Opake, groene harde gelatine capsules, de inhoud zijn geel-beige microgranules.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Itraconazol Sandoz 100 mg capsules, hard 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Itraconazol Sandoz bevat 100 mg itraconazol per capsule. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Capsule, hard, voor oraal gebruik. Opake, groene harde gelatine capsules, de inhoud zijn geel-beige microgranules. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Itraconazol Sandoz is aangewezen bij de behandeling van volgende mycotische infecties: vulvovaginale candidose, pityriasis versicolor, dermatomycosen, mycotische keratitis, orale candidose en onychomycose. Systemische aspergillosis en candidiasis, cryptococcosis (inclusief Cryptococcus meningitis), histoplasmosis, sporotrichosis, paracoccidioidomycosis, blastomycosis en penicilliosis. Onderhoudstherapie bij AIDS patiënten om recidief van schimmelinfecties te voorkomen. Profylaxe van schimmelinfecties bij immunodeficiënte patiënten met neutropenie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen: - Vulvovaginale candidose: 2 capsules () 's morgens en 2 capsules () 's avonds gedurende 1 dag. - Pityriasis versicolor: 2 capsules (), éénmaal per dag, gedurende 7 dagen. - Tinea corporis, tinea cruris: 2 capsules (), éénmaal per dag, gedurende 7 dagen. - Tinea pedis, tinea manus: 2 capsules (), tweemaal per dag, gedurende 7 dagen. - Orale candidose: 1 capsule (100 mg), éénmaal per dag, gedurende 15 dagen. - Mycotische keratitis: 2 capsules (), éénmaal per dag, gedurende 21 dagen. Behandelingen die langer duren dan één maand, zijn af te raden, omdat daarover nog niet voldoende gegevens bekend zijn. Het is wel essentieel dat Itraconazol Sandoz onmiddellijk na de maaltijd ingenomen wordt om een maximale resorptie te verzekeren. - Onychomycose: wordt behandeld met pulstherapie. Eén puls bestaat uit de inname van 2 capsules, 2 maal per dag gedurende 1 week, steeds gevolgd door een geneesmiddelenvrij interval van 3 weken. Twee pulsen zijn aangewezen bij schimmelinfecties ter hoogte van de vingernagels; drie pulsen bij infecties t.h.v. de teennagels. Klinische respons wordt duidelijk wanneer, na stopzetting van de behandeling, de nagel aangroeit. 1/8

2 TABEL PULS Plaats van de infectie Weken Teennagels met of zonder aantasting van vingernagels Puls 1 Itraconazol Sandoz vrije week Puls 2 Itraconazol Sandoz vrije week Puls 3 Alleen vingernagels Puls 1 Itraconazol Sandoz vvrije week Puls 2 De eliminatie van Itraconazol Sandoz uit de huid en nagels is trager dan uit plasma. Optimale klinische en mycologische respons wordt bereikt 2 à 4 weken na de stopzetting van de behandeling voor huidinfecties en 6 tot 9 maanden na de behandeling van nagelinfecties. - Systemische mycosen. Indicatie Dosis Gemiddelde behandelingsduur Opmerkingen aspergillosis 2 5 maanden verhoog de dosis tot, 2 x per dag in geval van invasieve of uitgebreide infectie candidiasis 100 à. 3 weken 7 maanden verhoog de dosis tot, 2 x per dag ingeval van invasieve of uitgebreide infectie cryptococcosis (uitz. c. meningitis) 2 maanden 1 jaar cryptococcosis meningitis 2 x per dag 2 maanden 1 jaar histoplasmosis 1 à 2 x per dag 8 maanden sporotrichosis 100 mg 3 maanden paracoccidioidomycosis 100 mg 6 maanden chromomycosis 100 à 6 maanden blastomycosis 100 mg,, 2 x per dag 6 maanden 2/8

3 penicilliosis 2 x per dag onderhoudsbehandeling bij AIDS-patiënten profylaxis bij neutropenie 1x per dag 1x per dag verminderde absorptie bij AIDS en patiënten met neutropenie kan leiden tot lage itraconazol spiegels en verminderde activiteit. In dergelijke gevallen is bloedspiegelmonitoring nodig. Indien nodig kan de dosis verhoogd worden tot, 2 x per dag Kinderen: De klinische gegevens bij kinderen zijn beperkt. Daarom wordt aangeraden itraconazol bij deze patiëntengroep alleen toe te dienen als het eventuele voordeel opweegt tegen het potentiële risico. 4.3 Contra-indicaties - Itraconazol Sandoz is gecontraïndiceerd bij patiënten die een overgevoeligheid vertonen voor de actieve stof of één van de bestanddelen. - Itraconazol Sandoz mag alleen in levensbedreigende situaties aan zwangere vrouwen worden toegediend, en op voorwaarde dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke schadelijke gevolgen voor de foetus. Vrouwen op vruchtbare leeftijd die Itraconazol Sandoz gebruiken, dienen adequate contraceptieve maatregelen te treffen tot aan de menstruatieperiode na het beëindigen van de Itraconazol Sandoz -behandeling. - Terfenadine, mizolastine, cisapride, dofetilide, kinidine, pimozide, CYP 3A4 gemetaboliseerde HMG-CoA-reductase-inhibitoren zoals simvastatine, atorvastatine en lovastatine, oraal toegediend midazolam en triazolam zijn tegenaangewezen bij Itraconazol Sandoz. Itraconazol Sandoz wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd in de lever, daarom wordt geadviseerd het geneesmiddel niet toe te dienen aan patiënten met een bekende leverziekte of aan personen die reeds toxische leverreacties op andere geneesmiddelen vertoonden (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ) Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik - In een studie met itraconazol IV bij gezonde vrijwilligers werd een tijdelijke asymptomatische vermindering van de ejectiefractie van het linker ventrikel waargenomen. - Itraconazol blijkt een negatief inotroop effect te hebben en is geassocieerd met meldingen van congestief hartfalen. Itraconazol Sandoz mag niet worden gebruikt bij patiënten met congestief hartfalen of bij patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico s. Bij deze individuele afweging van de voordelen en de risico s moet rekening gehouden worden met factoren zoals de ernst van de indicatie, de dosis en de duur van de behandeling, en de individuele risicofactoren voor congestief hartfalen. Dergelijke patiënten dienen geïnformeerd te worden over de tekenen en symptomen van congestief hartfalen, ze moeten met voorzichtigheid worden behandeld en moeten tijdens de behandeling gevolgd worden op tekenen en symptomen van congestief hartfalen; indien dergelijke symptomen optreden gedurende de behandeling moet met Itraconazol Sandoz worden gestopt. - Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdige toediening van itraconazol en calciumkanaalblokkers (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie ). - Itraconazol Sandoz kan mogelijk klinisch belangrijke interacties vertonen met andere geneesmiddelen (zie rubriek "4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie"). - Aangezien de biologische beschikbaarheid van itraconazol wordt beïnvloed door de zuurtegraad van de maag, mogen zuurneutraliserende geneesmiddelen ten vroegste 2 uur na de Itraconazol 3/8

4 Sandoz inname worden toegediend. Bij patiënten met achloorhydrie, zoals bij sommige AIDSpatiënten, patiënten in behandeling met inhibitoren van de maagzuursecretie (zoals H 2 antagonisten, protonpompinhibitoren) en patiënten met pernicieuze anemie wordt aanbevolen om Itraconazol Sandoz met cola toe te dienen. - Gebruik bij kinderen: aangezien de gegevens over het gebruik van Itraconazol Sandoz bij kinderen beperkt zijn, mag Itraconazol Sandoz niet gebruikt worden bij deze patiënten, tenzij het verwachte voordeel opweegt tegen het eventuele risico. - Bij patiënten die een continue behandeling van meer dan 1 maand krijgen, wordt het aangeraden om de leverenzymen te controleren. Dit dient onmiddellijk te gebeuren wanneer patiënten tijdens de behandeling symptomen ontwikkelen zoals anorexie, misselijkheid, braken, vermoeidheid, abdominale pijn of donkergekleurde urine. Indien de waarden abnormaal zijn, moet de behandeling worden stopgezet. - Zeer zeldzame gevallen van ernstige hepatotoxiciteit, waaronder sommige gevallen van fataal acuut leverfalen, zijn opgetreden bij het gebruik van Itraconazol Sandoz. Sommige van deze gevallen betroffen patiënten zonder bestaande leveraandoening. Sommige van deze gevallen werden waargenomen binnen de eerste maand van de behandeling, en sommige ervan binnen de eerste week. Het volgen van de leverfunctie dient overwogen te worden bij patiënten die behandeld worden met Itraconazol Sandoz. Er moet patiënten verteld worden dat ze hun arts onmiddellijk op de hoogte moeten brengen van tekenen en symptomen die hepatitis doen vermoeden zoals anorexie, misselijkheid, braken, vermoeidheid, buikpijn of donkere urine. Bij deze patiënten moet de behandeling onmiddellijk gestopt worden en de leverfunctie moet getest worden. De meeste gevallen van ernstige hepatotoxiciteit traden op bij patiënten met een bestaande leveraandoening, de behandeld werden voor systemische indicaties, en aan andere ernstige aandoeningen leden en/of andere hepatotoxische geneesmiddelen innamen. Bij patiënten met verhoogde serumspiegels van de leverenzymen of een actieve leveraandoening of die problemen gehad hebben van levertoxiciteit met andere geneesmiddelen, mag de behandeling niet opgestart worden tenzij de verwachte baten het risico van leverletsel overstijgen. In zulke gevallen moeten de leverenzymen gevolgd worden. - Itraconazol wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. De halfwaardetijd van itraconazol is bij cirrotische patiënten iets verlengd. De biologische beschikbaarheid na orale toediening kan bij deze patiënten verlaagd zijn. Er wordt aangeraden de dosis eventueel aan te passen aan de hand van de plasmaspiegels. - Indien een neuropathie optreedt die aan Itraconazol Sandoz te wijten zou kunnen zijn, moet de behandeling worden gestopt. - De biologische beschikbaarheid van itraconazol na orale toediening kan verlaagd zijn bij patiënten met nierinsufficiëntie. Controle van de plasmaspiegels en een eventuele dosisaanpassing worden aangeraden. Itraconazol Sandoz is niet dialyseerbaar. - Er zijn geen gegevens bekend omtrent kruisovergevoeligheid tussen itraconazol en andere antimycotica met azolestructuur. - Men dient met de nodige voorzorgen Itraconazol Sandoz voor te schrijven aan patiënten met een overgevoeligheid aan andere azoles. - Dit geneesmiddel bevat sucrose (+/- 265 mg per capsule): patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactase malabsorptie of sucrase/isomaltase insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet innemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 1) Geneesmiddelen die het metabolisme van itraconazol beïnvloeden. Er werden interactiestudies uitgevoerd met rifampicine, rifabutine en fenytoïne. Vermits de biologische beschikbaarheid van itraconazol en hydroxy-itraconazol in deze studies zodanig verminderde dat de efficaciteit ervan in het gedrang kwam, wordt de combinatie van itraconazol met deze krachtige enzym-inducerende geneesmiddelen niet aanbevolen. Er zijn geen studieresultaten beschikbaar voor andere enzym-inducerende geneesmiddelen, zoals carbamazepine, fenobarbital en isoniazide, maar een gelijkaardig effect mag worden verwacht. Vermits itraconazol voornamelijk gemetaboliseerd wordt door CYP 3A4, kunnen sterke inhibitoren van dit enzyme de biologische beschikbaarheid van itraconazol verhogen. Voorbeelden zijn: ritonavir, indinavir, clarithromycine en erythromycine. 2) Effect van itraconazol op het metabolisme van andere geneesmiddelen. Itraconazol kan het metabolisme inhiberen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door enzymes van de CYP3A familie. Dit kan resulteren in een versterking en/of verlenging van hun werking alsook van hun neveneffecten. Na stopzetting van de behandeling, daalt de plasmaspiegel van itraconazol geleidelijk, afhankelijk van de dosis en de duur van de behandeling (zie rubriek 5. 4/8

5 Farmacologische eigenschappen 5.2 Farmacokinetische eigenschappen ). Men dient hier rekening mee te houden wanneer andere geneesmiddelen worden gebruikt waar itraconazol een inhiberend effect op heeft. Voorbeelden zijn: - Geneesmiddelen die niet mogen worden gebruikt tijdens behandeling met itraconazol: Terfenadine, mizolastine, cisapride, triazolam, oraal midazolam, dofetilide, kinidine, pimozide, HMG-CoA reductase inhibitoren die gemetaboliseerd worden door CYP 3A4, zoals simvastatine, atorvastatine en lovastatine (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties ). Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdige toediening van itraconazol en calciumkanaalblokkers. Naast mogelijke farmacokinetische interacties ter hoogte van het metabole enzym CYP 3A4, kunnen calciumkanaalblokkers negatieve inotrope effecten vertonen die additief kunnen zijn met die van itraconazol. - Geneesmiddelen waarvan de plasmaspiegels, de werking en de neveneffecten dienen te worden gevolgd. De dosering dient eventueel te worden verlaagd wanneer toegediend tesamen met itraconazol: Orale anticoagulantia HIV protease inhibitoren zoals ritonavir, indinavir en saquinavir Bepaalde antitumorale middelen zoals vinca-alkaloïden, busulfan, docetaxel en trimetrexaat Calciumantagonisten die door CYP 3A4 gemetaboliseerd worden zoals dihydropyridines en verapamil Bepaalde immunosuppressiva: ciclosporine, tacrolimus en rapamycine (ook bekend als sirolimus) Andere: digoxine, carbamazepine, buspirone, alfentanil, alprazolam, brotizolam, IV toegediend midazolam, rifabutine en methylprednisolone, ebastine, reboxetine. Er werd geen interactie vastgesteld met AZT (zidovudine) en fluvastatine. Er werden geen inducerende effecten geobserveerd van itraconazol op het metabolisme van ethinylestradiol en norethisteron. In vitro studies hebben aangetoond dat er geen interactie is t.h.v. de plasmaproteïnebinding tussen itraconazol en imipramine, propranolol, diazepam, indomethacine, tolbutamide en sulfamethazine. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Gebruik bij zwangerschap Itraconazol toonde zich in dierproeven niet mutageen. Bij, voor het moederdier (rat) toxische hoge doseringen (40 tot 160 mg/kg) werden teratogene en embryotoxische effecten vastgesteld die afwezig bleven bij lagere doseringen. Er zijn geen studies beschikbaar over het gebruik van Itraconazol Sandoz bij zwangere vrouwen. Itraconazol Sandoz mag daarom alleen in levensbedreigende situaties gebruikt worden en op voorwaarde dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke schadelijke gevolgen voor de foetus. Toch zal men, indien de behandeling met Itraconazol Sandoz verschillende dagen duurt, voorzien in een adequate contraceptie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, en dat zolang het gebruik van Itraconazol Sandoz duurt. Voor een ééndagsbehandeling zijn geen contraceptieve maatregelen nodig, indien de vrouw niet zwanger is. Bij twijfel volstaat een negatieve zwangerschapstest op een ochtendurinestaal (gevoeligheid van de test 50 E/l; de beschikbare tests in onze streken). Gebruik bij borstvoeding Itraconazol wordt in zeer kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Bij vrouwen die borstvoeding geven, moeten de mogelijke voordelen van Itraconazol Sandoz dus afgewogen worden tegen het mogelijke risico. In geval van twijfel mag de patiënte geen borstvoeding geven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er werden op dit vlak geen effecten waargenomen. 5/8

6 4.8. Bijwerkingen Er kan verwacht worden dat ongeveer 9% van patiënten bijwerkingen zullen ondervinden als ze itraconazol innemen. Bij patiënten onder langdurige (ongeveer 1 maand) doorlopende behandeling vooral, was de incidentie van bijwerkingen hoger (ongeveer 15%). De meest gerapporteerde bijwerkingen waren van gastro-intestinale of dermatologische aard, of hadden betrekking tot de lever. Voor elke klasse van orgaansystemen worden de bijwerkingen gerangschikt volgens frequentie en de volgende conventie: zelden (> 1/10000, < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10000), met inbegrip van geïsoleerde meldingen. Op basis van de postmarketing ervaring werden ook de volgende bijwerkingen gemeld: Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer zelden: hypokaliëmie, hypertriglyceridemie. Zenuwstelselaandoeningen: Zeer zelden: perifere neuropathie, hoofdpijn en duizeligheid. Hartaandoeningen: Zeer zelden: congestief hartfalen. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer zelden: longoedeem. Maagdarmstelselaandoeningen Zeer zelden: buikpijn, braken, dyspepsie, misselijkheid, diarree en constipatie. Lever- en galaandoeningen Zeer zelden: fataal acuut leverfalen, ernstige hepatotoxiciteit, hepatitis en reversibele stijgingen in leverenzymen. Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: syndroom van Stevens-Johnson, angio-oedeem, netelroos, alopecia, uitslag en jeuk. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer zelden: menstruatiestoornissen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer zelden: allergische reactie en oedeem Overdosering Informatie voor de arts in geval van overdosering. In het geval van overdosering moeten ondersteunende maatregelen worden getroffen. Binnen het uur na de inname kan een maagspoeling worden uitgevoerd. Eventueel kan actieve kool worden toegediend. Itraconazol kan niet geëlimineerd worden via hemodialyse. Er is geen specifiek antidotum beschikbaar 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antimycotica azoolderivaten. ATC-Code: J02A C01 Het synthetische breed-spectrumantimycoticum Itraconazol Sandoz is een triazoolderivaat, dat de synthese van ergosterol in de celmembraan van schimmels en gisten inhibeert. Vermits ergosterol een vitaal onderdeel is van die celmembranen, resulteert de afremming van de synthese in een antifungisch effect. Itraconazol Sandoz is actief tegen infecties door dermatofyten (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), gisten (Cryptococcus neoformans, Candida spp., 6/8

7 Pityrosporum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis en verschillende andere gisten en schimmels Farmacokinetische eigenschappen De biologische beschikbaarheid van Itraconazol Sandoz is maximaal, wanneer het ingenomen wordt onmiddellijk na een maaltijd. De plasmaspiegel bereikt een piekwaarde van 0,150 microgram/ml 3 tot 4 uur na een éénmalige toediening van 100 mg. De eliminatie verloopt bifasisch, met een halveringstijd van 1 dag voor de tweede fase. Bij een voortgezette toediening van 100 mg Itraconazol Sandoz per dag wordt de "steady state"-waarde bereikt na 7 tot 10 dagen. De gemiddelde plasmaspiegel bedraagt dan 0,4 microgram/ml. "Steady state"-waarden gemeten 3 tot 4 uur na inname bedragen 1,1 microgram/ml ( éénmaal daags) en 2,0 microgram/ml ( tweemaal daags). Itraconazol Sandoz is voor 99,8 % gebonden aan de plasmaproteïnen. De concentratie in volledig bloed bedraagt 60 % van de plasmaconcentratie. De opname in de keratinehoudende weefsels, vooral de huid, kan tot vijfmaal hoger liggen dan in het plasma. De eliminatie staat in verband met de regeneratie van de epidermis. Dat verklaart waarom therapeutische spiegels in de huid blijven bestaan gedurende 7 tot 15 dagen na het stopzetten van een 30-daagse behandeling. Itraconazol Sandoz is ook nog aanwezig in het sebum en - zij het in mindere mate - in het zweet. In de wand van de vagina blijven therapeutische spiegels gedurende 3 dagen aanwezig na het stopzetten van een ééndaagse toediening van tweemaal. Itraconazol Sandoz wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door het cytochroom P450 isoënzyme CYP 3A4, tot meerdere metabolieten. Eén ervan, hydroxy-itraconazol, vertoont een antimycotische activiteit in vitro vergelijkbaar met itraconazol. De antimycotische spiegels gemeten met een bio-assay methode lagen ongeveer 3 keer hoger dan de itraconazolspiegels bepaald via high-performance vloeistofchromatografie. De fecale uitscheiding van onveranderde stof varieert tussen 3 en 18 % van de dosis, terwijl de renale excretie minder dan 0,03 % bedraagt. Ongeveer 35 % van de totale dosis wordt binnen 1 week in de vorm van inactieve metabolieten via de urine uitgescheiden. 5.2 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Geen bijzonderheden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Suikerkorrels Poloxamer 188 Hypromellose Omhulsel capsule: Indigokarmijn (E132) Quinoline geel (E104) Titanium dioxide (E171) Water Gelatine 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 C. Houd het geneesmiddel buiten het bereik en zicht van kinderen. 7/8

8 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium/Aluminium blisterverpakking met 4, 15, 28 en 60 capsules. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz nv/sa Telecom Gardens Medialaan Vilvoorde, België 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE AFLEVERINGSWIJZE Op medisch voorschrift. 10. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning: B. Datum van hernieuwing van de vergunning: DATUM VAN LAATSTE HERZIENING VAN DE TEKST/GOEDKEURING VAN DE SKP A. Datum van de laatste herziening van de SKP: xx. B. Datum van de laatste goedkeuring van de SKP: 09/2016 8/8