Citation for published version (APA): Huijser, C. (2011). Neuroimaging studies in pediatric obsessive compulsive disorder

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Neuroimaging studies in pediatric obsessive compulsive disorder Huijser, C. Link to publication Citation for published version (APA): Huijser, C. (2011). Neuroimaging studies in pediatric obsessive compulsive disorder General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 24 Dec 2017

2 Chapter Nederlandse samenvatting (Dutch summary) 163

3 Inleiding De obsessieve compulsieve stoornis (OCS), ook wel dwangstoornis genoemd, kenmerkt zich door hardnekkige dwanggedachten (obsessies) en dwanghandelingen (compulsies). Obsessies zijn terugkerende, aanhoudende en hinderlijke gedachten, beelden of impulsen die worden ervaren als opgedrongen of misplaatst en die angst of spanning veroorzaken. De persoon probeert deze obsessies te neutraliseren met andere gedachten of dwanghandelingen. Compulsies zijn herhaalde gedragingen of gedachten die de persoon uitvoert als reactie op de angstige dwanggedachten of volgens een vast patroon of strikte regels. Het gedrag of de geestelijke handelingen zijn gericht op het voorkomen of verminderen van spanning of het voorkomen van een gevreesde situatie. Deze gedragspatronen of geestelijke handelingen hangen echter niet reëel samen met de gebeurtenis die verminderd of voorkomen moet worden of zijn duidelijk overdreven. De obsessies en/of compulsies moeten duidelijk het dagelijks leven verstoren en minimaal 1 uur per dag aanwezig zijn. Voorbeelden van obsessies zijn angst om besmet te worden of anderen te besmetten, angst om verantwoordelijk te zijn voor inbraak, brand of andere ongelukken, angst voor agressieve of sexuele impulsen, angst voor chaos, angst dat het niet klopt of angst iets te verliezen. Voorbeelden van compulsies zijn veelvuldig handen wassen, controleren van deuren en sloten, dingen precies symmetrisch of op volgorde moeten leggen, dwang vragen (het continue om bevestiging vragen), herhalingsrituelen en verzameldwang. De OCS begint bij de helft van de patiënten op de kinderleeftijd. De obsessies en compulsies zijn bij kinderen en jongeren wat betreft inhoud vergelijkbaar met volwassenen. Kinderen en jongeren ervaren hun dwanggedachten en handelingen niet altijd als opgedrongen of vreemd. Zij hebben vaker alleen compulsies zonder obsessies en betrekken regelmatig ouders in hun dwangrituelen. Dwangvragen is een typische kinder compulsie. OCS komt tussen de 0.06 en 4 % in de bevolking voor. Op de kinderleeftijd is er een piek van begin van de stoornis tussen de 6 en 15 jaar en op de volwassen leeftijd tussen de 20 en 2 jaar. Patiënten met OCS met een begin op de kinderleeftijd, vergeleken met OCS die op volwassen leeftijd ontstaan, hebben vaker ook een familielid met OCS of een tic stoornis, zijn vaker man, en hebben vaker naast OCS ook tics, separatie angst stoornis, autisme spectrum stoornis en gedragsproblemen waaronder ADHD. Een punt van discussie is of OCS met een vroeg begin een voorloper is van de OCS met een begin op de volwassen leeftijd of dat het een aparte subgroep is met een andere genetische opmaak, beloop en reactie op therapie. 164

4 OCS behoort volgens de wereld gezondheidsorganisatie tot de top 10 van stoornissen die leiden tot beperkingen in functioneren. Een kind met OCS kan het hele gezin ontregelen en kan volledig stagneren in zijn sociale, cognitieve en emotionele ontwikkeling. Onbehandeld geeft OCS een vergrote kans op depressie, fobieën, verslaving en gedragsstoornissen, De behandeling van eerste keus bij OCS is cognitieve gedragstherapie (CGT). Kern van de behandeling zijn de exposure met response preventie oefeningen. Hierbij leert het kind de situatie die hij vreest tegemoet te treden zonder daarbij zijn rituelen uit te voeren. Begonnen wordt meestal met het maken van een hiërarchie van alle gevreesde situaties die daarna één voor één geoefend worden. Daarnaast worden cognitieve technieken gebruikt om de irrationele cognities uit te dagen. Ouders worden nauw betrokken bij de behandeling en, afhankelijk ook van de leeftijd van het kind, ingezet om de huiswerk oefeningen tot een goed einde te brengen. Bij ongeveer twee derde van de patiënten is CGT effectief. Daarnaast is er een bescheiden plek voor het gebruik van medicatie als aanvulling op de CGT indien dit onvoldoende effect heeft. Hierbij worden serotonine heropname remmers gebruikt, zoals sertraline en fluoxetine, of clomipramine. Er is niet één oorzaak voor OCS. Tegenwoordig wordt OCS gezien als een multifactorieel bepaalde aandoening. Genetische factoren en omgevingsfactoren dragen daarbij in verschillende mate aan bij. Er is (nog) geen enkelvoudige genmutatie gevonden die OCS veroorzaakt, waarschijnlijk leveren vele verschillende genmutaties ieder een bijdrage die kan leiden tot OCS. De laatste jaren is er nogal wat onderzoek gedaan naar het functioneren van het brein bij mensen met OCS. Hierbij is de hypothese ontstaan dat in het samenspel tussen het voorste deel van de hersenschors, de prefrontale cortex, en de diepere hersengebieden, het striatum, circuits ontregeld raken met als gevolg de bekende symptomen van obsessies en compulsies. Hierbij worden in het bijzonder drie circuits vaak als afwijkend gevonden: Een circuit dat het dorso-laterale deel, dat wil zeggen de boven buiten kant, van de prefrontale cortex verbindt met het striatum. Dit circuit wordt gezien als de rekenkamer van de hersenen, dit gebied is vooral actief als onze acties gepland en georganiseerd moeten worden. Dus het hoe?. Een tweede circuit gaat uit van het ventro-mediale, d.w.z. onder midden, deel van de prefrontale cortex en wordt ook wel orbitofrontale cortex genoemd omdat het net boven de oogkassen is gelegen. Dit circuit is erg betrokken bij sociale processen en processen waar een beloning in het vooruitzicht wordt gesteld. Ook bij conditionering speelt dit gebied een belangrijke rol. Dit circuit is nauw verbonden met delen van onze hersenen die bij onze 165

5 emotionele reacties een rol spelen zoals de amandelkern en andere limbische structuren. Dit circuit speelt een rol bij Wat te doen en wat niet. Het derde circuit wat van belang is verbindt een dieper deel van de hersenschors, wat net boven de hersenbalk is gelegen, de anterieure cingulaire cortex, met het striatum. Dit gebied is vooral actief als er belangrijke dingen moeten worden besloten en geen fouten gemaakt mogen worden. Dit circuit speelt een rol bij de vraag wanneer iets te doen. Deze drie circuits maken een loop via de basale kernen naar de thalamus en weer terug naar de hersenschors. Het striatum en de basale kernen zijn evolutionaire oudere hersenstructuren en spelen een rol bij o.a. het filteren, verfijnen, selecteren, remmen, synchroniseren van de activiteit van de hersenschors om een optimale response te geven. (Zie figuur 1). De hypothese bij OCS is dat het dorsolaterale circuit niet goed werkt, en de andere twee circuits te hard werken. Dit heeft als gevolg dat het striatum over belast raakt en uitvalt of meer autonoom gaat functioneren. Als het laterale circuit niet zo goed meer werkt weet je niet meer zo goed hoe je de dingen moet doen, als het ventrale circuit te hard werkt wordt alles heel belangrijk en als het cingulaire systeem overbelast is dan ben je als de dood dat je fouten maakt met als gevolg dat je heel onzeker wordt. Als het striatum niet meer goed samenwerkt met de hersenschors gaat het autonoom stereotypische gedragingen zonder betekenis genereren. Deze fenomenen zijn goed terug te herkennen bij OCS: Immers iemand met dwang vindt ogenschijnlijk normale activiteiten, zoals handen wassen of een deur sluiten ineens van levensbelang (actief ventraal circuit), twijfelt sterk of hij het wel goed doet (actief cingulair systeem) en kan daardoor niet besluiten te stoppen met de activiteit maar twijfelt ook hoe hij het goed kan doen (haperend dorsaal circuit). Al deze obsessies moeten dan geneutraliseerd worden met repeterende handelingen (striatale activiteit). Dit zijn hypotheses en een vergaande versimpeling van hoe het brein werkt. Bij kinderen en jongeren dienen we daarnaast rekening te houden met een zich nog ontwikkelend brein waarbij de verschillende delen ook verschillende tempi van rijping laten zien. Dieper gelegen gebieden en meer naar het midden toe gelegen gebieden rijpen eerder dan de laterale delen die pas laat in de adolescentie zijn uitgerijpt. Neuroimaging, het in beeld brengen van het brein, geeft de mogelijkheid om deze hypotheses te toetsen. 166

6 Figuur 1. Bij OCS wordt hyperactiviteit van de ventrale circuits (OFC en ACC) en een dysfunctie van het DLPFC circuit verondersteld met als resultaat een kortsluiting waarbij stimuli die normaal via het striatum verlopen rechtstreeks terug gaan naar de prefrontale gebieden. Kruizen representeren de situatie bij OCS. 167

7 Dit proefschrift Het doel van dit proefschrift is om verschillen in anatomie en functioneren van het brein bij kinderen en adolescenten met een OCS en gezonde leeftijdsgenoten te vergelijken. Daarbij waren we, ook geïnteresseerd of de gevonden verschillen zouden verdwijnen na succesvolle CGT en of leeftijd hierop invloed zou hebben. In hoofdstuk 2 worden alle neuroimaging onderzoeken bij kinderen en jongeren met OCS, tot eind 2008, beschreven. We vonden 28 onderzoeken die in totaal 462 patiënten hebben onderzocht met uiteenlopende neuroimaging technieken, inclusie en exclusie criteria, design and doelen. We concludeerden dat ondanks al deze verschillen er aanwijzingen zijn voor een disfunctionerend frontaal-striataal circuit. In tegenstelling tot onderzoeken bij volwassenen met OCS, die vooral afwijkingen van de nucleus caudate en de orbitofrontale cortex lieten zien, laten kinderen vooral afwijkingen in de andere basale kernen (putamen en globus pallidus) en de thalamus zien. Buiten het fronto-striatale circuit werden verschillen gevonden in (para)limbische structuren (amygdala (amandelkern), hippocampus en insulaire cortex), fronto-temporo-parietale en fronto-cerebellaire circuits, evenals het corpus callosum (de hersenbalk) en de hypofyse. Wij vonden aanwijzingen voor een afwijkende ontwikkeling van de hersenen bij kinderen met OCS vergeleken met gezonde kinderen. De hypothese van een door ontwikkeling gemedieerde dysplasie van netwerken werd beschreven, waarbij verschillende patronen en snelheden van pruning (snoeien) en myelinizatie tussen de verschillende fronto-striatale circuits en de niveaus binnen de circuits wordt verondersteld. Bij OCS werd een toename van volume in de ventrale prefrontale gebieden gevonden terwijl gezonden juist een afname laten zien. Dorsale gebieden laten een tegengesteld effect zien met een versnelde afname van volume. De thalamus en het corpus callosum echter missen het normale pruning patroon van leeftijdsgerelateerde volume afname. Behandel studies met medicatie laten normalisatie van anatomische, functionele en chemische afwijkingen zien bij kinderen en jongeren met OCS, vooral in de basale kernen, thalamus en amygdala. De twee onderzoeken naar effecten van CGT lieten geen verandering na behandeling zien. In hoofdstuk 3 beschrijven we een voxel based morphometry (VBM) onderzoek bij 2 kinderen en jongeren met OCS voor en na 16 sessies geprotocolleerde CGT. VBM is een methode om met anatomische MRI scans regionale verschillen in het volume van grijze (GS) en witte stof (WS) op te sporen. We vonden dat patiënten groter GS volume hadden in de anterieure pool, de insulaire cortex en de parietale cortex en ook grotere WS volume in het cingulum en splenium van het corpus callosum. Na CGT bleven deze verschillen bestaan. Echter na behandeling vonden we een toename van GS in de orbitofrontale cortex en een 168

8 toename van WS in the externe capsula beiderzijds bij OCS patiënten relatief t.o.v. controles. Het GS volume in de OFC na behandeling was gecorreleerd met afname van symptomen. Dit onderzoek laat zien dat CGT leidt tot een aanpassing van het brein aan de endophenotypische afwijkingen bij kinderen en jongeren met OCS. Onze hypothese is dat deze aanpassing in het ventrale fronto-striatale circuit te maken heeft met zowel deconditioneren t.g.v. gedragstherapie als de vertraagde ontwikkeling van het dorsale circuit bij kinderen met OCS. In hoofdstuk 4 gebruikten we diffusion tensor imaging (DTI) om verschillen en veranderingen te vinden in de WS integriteit bij kinderen met OCS voor en na CGT behandeling. DTI is een techniek waarbij de diffusie van waterstof langs de witte stof, de banen, in kaart wordt gebracht. De belangrijkste maat is fractionele anisotropy (FA) wat een indicatie geeft over witte stof integriteit. We vonden hogere FA in het corpus callosum van kinderen en jongeren met OCS. Behandel effecten werden gezien door een toename van FA in het corpus callosum and capsula interna bij OCS patiënten relatief t.o.v. controles. Onze hypothese was dat na CGT bij kinderen met OCS de myelinizatie van het ventrale PFCstriatale verbindingen via de genu van het corpus callosum normaliseert. In hoofdstuk 5 beschrijven we een functioneel MRI onderzoek waarbij we gebruik maken van een taak waarbij planning een belangrijke rol speelt, de Tower of London, voor en na behandeling bij kinderen en jongeren met OCS. Bij functionele MRI worden gebieden die betrokken zijn tijdens de uitvoering van een taak in beeld gebracht door het BOLD signaal (Blood oxygen dependent signal). De Tower of London bestaat uit drie staafjes van verschillende lengte waar drie gekleurde balletjes op zitten. Steeds worden twee configuraties boven elkaar getoond. In de planning conditie wordt gevraagd hoe vaak een balletje verplaatst moet worden om van het bovenste naar het onderste plaatje te komen, bij de controle conditie wordt gevraagd alle blauwe en gele ballen te tellen. Wij vonden dat patiënten meer tijd nodig hadden voor deze taak maar evenveel fouten maakten als de controle groep. fmri liet minder activatie zien van de frontale en parietale gebieden bij OCS patiënten vergeleken met de controles tijdens de planningstaak vergeleken met de controle taak (tellen).bij oplopende moeilijkheidsgraad activeerden de patiënten vergeleken met de controles meer de ventrolaterale en mediale prefrontale cortex, insula en de anterior cingulate cortex. Na behandeling waren deze verschillen niet meer significant aanwezig, een tijd x groep x taak (oplopende moeilijkheidsgraad) interactie analyse liet een significante afname in activiteit van de rechter posterieure prefrontale cortex in OCS patiënten t.o.v. controles zien. Veranderingen in ernst van symptomen waren gecorreleerd aan verandering in BOLD activatie voor en na behandeling in de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) en de parietale cortex. Kinderen en jongeren met OCS laten subtiele 16

9 planning problemen zien en verminderde activatie van DLPFC en parietale cortex, die normaliseert na CGT. Met een oplopende moeilijkheidsgraad activeren patiënten meer de mediale prefrontale, cingulaire and insulaire cortex welke ook normaliseren na CGT. Planning problemen zijn waarschijnlijk meer een uiting van het toestandsbeeld dan een uiting van de in aanleg aanwezige stoornis bij kinderen en jongeren met OCS. In hoofdstuk 6 wordt functioneel MRI onderzoek beschreven tijdens fouten detectie en conflicterende stimuli met een flanker taak. In dit hoofdstuk laten we zien dat bepaalde activatie patronen leeftijdsafhankelijk zijn. De flanker taak bestaan uit vijf pijlen, die congruent bijv. >>>>> of incongruent (conflicterend) bijv. >><>>, gedurende 200 ms verschijnen. De proefpersoon moet aangeven welke richting de middelste pijl wijst. Er werden geen verschillen in reactietijden of fouten percentages tussen OCS patiënten en controles gevonden. Echter de functionele scans lieten tijdens de taak zien dat fouten vergeleken met correcte antwoorden een interactie effect gaf van leeftijd x groep x tijd in de rostrale anterieure cingulaire cortex (ACC) en de dorsomediale prefrontale cortex. Dit effect was toe te schrijven aan een toename van BOLD activatie bij de oudere OCS patiënten, en dit effect werd versterkt na CGT behandeling. Gedurende conflicterende stimuli vergeleken met niet-conflicterende stimuli werd een interactie effect voor leeftijd x groep x tijd gevonden in de insula beiderzijds. Dit effect was toe te schrijven aan een toename van BOLD activatie bij oudere OCS patiënten voor maar niet na CGT. Een groep x tijd interactie effect werd gezien in dorsomediale prefrontale cortex, premotor regio en de ACC. Dit effect kon worden toegeschreven aan een toename van BOLD in deze gebieden bij OCS patiënten relatief t.o.v. controles over de tijd. We concludeerden dat kinderen en jongeren met OCS een leeftijdsafhankelijke toename van BOLD signaal in het rostrale deel van de ACC laat zien gedurende fouten detectie en in de insula gedurende conflicterende taken welke ten dele beïnvloed worden door CGT. Hieruit volgt dat rostrale ACC functioneren mogelijk een kwetsbaarheidfactor is terwijl insulair functioneren meer afhankelijk is van het toestandsbeeld bij kinderen en jongeren met OCS. Hoofdstuk 7 gaat over selectieve aandachtsprocessen bij kinderen en jongeren met OCS waarbij we gebruik maakten van het dot probe paradigma gedurende functionele MRI voor en na CGT. Bij de dot-probe taak worden steeds twee plaatjes getoond die geselecteerd zijn op emotionele inhoud (OCS gerelateerde, angst gerelateerde, neutrale en positieve plaatjes) waarna een stip (de dot) achter een van de plaatjes links of rechts wordt getoond waarbij de proefpersoon aangeeft waar deze de stip ziet. Indien de stip achter een neutraal plaatje komt is er sprake van een incongruente taak als de stip achter het emotionele plaatje verschijnt, is de taak congruent. Het verschil in reactietijd tussen incongruente en 170

10 congruente plaatjes wordt de selectieve aandacht bias genoemd. Patiënten vergeleken met controles vertoonden een negatieve selectieve aandachtsbias (SAB) voor OCS en angst gerelateerde plaatjes, maar niet voor positieve plaatjes. De negatieve aandachtsbias normaliseerde na behandeling. Negatieve emotionele plaatjes lieten meer activatie van de hippocampus zien bij OCS patientjes vergeleken met controles voor CGT, na behandeling was deze hippocampus activatie niet langer significant verschillend. Selectieve aandacht processen bij OCS gerelateerde plaatjes gaven verminderde activatie van de DLPFC en parietale gebieden, angst gerelateerde plaatjes lieten ook verminderde activatie van de mediale prefrontale, cingulaire en paralimbische gebieden zoals de insula en parahippocampal gebieden zien bij OCS patiënten vergeleken met de controles. Na CGT vertoonden de dorsolaterale prefrontale, parietale en insulaire gebieden een interactie effect voor groep x tijd met een toename van activatie in deze gebieden bij OCS patiënten relatief t.o.v. controles. Leeftijd was gecorreleerd met meer activatie van frontaal-striataal-thalamische en insulaire gebieden bij OCS patiënten, terwijl de controles alleen een associatie met activatie van mid frontale gebieden liet zien. We concludeerden dat kinderen en jongeren met OCS een selectieve aandachtsbias hebben voor negatieve emotionele plaatjes wat gepaard gaat met verminderde activatie van fronto-striatale en limbische circuits die normaliseren na CGT. Ook selectieve aandacht bias lijkt meer samen te hangen met het toestandsbeeld dan aanleg factoren van de stoornis bij kinderen en jongeren met OCS. Hoofdstuk 8 integreert de bevindingen van de verschillende onderzoeken. We concluderen dat kinderen en jongeren met OCS vergeleken met gezonde leeftijdgenoten verschillen hebben in de anatomie en in het functioneren van de hersenen in het bijzonder in het frontale striatale circuit maar ook daarbuiten, zo zijn er ook in de parietale cortex en de insula verschillen gevonden. De anatomische afwijkingen blijven ook na behandeling bestaan, terwijl er een aanpassing van de hersenen optreed na CGT in het ventrale frontaal-striataal circuit. Dit kan er op wijzen dat het belangrijkste biologische mechanisme van CGT via het ventrale circuit verloopt. Dit circuit speelt mogelijk een belangrijke rol bij het afleren van geconditioneerde responsen. Ook kan deze bevinding erop wijzen dat het ventrale circuit functies overneemt van het nog onrijpe dorsale circuit. 171

11 Veel, maar niet alle, functionele afwijkingen normaliseren na CGT en lijken daarmee meer de gevolgen van het toestandsbeeld dan de aanleg voor OCS weer te geven. Deze onderzoeken laten zien dat het effect van CGT zich niet alleen in gedrag uit maar ook direct effect heeft op het functioneren van het brein. Deze onderzoeken geven richting aan het verder ontwikkelen van nieuwe behandelstrategieën en het genereren van nieuwe onderzoeksvragen. Ze dragen daarmee bij aan verder begrip voor de patiënten en diens ouders. 172