Onderwerp: Datum: 24 september Onderstaand de v olledige uitspraak.

Transcriptie

1 Onderwerp: Samenvatting: Soort uitspraak: Preïmpla ntatie genetische diagnostiek (PGD) in combinatie met HLA-typering van IVF-embryo s ten behoeve van eventuele stamceltransplantatie is verzekerde prestatie Verz ekerde heeft een z oontje met een ernstige vorm v an bètathalassemie. De ouders hebben een verdere kinderwens en w illen preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD) om te v oorkomen dat hun v olgende kind ook bèta-thalassemie heeft. Daarnaast wensen z ij w eefselty pering (HLA-ty pering) bij hun eventuele IVF-embry o s om z o mogelijk uit de niet genetisch belaste embry o s diegene te kiezen, die HLA-identiek is aan hun zieke zoon. Het broertje of zusje dat zo geboren wordt, kan dan als stamceldonor fungeren. De v erschillende onderdelen van deze behandeling kunnen w orden aangemerkt als zijnde conform de stand v an de wetenschap en praktijk. De (ethische) aanvaardbaarheid van HLA-ty pering (donorselectie) in deze omstandigheden is breed aanvaard als het gaat om een IVF/PGD-procedure die op z ichz elf al geïndiceerd was voor het aanstaande kind zelf. AaZ = adv iesaanvraag Zvw Datum: 24 september 2007 Onderstaand de v olledige uitspraak. De adviesaanvraag Verz ekerde heeft een z oontje met een ernstige vorm v an bèta-thalassemie. Zij en haar man, vader van het patiëntje, hebben v erdere kinderw ens en w illen preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD) om te v oorkomen dat hun v olgende kind ook bèta-thalassemie heeft. Daarnaast w ensen zij weefseltypering (HLA-ty pering) bij hun ev entuele IVF-embry o s om z o mogelijk uit de niet genetisch belaste embry o s diegene te kiezen, die HLA-identiek is aan hun zieke zoon. Het broertje of zusje dat zo geboren wordt, kan dan als stamceldonor fungeren. De z oon met bèta-thalassemie heeft nu al een forse ziektelast met regelmatig z iekenhuisopnames voor bloedtransfusies. Zonder bloedtransfusies is de z iekte binnen enkele jaren fataal. Maar ook met bloedtransfusies z ijn problemen te verw achten z oals ijzerstapeling. Nu al is er bij hem een aanmerkelijke morbiditeit die alleen maar zal toenemen. De ouders wensen v oor hun zieke zoon een behandeling met stamceltransplantatie (SCT) van een verw ante, passende donor. De z orgverz ekeraar v raagt of in deze situatie aanspraak bestaat op PGD naar bèta-thalassemie, gecombineerd met HLA-ty pering (bij w ijze van selectie van een HLA-identieke verwante donor) en z o ja, of dit in het buitenland kan geschieden. Wet- en regelgev ing Met betrekking tot deze adv iesaanv raag z ijn de v olgende bepalingen van belang. Artikel 10, onder a Zorgverz ekeringswet. Hierin is omschrev en dat het krachtens de z orgverzekering te verz ekeren risico de behoefte aan geneeskundige z org inhoudt. Artikel 11, derde lid Zorgv erzekeringswet bepaalt dat bij algemene maatregel van bestuur de inhoud en omvang v an de te verzekeren risico s nader kan worden geregeld. Deze algemene maatregel van bestuur v indt z ijn uitwerking in het Besluit z orgverzekering (hierna: Bzv ).

2 Artikel 2.1, eerste lid, Bzv regelt dat de z org en overige diensten, bedoeld in artikel 11, eerste lid, onderdeel a, van de wet de vormen van zorg of diensten omv atten die naar inhoud en omvang zijn omschreven in de artikelen 2.4 tot en met Artikel 2.1, tweede lid, regelt dat de inhoud en omvang v an de v ormen van zorg of diensten mede worden bepaald door de stand van de wetenschap en praktijk en, bij ontbreken van een zodanige maatstaf, door hetgeen in het betrokken vakgebied geldt als verantw oorde en adequate z org en diensten. Artikel 2.1, derde lid, Bzv bepaalt dat ( ) de v erzekerde slechts recht heeft op een v orm van z org of een dienst v oor zover hij daarop naar inhoud en omvang redelijkerwijs is aangewezen.

3 Artikel 2.4, eerste lid, van het Bzv bepaalt dat geneeskundige z org de z org omvat z oals medischspecialisten die plegen te bieden. Artikel 2, lid 1 WBMV: Indien gew ichtige belangen daartoe aanleiding geven, kan Onz e Minister bij ministeriële regeling bepalen: a. dat het verboden is z onder z ijn vergunning medische verrichtingen van een bij de regeling aangegeven aard uit te voeren. Planningsbesluit Regeling klinisch genetisch onderz oek en erfelijkheidsadv isering. De opbouw van het advies Het adv ies is opgebouwd aan de hand van de v olgende vragen: 1. Is allogene stamceltransplantatie (SCT) van een HLA-identieke donor bij bèta-thalassemie een behandeling v olgens de stand v an de wetenschap en praktijk? 2. Is een IVF met PGD in gev al van risico op bèta-thalassemie volgens de stand van wetenschap en praktijk? 3..Is uitbreiding van PGD naar bèta-thalassemie met HLA-ty pering bij w ijze van donorselectie - conform de stand v an wetenschap en praktijk? 4. Hoe staat het met de opv attingen over de (ethische) aanvaardbaarheid van HLA-ty pering (donorselectie) in deze omstandigheden? 5. Is in dez e situatie PGD met HLA-ty pering wettelijk toegestaan, ook als dat gebeurt in een buitenlandse instelling? De eerste vier vragen w orden sucessievelijk beantwoord onder het kopje medische beoordeling. De laatste v raag is van juridische aard en wordt dan ook beantwoord onder het kopje juridische beoordeling. De nummers die tussen haakjes staan v ermeld, v erw ijzen naar de literatuurlijst (1-31) op pagina 7. Medische beoordeling Voor een medische beoordeling van uw adviesaanv raag heeft de medisch adv iseur van het College kennisgenomen v an de stukken. De medisch adv iseur deelt het volgende mee. Dit adv ies gaat uit van het gegeven dat de ouders al besloten hebben om bij hun kinderw ens en hun genetische probleem niet de weg te v olgen van spontane zw angerschap met eventuele abortus prov ocatus als - bij prenatale diagnostiek (PND) - blijkt dat de aanstaande moeder w eer zwanger is van een bèta-thalassemie-kind. De ouders hebben gekoz en voor de weg van preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD). Dit adv ies gaat voor dez e concrete casus dan ook niet in op de v raag naar de verschillen in uitkomsten tussen de PND en de PGD strategie. Beantwoording van de v ragen. 1.Is allogene stamceltransplantatie (SCT) van een H LA-identieke donor bij bèta-thalassemie een behandeling volgens de stand van de wetenschap en praktijk?. In opdracht v an het CVZ heeft het imta gerapporteerd over de stand van w etenschap en praktijk omtrent de indicaties v oor SCT (1). Eén van de conclusies is, dat v oor bèta-thalassemiepatiënten een allogene SCT met stamcellen van een HLA-identieke familiedonor de best mogelijke behandeling is. Dez e behandeling geeft uitz icht op genez ing. Het CVZ heeft de inhoud v an dit rapport ov ergenomen en hierop zijn adv ies over SCT gebaseerd (2). Het antwoord op de v raag is dus bev estigend: In deze situatie is dus allogene SCT van een HLAidentiek broertje of z usje een medisch-specialistische behandeling v olgens de stand van de wetenschap. 2. Is een IVF met preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD) in geval van risico op bètathalassemie volgens de stand van wetenschap en praktijk? 2a korte algemene inleiding over PGD in het algemeen. Preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD) is: z oeken naar een erfelijke ziekte door genetisch onderz oek aan cellen van embry o s, v oorafgaand aan eventueel plaatsen in de baarmoeder.

4 IVF is hierv oor dus nodig. De bedoeling is, om langs deze weg embry o s te selecteren, die de gezochte afw ijking niet hebben. De geselecteerde embry o s komen v ervolgens in aanmerking v oor implantatie of cry opreservatie. Voor PGD is het nodig om goed te weten welke afwijking opgespoord of uitgesloten moet worden. PGD is als techniek op zichzelf bewezen effectief. De indicatie is verv olgens bepalend v oor de aanspraak. De aanvaarde indicaties z ijn van klinisch-genetische aard, namelijk: een onaanvaardbaar risico op een ernstige erfelijke ziekte, mits PGD die ziekte betrouwbaar kan v oorspellen. Voordat PGD w as ontw ikkeld, was de gebruikelijke diagnostiek in die gevallen: prenatale diagnostiek (PND) op materiaal dat door v ruchtw aterpunctie of vlokkentest verkregen was. In de Ov ereenkomst Klinische Genetica 1996 (3) w ordt PND aangeduid als: prenatale genoty pering. De betreffende ov ereenkomst was mede gebaseerd op de stand v an de wetenschap. PGD is sedertdien in een aantal omstandigheden een alternatief gew orden v oor PND. De Indicatiestelling voor PGD bestaat daarom in individuele gevallen v oor een belangrijk deel uit de afweging v an voor- en nadelen van beide technieken. Dez e afweging is afhankelijk van z owel individuele medische factoren als indiv iduele patiëntvoorkeuren. Het v oordeel van PGD tegenov er PND is dat, als na PGD een doorgaande zwangerschap gelukt is, niet tot een abortus besloten hoeft te w orden. Dit is w el het geval als na PND bij de v rucht een ernstige afwijking geconstateerd w ordt. Nadeel van PGD tegenover PND is: v oor PGD is IVF nodig. IVF is een v oor de v rouw belastende behandeling. Bov endien kan de kans van slagen van IVF in indiv iduele gevallen aanmerkelijk lager liggen dan de kans op een spontane zwangerschap. Doordat naast de op te sporen z iekte nog z oveel andere factoren meespelen, bestaat er geen limitatieve lijst van diagnoses, w aaruit af te leiden is of in het individuele geval PGD een goede keus is. Een belangrijke bron om de grenz en van de indicatie in beeld te krijgen, is het Gez ondheidsraadadv ies van 18 januari 2006 (hier niet opgenomen, z ie literatuurverw ijzingen onder 4), maar w el nadrukkelijk met de beperking die VWS daarop alsnog heeft aangebracht (5). Uit het VWS standpunt op het adv ies bleek namelijk het v olgende: PGD is nog geen reguliere behandeling bij erfelijke aandoeningen met variabele expressie of onv olledige penetrantie. Bov endien heeft de Staatssecretaris het onderdeel over preïmplantatie HLA-ty pering niet v olledig ov ergenomen. Hierop w ordt nader ingegaan onder aanvaardbaarheid en regelgeving. 2b. PGD in het geval van bèta-thalassemie. De beperking bedoeld in de bovengenoemde brief van de Staatssecretaris geldt niet voor bètathalassem ie. Imme rs, dat is een autosomaal recessief overervende monogenetische aandoening met v olledige penetrantie. Hier is dus sprake v an een onaanvaardbaar risico op een ernstige erfelijke z iekte. Als PGD de z iekte betrouw baar kan voorspellen, dan bestaat er wel aanspraak op. In Medline (Pubmed) is gez ocht met een z oekalgoritme gericht op gegev ens over de toepasbaarheid v an PGD ter v oorspelling v an bèta-thalassemie. Vergelijkende studies hiernaar z ijn niet haalbaar bij dit ty pe medische problemen. Hogere lev els of evidence dan klinische series (EBROlevel C) van v oldoende omvang met als uitkomstmaat de geboorte van gez onde kinderen, kunnen niet gevergd w orden. Al in 1999 rapporteerden Kanavakis e.a. de resultaten van PGD bij 10 echtparen. (6). Dit resulteerde in de geboorte van tw ee gez onde kinderen, terwijl er toen nog drie enkelvoudige zw angerschappen van gez onde foetussen onderweg w aren. In 2001 en 2002 verschenen klinische series die als uitkomstmaat een aantal zwangerschappen meldden v an aantoonbaar niet-aangedane foetussen (13,14). In 2004 rapporteerden Monni e.a. de resultaten bij 11 risico-echtparen (9). Van de 272 bev ruchte eicellen werden bij 202 PGD gedaan, embry o- transfer volgde bij 75 embry o s en dat resulteerde in 30,8% zw angerschappen per transfer bij paren z onder bijkomende v ruchtbaarheidsproblemen, en in 11, 1% per transfer bij paren met bijkomende v ruchtbaarheidsproblemen. Daarnaast is er inmiddels een aantal klinische series gerapporteerd w aarin PGD bij bèta-thalassemie resulteerde in de geboorte van een aanmerkelijk aantal gez onde kinderen (7, 8, 10, 11, 12). Het antwoord op de v raag is dus bev estigend: v oldoende is aangetoond (niv eau 3) dat PGD goed kan vaststellen of een embry o v rij is van het bèta-thalassemie-gen. De ernst van het genetisch risico is van dien aard, dat er een indicatie is voor IVF/PGD.

5 3. Is uitbreiding van PGD naar bèta-thalassemie met H LA-typering bij wijze van donorselectie - conform de stand van wetenschap en praktijk? Ook hier geldt, dat vergelijkende studies niet gevergd kunnen w orden. Het hoogst haalbare zijn klinische rapportages (EBRO-lev el C) met als meest ideale uitkomstmaat een succesv olle SCT van een donor die na PGD/HLA-ty pering ter wereld is gekomen. Een z oekalgoritme, gericht op het v inden van publicaties over de toepassing v an HLA-ty pering bij preïmplantatiediagnostiek naar bèta-thalassemie leverde 9 artikelen op die gebruikt kunnen w orden voor de beoordeling van de effecten. Alle gev onden relevante rapportages dateren uit 2004 en Eén studie (17) rapporteert een resultaat dat de ideale uitkomstmaat benadert: bij zes gez innen met bèta-thalassemie werden uiteindelijk na PGD/HLA diagnostiek tw ee zwangerschappen bereikt, waarvan één inmiddels geresulteerd heeft in donatie van stamcellen aan een bèta-thalassemiepatiëntje. De andere studies gaan in de vermelding v an de resultaten niet verder dan rapportages ov er aantallen zwangerschappen met niet-aangedane, HLA-gematchte foetussen. Kuliev et al. (15) rapporteren in 2005 over 180 cy cli (w aaronder een aantal gevallen van bèta-thalassemie). De HLA-ty peringen bleken 100% accuraat te z ijn. Uiteindelijk leidde dit tot 26 succesv olle geboortes van niet-aangedane HLAgematchte kinderen. De serie van Kuliev et.al. (16) uit 2004 w as daarin opgenomen. Fiorentino et al.(18) rapporteerden 4 zw angerschappen uit 17 cy cli. Kahraman et al. (19) rapporteerden over 20 gez innen, w aarbij uit 26 cy cli uiteindelijk 7 zwangerschappen resulteerden, w aarvan één eindigde in een miskraam. Retchitski et al. (20) beschrev en 26 gez innen, waarbij uiteindelijk 5 gezonde HLA-gematchte kinderen werden geboren. Van de Velde et al. (21) beschrev en een serie van 3 gez innen, bij wie in 6 cy cli uiteindelijk één zwangerschap tot stand kwam. Het antw oord op de v raag is bevestigend: v oldoende is aangetoond (niv eau 3) dat uitbreiding van klinisch genetische PGD naar bèta-thalassemie met preïmplantatie HLA-ty pering betrouw baar is en kan leiden tot zwangerschap en geboorte van een niet aangedane passende familie-donor. 4. Hoe staat het met de opvattingen over de (ethische) aanvaardbaarheid van H LA-typering (donorselectie) in deze omstandigheden? Zoals hierv oor al gezegd onder 2a (laatste alinea) heeft de Staatssecretaris het onderdeel van het Gez ondheidsraadadv ies over preïmplantatie HLA-ty pering niet volledig overgenomen. Dit hield verband met wat de Staatssecretaris noemde het complexe en moreel gevoelige karakter van deze behandeling. Om die reden geeft het College hieronder nog een kort overz icht van de opv attingen over dez e behandeling. Het z oekalgoritme naar publicaties over HLA-ty pering bij PGD naar bèta-thalassemie leverde een aantal publicaties op die enig inz icht in de discussie geven. Bijna alle auteurs uit de medisch-wetenschappelijke kring die z ich met onderz oek naar en toepassing v an deze technieken bez ighouden, neigen tot de opv atting dat ook z onder klinischgenetische indicatie weliswaar onder strenge voorw aarden de weg open moet staan v oor preïmplantatie HLA-donorselectie. (23, 25, 27). Ook het 9th statement of the European Society of Human Reproduction and Embry ology (ESHRE) vertolkt die opvatting (28). In het Verenigd Koninkrijk is de Human Fertilisation and Embry ology Authority (HFEA) inmiddels ook deze opv atting toegedaan (22). Voor de Nederlandse situatie is van belang dat de Gez ondheidraad in z ijn advies dezelfde opvatting vertolkt als die van de ESHRE en de HFEA (2). De Gez ondheidsraad adviseerde daarom aan de minister van VWS om het verbod op HLA-ty pering uit het Planningsbesluit (29) te schrappen. Maar de Staatssecretaris van VWS heeft in een uitvoerig gemotiveerd standpunt dat adv ies niet gevolgd (5). Het afw ijken van het Gez ondheidsraadadv ies heeft z ij later nog eens bevestigd in een reactie (30) naar aanleiding v an een brief van een patiëntenvereniging die er v oor pleitte om toch het Gezond-

6 heidsraadadvies, ook op het punt van HLA-ty pering, te v olgen. In de motivering v erwijst de Staatssecretaris naar het complexe en moreel gevoelige karakter van PGD. In het Planningsbesluit is in principe uitgesloten dat een preïmplantatie-hla-ty pering gedaan w ordt. Maar de Staatssecretaris van VWS heeft uitdrukkelijk gesteld dat preïmplantatie-hlaty pering aanvaardbaar is ingeval er toch al een indicatie v oor PGD is, en het embry o zou kunnen uitgroeien tot een niet-aangedane HLA-identieke donor v oor een broer of z us. Dit staat in haar reactie (5) op het Gez ondheidsraad -rapport (2). Zij stelde dat het planningsbesluit daarv oor geen aanpassing behoeft. Illustratief v oor de ontw ikkelingen op dit terrein z ijn ook de verschuivende opvattingen bij de w etgever in het Verenigd Koninkrijk en Frankrijk. In het Verenigd Koninkrijk is op 2 augustus 2007 een wetsontw erp naar het Hogerhuis en naar het Lagerhuis gestuurd, bedoeld om HLA-embry oselectie mogelijk te maken ook zonder dat er een klinisch-genet ische i ndicat ie is (30). Tot nu toe geldt nog dez elfde beperking als in Nederland. In Frankrijk w as sedert 1998 preïmplantatie HLA-ty pering w ettelijk verboden. Maar sedert 2004 is de wet z odanig verruimd, dat bij klinisch-genetisch geïndiceerde PGD het onderz oek aangevuld mag worden met HLA-ty pering als dat nodig is om een passende donor te selecteren voor een eventueel al bestaand broertje of z usje die dat nodig z ou hebben (25). Dit is conform de situatie in Nederland en (nog) in het Verenigd Koninkrijk. Conclusie: De opvattingen lopen uiteen ov er wat aanvaardbaar is, maar in elk geval is breed aanvaard dat PGD w ordt uitgebreid met HLA-ty pering als het gaat om een IVF/PGD procedure die opz ichzelf al geïndiceerd was op klinisch-genetische indicatie voor het aanstaande kind z elf. Juridische beoordeling De v raag die beantwoord moet worden is of in de in uw adv iesaanv raag geschetste situatie preïmplantatie genetische diagnostiek (hierna: PGD) naar bèta-thalassemie, gecombineerd met HLA-ty pering in het buitenland tot de verzekerde prestatie krachtens de Zorgverz ekeringsw et en aanverwante regelgeving behoort. Om hierov er tot een eindconclusie te komen moet nog antwoord worden gegeven op de laatste (v ijfde) v raag die van juridische aard is: 5. Is in deze situatie PGD met H LA-typering wettelijk toegestaan, ook als dat gebeurt in een buitenlandse instelling?: Deze v raag moet worden beantwoord op grond v an de Wet op de bijzondere medische verrichtingen (WBMV) en het daarop gebaseerde Planningsbesluit Regeling klinisch genetisch onderz oek en erfelijkheidsadvisering Op grond v an de WBMV en genoemd planningsbesluit heeft slechts één instelling in Nederland toestemming om PGD aan te bieden, en wel het klinisch genetisch centrum te Maastricht (29). De indicatiestelling is nadrukkelijk onderdeel van het protocol dat in het Planningsbesluit is voorgeschreven. Dit betekent dat ook de indicatiestelling binnen Nederland derhalve tot de exclusieve bev oegdheid van het centrum in Maastricht behoort. Als er in het centrum in Maastricht een indicatie is v astgesteld, maar de verdere behandeling daar om technische redenen niet kan gebeuren, v erwijst dit centrum naar een soortgelijk centrum in Brussel. Buiten Nederland gelden de verbodsbepalingen v an de WBMV en de beperkingen van het planningsbesluit niet (31). Er is immers in de Zvw voor z over het de te verz ekeren prestaties betreft niet aangesloten bij de WBMV. Dit brengt mee dat de behandeling die plaatsvindt in een kliniek in het buitenland tot de te verzekeren prestaties behoort, ook al beschikt die kliniek niet over een WBMVvergunning. Wel moet de indicatiestelling v oor PGD met HLA-ty pering voldoen aan de daaraan te stellen eisen. Ook deze v raag w ordt dus bevestigend beantw oord. Advies van het College. Gelet op de toepasselijke w et- en regelgeving en het advies van de medisch adviseur, is het College van mening dat dez e combinatie van behandelingen in de geschetste situatie tot de te verzekeren prestaties gerekend kan w orden.

7 Lit erat uurverwijzingen (1-31): 1. S.S. Tan, C.A. Uy l-de Groot, et al. Ontw ikkelingen stamceltransplantaties en het pakket. institute for Medical Technology Assessment, Rapport nr , Rotterdam CVZ, Rapport Stamceltherapie en de z orgv erzekering, v olgnummer , 23 november Zorgv erzekeraars Nederland/Vereniging Stichtingen Klinische genetica. Klinische Genetica in Nederland anno 1996, indicaties en machtigingen. Overeenkomst. Houten, nov ember Gez ondheidsraad. Preïmplantatie genetische diagnostiek en screening. Den Haag:Gez ondheidsraad 2006; publicatie nr 2006/ Ministerie van VWS, kamerstuk van 10 mei 2006, brief met kenmerk DBO-CB-U Kanavakis E, Vrettou C, Palmer G, et al. Preimplantation genetic diagnosis in 10 couples at risk for transmitting beta-thalassaemia major: clinical experience including the initiation of six singleton pregnancies. Prenat Diagn 1999; 19(13): Deng J, Peng WL, Li J, et al. Successful preimplantation genetic diagnosis for alpha- and betathalassemia in China. Prenat Diagn 2006; 26(11): Kokkali G, Vrettou C, Traeger-Synodinos J, et al. Birth of a healthy infant following trophectoderm biopsy from blastocy sts for PGD of beta-thalassaemia major. Hum Reprod 2005; 20(7): Monni G, Cau G, Usai V, et al. Preimplantation genetic diagnosis for beta-thalassaemia: the Sardinian experience. Prenat Diagn 2004; 24(12): Jiao Z, Zhou C, Li J, et al. Birth of healthy children after preimplantation diagnosis of betathalassemia by w hole-genome amplification. Prenat Diagn 2003; 23(8): Traeger-Synodinos J, Vrettou C, Palmer G, et al. An ev aluation of PGD in clinical genetic serv ices through 3 y ears application for prevention of beta-thalassaemia major and sickle cell thalassaemia. Mol Hum Reprod 2003; 9(5): Chamay ou S, Alecci C, Ragolia C, et al. Successful application of preimplantation genetic diagnosis for beta-thalassaemia and sickle cell anaemia in Italy. Hum Reprod 2002; 17(5): Hussey ND, Dav is T, Hall JR, et al. Preimplantation genetic diagnosis for beta-thalassaemia using sequencing of single cell PCR products to detect mutations and poly morphic loci. Mol Hum Reprod 2002; 8(12): De Ry cke M, Van de Velde H, Sermon K, et al. Preimplantation genetic diagnosis for sickle-cell anemia and for beta-thalassemia. Prenat Diagn 2001; 21(3): Kuliev A, Rechitsky S, Tur-Kaspa I, et al. Preimplantation genetics: Improv ing access to stem cell therapy. Ann N Y Acad Sci 2005; 1054, Kuliev A and Verlinsky Y. Preimplantation HLA ty ping and stem cell transplantation: report of International Meeting, Cy prus, 27-8 March, Reprod Biomed Online 2004; 9(2): Qureshi N, Foote D, Walters MC, et al. Outcomes of preimplantation genetic diagnosis therapy in treatment of beta-thalassemia: A retrospective analysis. Ann N Y Acad Sci 2005; 1054, Fiorentino F, Biricik A, Karaday i H, et al. Development and clinical application of a strategy for preimplantation genetic diagnosis of single gene disorders combined w ith HLA matching. Mol Hum Reprod 2004; 10(6): Kahraman S, Karlikaya G, Sertyel S, et al. Clinical aspects of preimplantation genetic diagnosis for single gene disorders combined w ith HLA ty ping. Reprod Biomed Online 2004; 9(5): Rechitsky S, Kuliev A, Tur-Kaspa I, et al. Preimplantation genetic diagnosis w ith HLA matching. Reprod Biomed Online 2004; 9(2): Van de Velde H, Georgiou I, De Ry cke M, et al. Novel universal approach for preimplantation genetic diagnosis of beta-thalassaemia in combination w ith HLA matching of embry os. Hum Reprod 2004; 19(3): Bellamy S. Lives to save lives--the ethics of tissue typing. Hum Fertil (Camb) 2005; 8(1): Dev older K. Preimplantation HLA ty ping: having children to sav e our loved ones. J Med Ethics 2005; 31(10):

8 24. Steffann J, Fry dman N, Burlet P, et al. Le diagnostic preimplantatoire couple au ty page HLA: l'experience parisienne. Gy necol Obstet Fertil 2005; 33(10): Robertson JA. Extending preimplantation genetic diagnosis: the ethical debate. Ethical issues in new uses of preimplantation genetic diagnosis. Hum Reprod 2003; 18(3): Pennings G, Schots R, Liebaers I. Ethical consi derations on preimplantation genetic diagnosis for HLA ty ping to match a future child as a donor of haematopoietic stem cells to a sibling. Hum Reprod 2002; 17(3): Shenfield F, Pennings G, Cohen J, et al. Taskforce 9: the application of preimplantation genetic diagnosis for human leukocy te antigen ty ping of embry os. Hum Reprod 2005; 20(4): ww.publications.parliament.uk/pa/jt200607/jtselect/jtembry os/169/ htm 29. Planningsbesluit klinisch genetisch onderz oek en erfelijkheidsadvisering. Staatscourant 23 januari 2003; 16: Ministerie van VWS, kamerstuk van 12 december 2006, brief met kenmerk PG-CB-U De Groot, G.R.J, Zorg zonder grenzen, NJB 2007; 26: