocorticoïden zoals budesonide, dexamethason, fluticason en methylprednisolon - digoxine (via remming van P-glycoproteïne) - overige: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, carbamazepine, cilostazol, disopyramide, ebastine, eletriptan, fentanyl, halofantrine, midazolam intraveneus, reboxetine, repaglinide, rifabutine. 3.2 Er zijn geen interacties tussen itraconazol en zidovudine (AZT) of fluvastatine waargenomen. Er zijn geen enzyminducerende effecten op het metabolisme van ethinyloestradiol en norethisteron veroorzaakt door itraconazol waargenomen. 4. Effect op de plasma-eiwitbinding In vitro onderzoek heeft aangetoond dat er geen interacties zijn op de plasma-eiwitbinding tussen itraconazol en imipramine, propranolol, diazepam, cimetidine, indomethacine, tolbutamide en sulfamethazine. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Itraconazol mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij in levensbedreigende gevallen waarin het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen de mogelijke schade aan de foetus (zie rubriek 4.3). Uit dieronderzoek met itraconazol is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er is beperkte informatie over het gebruik van itraconazol tijdens zwangerschap. Nadat het middel in de handel is gebracht, zijn gevallen gemeld van congenitale afwijkingen. Deze gevallen omvatten afwijkingen aan het skelet, het urogenitale stelsel, cardiovasculaire en oogafwijkingen, evenals chromosomale en multipele misvormingen. Een causaal verband met itraconazol is niet vastgesteld. Epidemiologische gegevens over de blootstelling aan itraconazol tijdens het eerste trimester van de zwangerschap vooral bij patiënten die een kortdurende behandeling kregen voor vulvovaginale candidose gaven geen verhoogd risico aan voor misvormingen in vergelijking met controlepatiënten die niet aan bekende teratogenen waren blootgesteld. Vruchtbare vrouwen Vrouwen die zwanger kunnen worden en die Itraconazolcapsules gebruiken, dienen anticonceptie toe te passen. De effectieve anticonceptie dient te worden voortgezet tot aan de eerste menstruatie na beëindiging van de behandeling met itraconazol. Borstvoeding Een zeer kleine hoeveelheid itraconazol wordt in de moedermelk bij de mens uitgescheiden. Daarom dienen de verwachte voordelen van de behandeling met itraconazol afgewogen te worden tegen het mogelijke risico van borstvoeding. Bij twijfel dient de patiënte geen borstvoeding te geven.

10 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van voertuigen en het werken met machines moet rekening worden gehouden met de kans op bijwerkingen zoals duizeligheid, visuele stoornissen en gehoorverlies (zie rubriek 4.8) die in sommige gevallen kunnen optreden. 4.8 Bijwerkingen Hieronder staan de bijwerkingen uit wereldwijde spontane meldingen voor alle farmaceutische vormen van itraconazol, met de classificatie op grond van de onderstaande evaluatieschaal. In klinisch onderzoek met 2104 patiënten die itraconazol kregen voor de behandeling van dermatomycosen of onychomycose waren de vaakst gemelde bijwerkingen van gastro-intestinale, dermatologische en hepatische oorsprong. Zeer vaak ( 1/10) Vaak ( 1/100, <1/10) Soms ( 1/1.000, <1/100) Zelden ( 1/10.000, < 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) De genoemde frequenties geven de gegevens weer van bijwerkingen uit spontane meldingen, en zijn dus geen meer gedetailleerde evaluatie van frequenties uit klinisch en epidemiologisch onderzoek.

11 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 11 Systeem/orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak 1/100, < 1/10 Soms 1/1.000, < 1/100 Zelden 1/10.000, < 1/1.000 Leukopenie Niet bekend (de frequentie kan niet worden bepaald met de gegevens die beschikbaar zijn gekomen nadat het middel in de handel is gebracht) Neutropenie, trombocytopenie Hoofdpijn, duizeligheid paresthesie Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid* Voedings- en stofwisselings-stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Hypoesthesie Anafylactische reactie anafylactoïde reactie, angioneurotisch oedeem, serumziekte Hypokaliëmie, hypertriglyceridemie Perifere neuropathie* Oogaandoeningen Visusstoornis Wazig zien en diplopie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Tinnitus Voorbijgaand of blijvend Hartaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Buikpijn, misselijkheid Braken, diarree, constipatie, dyspepsie, dysgeusie, flatulentie Pancreatitis gehoorverlies* Congestief hartfalen* Longoedeem

12 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 12 Systeem/orgaanklasse Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel-aandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak 1/100, < 1/10 Huiduitslag Soms 1/1.000, < 1/100 Hyperbilirub inemie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase Urticaria, alopecia, pruritus Menstruatie stoornis Zelden 1/10.000, < 1/1.000 Verhoging van de leverenzymen Pollakisurie Niet bekend (de frequentie kan niet worden bepaald met de gegevens die beschikbaar zijn gekomen nadat het middel in de handel is gebracht) Acuut leverfalen*, hepatitis, hepatotoxiciteit* Toxische epidermale necrolyse, stevensjohnsonsyndroom, erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, leukocytoclastische vasculitis, fotosensibiliteit Myalgie, artralgie Urine-incontinentie Erectiestoornis Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem Pyrexie * zie rubriek 4.4.

13 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 13 Pediatrische patiënten De veiligheid van itraconazol (orale oplossing) werd geëvalueerd in 250 pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 maanden tot 14 jaar) in vijf open-label klinische onderzoeken. Deze patiënten kregen minimaal één dosis itraconazol orale oplossing toegediend voor de preventieve behandeling van schimmelinfecties of voor behandeling van orale spruw of systemische schimmelinfecties en leverden veiligheidsdata. Op basis van de gepoolde veiligheidsgegevens uit deze klinische studies waren de meest gemelde bijwerkingen bij pediatrische patiënten: braken (36,0%), pyrexie (30,8%), diarree (28,4%), ontsteking van de slijmvliezen (23,2%), huiduitslag (22,8%), buikpijn (17,2%), misselijkheid (15,6%), hypertensie ( 14,0%), en hoesten (11,2%). De aard van de bijwerkingen bij pediatrische patiënten is vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassen proefpersonen, maar de incidentie is hoger in de pediatrische patiënten. 4.9 Overdosering Er zijn geen symptomen van overdosering bekend. Bij overdosering dient de patiënt iets te drinken te krijgen en moet braken worden opgewekt, of een maagspoeling worden toegepast, waarna geactiveerde kool en een laxeermiddel worden gegeven. Er is geen antidotum bekend. Itraconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antimycoticum voor systemisch gebruik, triazoolderivaat. ATC-code: J02AC02 Werkingsmechanisme Itraconazol remt fungaal 14α-demethylase, wat leidt tot een depletie van ergosterol en verstoring van de membraansynthese door schimmels. Verband tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek Het verband tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek bij itraconazol, en bij triazolen in het algemeen, wordt slecht begrepen en wordt gecompliceerd door het beperkte inzicht in de farmacokinetiek van fungiciden. Resistentiemechanisme(n) De resistentie van schimmels tegen azolen lijkt zich langzaam te ontwikkelen en is vaak het gevolg van meerdere genetische mutaties. De mechanismen die beschreven zijn, zijn: Overexpressie van ERG11, het gen dat codeert voor 14-alfa-demethylase (het doelenzym) Puntmutaties in ERG11 die leiden tot een verminderde affiniteit van 14-alfa-demethylase voor itraconazol Overexpressie van de drug-transporter, wat leidt tot een verhoogde uitstroom van itraconazol uit

14 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 14 fungale cellen (d.w.z. verwijdering van itraconazol uit het doel) Kruisresistentie. Kruisresistentie tussen vertegenwoordigers van de klasse der azolen is waargenomen met Candida-species, hoewel resistentie tegen één vertegenwoordiger van de klasse niet per se betekent dat het organisme ook resistent is tegen andere azolen. Breekpunten De breekpunten voor itraconazol tegen schimmels zijn nog niet vastgesteld met de EUCASTmethoden. Bij gebruik van CLSI-methoden zijn de breekpunten voor itraconazol alleen vastgesteld voor Candidaspecies uit oppervlakkige schimmelinfecties. De CLSI-breekpunten zijn: gevoelig bij 0,125 mg/l en resistent bij > 1 mg/l. Bij bepaalde species kan de prevalentie van verkregen resistentie geografisch en in de tijd variëren, en informatie over de resistentie ter plaatse is gewenst, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. Zo nodig dient deskundig advies te worden ingewonnen als de resistentieprevalentie ter plaatse zodanig is dat het twijfelachtig is of het middel bij ten minste enkele typen infecties wel gebruikt kan worden. De in vitro gevoeligheid van schimmels voor itraconazol hangt af van de grootte van het inoculum, de incubatietemperatuur, de groeifase van de schimmels en het gebruikte kweekmedium. Daarom kan de minimale remmende concentratie van itraconazol sterk variëren. De gevoeligheid in onderstaande tabel is gebaseerd op MIC 90 < 1 mg itraconazol/l. Er is geen correlatie tussen in vitro gevoeligheid en klinische werkzaamheid. Soorten die vaak gevoelig zijn Aspergillus spp. 2 Blastomyces dermatitidis 1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis 1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. 1 Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (voorheen Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis 1 Penicillium marneffei 1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp.

15 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 15 Trichosporon spp. Soorten waarbij verworven resistentie een probleem kan opleveren Candida glabrata 3 Candida krusei Candida tropicalis 3 Intrinsiek resistente organismen Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp. 1 Deze organismen kunnen voorkomen bij patiënten die buiten Europa hebben gereisd. 2 Er zijn voor itraconazol resistente stammen van Aspergillus fumigatus gemeld. 3 Van nature matige gevoeligheid. Pediatrische patiënten De verdraagzaamheid en veiligheid van itraconazol (orale oplossing) werd bestudeerd bij profylaxe van schimmelinfecties bij 103 neutropene pediatrische patiënten van 0 tot 14 jaar (mediaan 5 jaar) in een open-label ongecontroleerde fase III klinische studie. De meeste patiënten (78%) ondergingen allogene beenmerg transplantatie wegens hematologische maligniteiten. Alle patiënten kregen 5 mg/kg/dag itraconazol drank als een enkele of verdeelde dosis. Vanwege de opzet van de studie kon er geen formele conclusie met betrekking tot de werkzaamheid worden getrokken. De meest voorkomende bijwerkingen die als zeker of mogelijk gerelateerd aan itraconazol werden beschouwd zijn: braken, abnormale leverfunctie, en buikpijn. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De plasmaspiegels variëren sterk tussen individuen, zowel na enkelvoudige als na herhaalde toediening. Absorptie De maximale plasmaspiegels van het onveranderde werkzame bestanddeel worden binnen een periode van 2-5 uur na inname bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van itraconazol bedraagt 55%. De maximale orale biologische beschikbaarheid wordt bereikt als itraconazol meteen na de maaltijd wordt ingenomen. Distributie De plasma-eiwitbinding van itraconazol is 99,8%. In het bloed is 5% van itraconazol gebonden aan de bloedcellen, 95% is gebonden aan plasmaproteïnen, en slechts 0,2% is in opgeloste vorm aanwezig. De concentratie van itraconazol in volbloed is 60% van de plasmaconcentratie.

16 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 16 Er zijn geen gegevens over de overgang van itraconazol in de moedermelk bij de mens. De weefselconcentraties in keratinehoudende weefsels, vooral huid en nagels, zijn tot 4 maal zo hoog als de plasmaconcentraties. De eliminatie van itraconazol uit de huid hangt af van de regeneratie van de epidermis; bij nagels wordt de eliminatie bepaald door de groeisnelheid. Daarom blijven therapeutische concentraties in de huid 2-4 weken na een behandeling van enkele weken bestaan; voor nagels is deze periode 6-9 maanden. Itraconazol wordt op de huid uitgescheiden via de talgklieren, en in mindere mate via de zweetklieren. Het bereikt ook de epidermis via de keratinocyten van het basale stratum. Itraconazol vertoont ook een goede penetratie in andere weefsels die door een schimmelinfectie kunnen worden aangevallen. In de longen, nieren, lever, botten, maag, milt en spieren zijn concentraties van 2-3 maal de corresponderende plasmaconcentraties gemeten. In vaginaal weefsel blijft een therapeutische concentratie aanwezig gedurende 2-3 dagen na 2 giften van 2 capsules op één dag. Na een behandeling van 3 dagen met 2 capsules eenmaal per dag blijft een therapeutische concentratie gedurende 2 dagen aanwezig in vaginaal weefsel. Biotransformatie Itraconazol wordt gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door het CYP 3A4-iso-enzym. Een van de metabolieten is hydroxy-itraconazol, dat in vitro een fungicide werking heeft die vergelijkbaar is met die van itraconazol. De spiegels die via bioassays zijn bepaald, zijn daarom ongeveer driemaal zo hoog als de itraconazolspiegels die zijn bepaald met HPLC. Eliminatie De terminale halfwaardetijd van itraconazol is 17 uur na een enkelvoudige toediening en neemt toe tot uur na herhaalde toediening. De farmacokinetiek van itraconazol wordt gekenmerkt door nonlineariteit, zodat de werkzame stof accumuleert in het plasma na meerdere toedieningen. Steady-stateconcentraties worden binnen 15 dagen bereikt, waarbij C max-waarden bereikt worden van 0,5 μg/ml na 100 mg itraconazol eenmaal per dag, 1,1 μg/ml na 200 mg itraconazol eenmaal per dag, en 2,0 μg/ml na 200 mg tweemaal per dag. Als de behandeling beëindigd wordt, dalen de plasmaconcentraties van itraconazol binnen 7 dagen tot bijna onder de detectiegrens. Als gevolg van een verzadigingsmechanisme tijdens de metabolisering in de lever neemt de klaring van itraconazol af bij hogere doseringen. 3-18% van de ingenomen dosis wordt als onveranderd itraconazol met de feces uitgescheiden. Het gehalte aan onveranderd itraconazol in de urine is minder dan 0,03%. In de lever wordt itraconazol omgezet in een groot aantal metabolieten die met de feces en de urine worden uitgescheiden. Ongeveer 40% hiervan wordt met de urine uitgescheiden.

17 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 17 Speciale populaties Pediatrische patiënten Er zijn twee farmacokinetische studies uitgevoerd bij neutropene kinderen (in de leeftijd van 6 maanden tot 14 jaar) bij wie de itraconazol drank 5 mg/kg eenmaal of tweemaal daags werd toegediend. De blootstelling aan itraconazol was iets hoger bij de oudere kinderen (6 tot 14 jaar) in vergelijking met jongere kinderen. Binnen 3 tot 5 dagen na de start van de behandeling en gedurende de gehele behandeling werden bij alle kinderen effectieve plasmaconcentraties van itraconazol bereikt. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Onderzoek naar subacute en chronische toxiciteit heeft ongewenste effecten aangetoond in de bijnieren, lever en ovaria van vrouwelijke ratten. Bij ratten was het vetmetabolisme verstoord. Niet-klinisch onderzoek gaf geen potentie aan voor het ontstaan van genetische mutaties. Toxische effecten kwamen voor bij klinisch relevante plasmaspiegels. De klinische relevantie van de waargenomen effecten bij dieronderzoek is onbekend. In preklinisch onderzoek bij mannelijke ratten was er een hogere incidentie van wekedelensarcoom aan het eind van een twee jaar durende behandeling. Het potentiële risico voor de mens is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen voor een primaire invloed op de fertiliteit tijdens de behandeling met itraconazol. Itraconazol bleek een dosisgerelateerde toename te veroorzaken van maternale toxiciteit, embryotoxiciteit, en teratogeniciteit bij ratten en muizen na hoge doses. Bij ratten bestond de teratogeniciteit uit aanzienlijke skeletafwijkingen; bij muizen bestond deze uit encefalokèles en macroglossia. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Capsule inhoud: sucrose, hypromellose (E464), sorbitaanstearaat (E491), gehydrateerd colloïdaal siliciumdioxide (E551). Capsule: gelatine (E485), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Er zijn geen gegevens over bekend. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar

18 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Blisterverpakking (PVC/PVdC/Aluminium) met 4, 6, 7, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 60, 84, 100, 140, 150, 280 of 300 capsules in strips, 50 capsules in EAV. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Niet van toepassing. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Nederland B.V. Swensweg GA Haarlem Nederland 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van de eerste verlening van de vergunning: 16 februari DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING Laatste volledige herziening: 30 mei Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 1 en 7: 4 maart v.HW