2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olanzapine ODIS Mylan 5 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine ODIS Mylan 10 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine ODIS Mylan 15 mg orodispergeerbare tabletten Olanzapine ODIS Mylan 20 mg orodispergeerbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke orodispergeerbare tablet bevat 5 mg olanzapine Elke orodispergeerbare tablet bevat 10 mg olanzapine Elke orodispergeerbare tablet bevat 15 mg olanzapine Elke orodispergeerbare tablet bevat 20 mg olanzapine Hulpstof met bekend effect: Elke orodispergeerbare tablet van 5 mg bevat 1,975 mg aspartaam Elke orodispergeerbare tablet van 10 mg bevat 3,950 mg aspartaam Elke orodispergeerbare tablet van 15 mg bevat 5,925 mg aspartaam Elke orodispergeerbare tablet van 20 mg bevat 7,900 mg aspartaam Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Orodispergeerbare tablet Lichtgele tot geelkleurige, effen tot gespikkelde, ronde, platte tabletten met schuine rand bedrukt met M aan één kant en OE1 aan de andere kant. Lichtgele tot geelkleurige, effen tot gespikkelde, ronde, platte tabletten met schuine rand bedrukt met M aan één kant en OE2 aan de andere kant. Lichtgele tot geelkleurige, effen tot gespikkelde, ronde, platte tabletten met schuine rand bedrukt met M aan één kant en OE3 aan de andere kant. Lichtgele tot geelkleurige, effen tot gespikkelde, ronde, platte tabletten met schuine rand bedrukt met M aan één kant en OE4 aan de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Volwassenen Olanzapine is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie. Olanzapine is doeltreffend om de klinische verbetering in stand te houden tijdens een voortgezette behandeling bij patiënten die een initiële respons op de behandeling hebben vertoond.

2 Olanzapine is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episoden. Bij patiënten bij wie de manische episode heeft gereageerd op een behandeling met olanzapine, is olanzapine geïndiceerd voor de preventie van een recidief bij patiënten met een bipolaire stoornis (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Volwassenen Schizofrenie: De aanbevolen startdosering voor olanzapine is 10 mg/dag. Manische episode: De startdosering is 15 mg eenmaal daags in monotherapie of 10 mg per dag in combinatietherapie (zie rubriek 5.1). Preventie van recidief bij bipolaire stoornis: De aanbevolen startdosering is 10 mg/dag. Bij patiënten die olanzapine hebben gekregen voor behandeling van een manische episode, moet de behandeling in dezelfde dosering worden voortgezet om een recidief te voorkomen. Als er een nieuwe manische, gemengde of depressieve episode optreedt, moet de behandeling met olanzapine worden voortgezet (indien nodig met optimalisering van de dosering) met een supplementaire behandeling om stemmingssymptomen te behandelen indien klinisch geïndiceerd. Tijdens de behandeling voor schizofrenie, manische episode en preventie van recidief bij bipolaire stoornis kan de dagdosering daarna worden aangepast volgens de individuele klinische toestand binnen een bereik van 5-20 mg/dag. Een verhoging tot een dosering die hoger is dan de aanbevolen startdosering, wordt alleen aangeraden na een gepaste klinische herevaluatie en de dosering mag doorgaans niet sneller dan om de 24 uur worden aangepast. Pediatrische patiënten Olanzapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar bij gebrek aan gegevens over de veiligheid en de doeltreffendheid. In kortetermijnstudies bij adolescenten werden een sterkere gewichtstoename en sterkere veranderingen van de serumlipiden en prolactine gerapporteerd dan in studies bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Oudere patiënten Een lagere startdosering (5 mg/dag) is in principe niet geïndiceerd, maar moet worden overwogen bij 65-plussers als de klinische factoren dat vereisen (zie rubriek 4.4). Patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie: Bij deze patiënten moet een lagere startdosering (5 mg) worden overwogen. In geval van matige leverinsufficiëntie (cirrose, Child-Pughklasse A of B) moet worden gestart met een dosering van 5 mg en is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van de dosering. Geslacht De startdosering en het doseringsbereik zijn in principe dezelfde bij vrouwelijke en bij mannelijke patiënten.

3 Rokers De startdosering en het doseringsbereik zijn in principe dezelfde bij niet-rokers en bij rokers. Als er meer dan een factor aanwezig is die zou kunnen resulteren in een trager metabolisme (vrouwelijk geslacht, geriatrische leeftijd, niet-roker), moet worden overwogen de startdosering te verlagen. Bij dergelijke patiënten moet de dosering conservatief worden verhoogd indien geïndiceerd. Als een dosisverhoging van 2,5 mg noodzakelijk wordt geacht, moet Olanzapine filmomhulde tabletten worden gebruikt. (Zie rubrieken 4.5 en 5.2) Wijze van toediening Olanzapine kan worden gegeven zonder rekening te houden met de maaltijden, omdat de absorptie niet wordt beïnvloed door voedsel. Bij stopzetting van olanzapine moet worden overwogen om de dosering geleidelijk te verminderen. Olanzapine ODIS Mylan tabletten breken gemakkelijk; u moet de tabletten dus voorzichtig hanteren. Neem de tablet niet met natte handen vast, want dan kan ze breken. Bij geperforeerde blisterverpakkingen houdt u de blisterstripverpakking vast aan de rand en trek u één blistercel af van de rest van de strip door ze voorzichtig af te scheuren langs de perforaties. Trek de achterzijde er voorzichtig af. Bij niet-geperforeerde blisterverpakkingen moet u opletten dat u de achterzijde van de aangrenzende tabletten niet aftrekt. Duw de tablet er dan voorzichtig uit. Olanzapine ODIS Mylan orodispergeerbare tablet moet in de mond worden gelegd, waar de tablet snel zal oplossen in het speeksel, zodat ze gemakkelijk kan worden doorgeslikt. Het is moeilijk om de intacte orodispergeerbare tablet uit de mond te verwijderen. Omdat de orodispergeerbare tablet kwetsbaar is, moet deze direct worden ingenomen na het openen van de blisterverpakking. De tablet kan ook worden opgelost in een vol glas water of een andere geschikte vloeistof (sinaasappelsap, appelsap, melk of koffie), direct voor toediening. Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent met olanzapine filmomhulde tabletten, en wordt in dezelfde mate en even snel geabsorbeerd. Ook de dosering en toedieningsfrequentie zijn gelijk aan die van olanzapine filmomhulde tabletten. Olanzapine orodispergeerbare tabletten mogen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde tabletten. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het (de) werkzame bestandde(e)l(en) of voor één van de in rubriek 6.1. vermelde hulpstoffen. Patiënten met een bekend risico op geslotenhoekglaucoom.

4 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij behandeling met antipsychotica kan het meerdere dagen tot weken duren voordat de klinische toestand van de patiënt verbetert. Tijdens die periode moeten de patiënten van dichtbij worden gemonitord. Aan dementie gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen Olanzapine is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen en wordt niet aangeraden voor gebruik in die specifieke groep patiënten aangezien het de mortaliteit en het risico op een cerebrovasculair accident verhoogt. In placebogecontroleerde klinische studies (duur 6-12 weken) bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met een met dementie samenhangende psychose en/of gedragsstoornissen was de mortaliteit tweemaal hoger bij de met olanzapine behandelde patiënten dan bij de patiënten die met de placebo werden behandeld (respectievelijk 3,5% en 1,5%). De hogere mortaliteit was niet geassocieerd met de dosering van olanzapine (gemiddelde dagdosering 4,4 mg) of de duur van de behandeling. Risicofactoren die die patiëntengroep kunnen predisponeren tot een verhoogde mortaliteit, zijn leeftijd > 65 jaar, dysfagie, sedatie, ondervoeding en uitdroging, longaandoeningen (bv. pneumonie met of zonder aspiratie) of concomitant gebruik van benzodiazepines. De incidentie van overlijden was echter hoger bij de met olanzapine behandelde dan bij de met de placebo behandelde patiënten, ongeacht die risicofactoren. In diezelfde klinische studies werden cerebrovasculaire bijwerkingen (bv. CVA, beroerte, transient ischaemic attack) met enkele fatale gevallen gerapporteerd. De incidentie van die bijwerkingen was driemaal hoger bij de patiënten die werden behandeld met olanzapine dan bij de patiënten die met de placebo werden behandeld (respectievelijk 1,3% en 0,4%). Alle met olanzapine of een placebo behandelde patiënten die een cerebrovasculair evenement hebben vertoond, hadden vooraf bestaande risicofactoren. Leeftijd > 75 jaar en vasculaire/gemengde dementie waren risicofactoren voor het optreden van cerebrovasculaire bijwerkingen bij behandeling met olanzapine. De doeltreffendheid van olanzapine werd in die studies niet bewezen. Ziekte van Parkinson Het gebruik van olanzapine bij de behandeling van door dopamineagonisten veroorzaakte psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson wordt niet aanbevolen. In klinische studies werden zeer vaak een verergering van de parkinsonsymptomen en hallucinaties gerapporteerd en vaker dan met de placebo (zie rubriek 4.8), en olanzapine was niet doeltreffender dan de placebo bij de behandeling van psychotische symptomen. In die studies moesten de patiënten eerst stabiel zijn op de laagste doeltreffende dosering van de antiparkinsonmedicatie (dopamineagonist) en moesten ze gedurende de hele studie dezelfde antiparkinsonmiddelen in dezelfde dosering blijven krijgen. Olanzapine werd gestart in een dosering van 2,5 mg/dag en verhoogd tot een maximum van 15 mg/dag naargelang van het oordeel van de onderzoeker. Maligne neurolepticasyndroom (MNS) MNS is een potentieel levensbedreigende aandoening die kan optreden bij de behandeling met antipsychotica. Er werden ook zeldzame gevallen van MNS gerapporteerd bij gebruik van olanzapine. Klinische tekenen van het MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, gewijzigde geestelijke toestand en tekenen van autonome instabiliteit (onregelmatig pols of bloeddruk, tachycardie, zweten en hartritmestoornissen). Andere mogelijke tekenen zijn een verhoogd creatinefosfokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acute nierinsufficiëntie. Als een

5 patiënt tekenen en symptomen van MNS ontwikkelt of zich aanmeldt met onverklaarde hoge koorts zonder andere klinische tekenen van het MNS, moeten alle antipsychotica, ook olanzapine, worden stopgezet. Hyperglykemie en diabetes Hyperglykemie en/of de ontwikkeling of verergering van diabetes, in sommige gevallen met ketoacidose of coma, werden soms gerapporteerd, soms met fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd eerst een gewichtstoename gerapporteerd; dat kan een predisponerende factor zijn. Een geschikte klinische monitoring is raadzaam in overeenstemming met de richtlijnen voor het gebruikte antipsychoticum, bijv. meting van de glykemie bij de start, 12 weken na de start van de behandeling met olanzapine en daarna jaarlijks. Patiënten die worden behandeld met antipsychotica zoals Olanzapine ODIS Mylan orodispergeerbare tabletten, moeten worden gevolgd op tekenen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte) en patiënten met diabetes mellitus of risicofactoren van diabetes mellitus moeten regelmatig worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole. Het gewicht moet regelmatig worden gevolgd, bijv. bij de start, 4, 8 en 12 weken na de start van de behandeling met olanzapine en daarna om de drie maanden. Afwijkingen van de lipiden Ongewenste veranderingen van de lipiden werden waargenomen bij patiënten die met olanzapine werden behandeld in placebogecontroleerde klinische studies (zie rubriek 4.8). Afwijkingen van de lipiden moeten worden behandeld als dat klinisch geïndiceerd is, vooral bij patiënten met dyslipidemie en patiënten met risicofactoren voor de ontwikkeling van lipidenstoornissen. Bij patiënten die worden behandeld met antipsychotica waaronder Olanzapine ODIS Mylan orodispergeerbare tabletten, moeten de lipiden regelmatig worden gecontroleerd conform de richtlijnen voor het gebruikte antipsychoticum, bijv. bij de start, 12 weken na de start van de behandeling met olanzapine en daarna om de 5 jaar. Anticholinerge werking In vitro heeft olanzapine een anticholinerge werking, maar de ervaring in klinische studies wijst op een lage incidentie van gerelateerde evenementen. Aangezien de klinische ervaring met olanzapine bij patiënten met een concomitante ziekte beperkt is, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven aan patiënten met prostaathypertrofie of paralytische ileus en verwante aandoeningen. Leverfunctie Vaak werd een voorbijgaande, asymptomatische stijging van de levertransaminasen, alaninetransferase (ALT) en aspartaattransferase (AST) gezien, vooral in het begin van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verhoogde ALT en/of AST, bij patiënten met tekenen en symptomen van leverinsufficiëntie, bij patiënten met vooraf bestaande aandoeningen die gepaard gaan met een beperkte functionele leverreserve, en bij patiënten die worden behandeld met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen. Als een diagnose wordt gesteld van hepatitis (hepatocellulaire, cholestatische of gemengde leverbeschadiging), moet de behandeling met olanzapine worden stopgezet. Neutropenie Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een laag aantal leukocyten en/of neutrofielen ongeacht de oorzaak daarvan, bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die neutropenie

6 kunnen veroorzaken, bij patiënten met een voorgeschiedenis van medicamenteuze beenmergsuppressie/-toxiciteit, bij patiënten met beenmergdepressie door een concomitante ziekte, radiotherapie of chemotherapie en bij patiënten met hypereosinofiele aandoeningen of met een myeloproliferatieve ziekte. Neutropenie werd vaak gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van olanzapine en valproaat (zie rubriek 4.8). Stopzetting van de behandeling Acute symptomen zoals zweten, slapeloosheid, tremor, angst, nausea of braken werden zelden ( 0,1% en < 1%) gerapporteerd bij abrupte stopzetting van olanzapine. QT-interval In klinische studies werd soms (0,1% tot 1%) een klinisch beduidende verlenging van het QTc-interval (Fridericia-QT-correctie [QTcF] 500 milliseconden [msec] waargenomen tijdens de behandeling met olanzapine bij patiënten met een QTcF-uitgangswaarde < 500 msec) en er waren geen significante verschillen in de daarmee samenhangende cardiale evenementen met de placebo. Zoals met andere antipsychotica is voorzichtigheid echter geboden als olanzapine samen wordt voorgeschreven met geneesmiddelen die het QTcinterval kunnen verlengen, vooral bij oudere patiënten, bij patiënten met een congenitaal lang- QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie en hypomagnesiëmie. Trombo-embolie Soms ( 0,1% en < 1%) werd een associatie in de tijd gerapporteerd tussen behandeling met olanzapine en veneuze trombo-embolie. Er werd geen oorzakelijk verband aangetoond tussen het optreden van de veneuze trombo-embolie en de behandeling met olanzapine. Aangezien patiënten met schizofrenie echter vaak verworven risicofactoren voor veneuze tromboembolie vertonen, moeten alle mogelijke risicofactoren van VTE, bv. immobilisatie van de patiënten, worden opgespoord en moeten preventieve maatregelen worden genomen. Algemene activiteit op het CZS Gezien de primaire effecten van olanzapine op het CZS is voorzichtigheid geboden bij gebruik van olanzapine in combinatie met andere centraalwerkende geneesmiddelen en alcohol. Olanzapine heeft in vitro antidopaminerge effecten en zou dus de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten kunnen antagoneren. Epilepsieaanvallen Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van olanzapine bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie of die worden blootgesteld aan factoren die de epilepsiedrempel kunnen verlagen. Er werden soms epilepsieaanvallen gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met olanzapine. In de meeste gevallen werden een voorgeschiedenis van epilepsie of risicofactoren voor epilepsie gerapporteerd. Tardieve dyskinesie In vergelijkende studies van een jaar of minder ging olanzapine gepaard met een statistisch significant lagere incidentie van medicamenteuze dyskinesie. Het risico op tardieve dyskinesie neemt echter toe bij langdurige blootstelling. Als er tekenen of symptomen van tardieve dyskinesie optreden bij patiënten die olanzapine krijgen, moet worden overwogen de dosering te verlagen of de behandeling stop te zetten. Die symptomen kunnen tijdelijk verergeren of zelfs verschijnen na stopzetting van de behandeling.

7 Orthostatische hypotensie Orthostatische hypotensie werd soms waargenomen bij oudere patiënten in klinische studies met olanzapine. Zoals met andere antipsychotica wordt aanbevolen de bloeddruk periodiek te meten bij patiënten ouder dan 65 jaar. Plotselinge cardiale dood In postmarketingrapporten met olanzapine werd plotselinge cardiale dood gerapporteerd bij patiënten met olanzapine. In een retrospectieve, observationele cohortestudie was het risico op vermoedelijke plotselinge cardiale dood bij patiënten die werden behandeld met olanzapine, ongeveer tweemaal zo hoog als bij patiënten die geen antipsychotica gebruikten. In de studie was het risico met olanzapine vergelijkbaar met het risico met atypische antipsychotica bij een samengevoegde analyse. Pediatrische patiënten Olanzapine is niet geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van kinderen en adolescenten. In studies bij patiënten van jaar werden allerhande bijwerkingen waargenomen, zoals gewichtstoename, veranderingen van de metabole parameters en stijging van de prolactinespiegels. De langetermijnuitkomst van die evenementen werd niet onderzocht en is niet bekend (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Fenylalanine Olanzapine ODIS Mylan orodispergeerbare tablet bevat aspartaam, een bron van fenylalanine. Dit kan schadelijk zijn bij mensen met fenylketonurie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn alleen interactiestudies uitgevoerd bij volwassenen. Mogelijke interacties met olanzapine Doordat olanzapine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2, kunnen stoffen die specifiek dat iso-enzym induceren of remmen, invloed uitoefenen op de farmacokinetiek van olanzapine. Inductie van CYP1A2 Het metabolisme van olanzapine kan worden geïnduceerd door roken en carbamazepine, wat kan leiden tot lagere olanzapineconcentraties. Er werd slechts een lichte tot matige toename van de olanzapineklaring waargenomen. De klinische gevolgen zijn waarschijnlijk beperkt, maar klinisch toezicht wordt aanbevolen en indien nodig kan een verhoging van de dosering van olanzapine worden overwogen (zie rubriek 4.2). Remming van CYP1A2 Fluvoxamine, een specifieke CYP1A2-remmer, remt het metabolisme van olanzapine significant. De gemiddelde stijging van de C max van olanzapine na fluvoxamine was 54% bij vrouwelijke niet-rokers en 77% bij mannelijke rokers. De gemiddelde toename van de AUC van olanzapine was respectievelijk 52% en 108%. Een lagere startdosering van olanzapine moet worden overwogen bij patiënten die fluvoxamine of een andere CYP1A2-remmer, zoals ciprofloxacine, gebruiken. Een verlaging van de dosering van olanzapine moet worden overwogen als een behandeling met een CYP1A2-remmer wordt gestart.

8 Verminderde biologische beschikbaarheid Actieve kool verlaagt de biologische beschikbaarheid van oraal olanzapine met 50 tot 60% en moet minstens 2 uur voor of na olanzapine worden ingenomen. Fluoxetine (een CYP2D6-remmer), eenmalige doses van antacida (aluminium, magnesium) of cimetidine blijken geen significant effect te hebben op de farmacokinetiek van olanzapine. Kans dat olanzapine invloed heeft op andere geneesmiddelen Olanzapine kan de effecten van directe en indirecte dopamineagonisten neutraliseren. In vitro remt olanzapine de belangrijkste CYP450-enzymen (bv. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) niet. Er is dus geen specifieke interactie te verwachten, zoals werd aangetoond in in-vivostudies waarin geen remming van het metabolisme van de volgende werkzame stoffen werd vastgesteld: tricyclische antidepressiva (die vooral de CYP2D6-weg weerspiegelen), warfarine (CYP2C9), theofylline (CYP1A2) of diazepam (CYP3A4 en 2C19). Olanzapine vertoonde geen interactie bij gelijktijdige toediening met lithium of biperideen. Uit therapeutische controle van de plasmaconcentraties van valproaat bleek niet dat de dosering van valproaat moet worden aangepast als olanzapine aan de behandeling wordt toegevoegd. Algemene activiteit op het CZS Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die alcohol drinken of geneesmiddelen krijgen die het centrale zenuwstelsel kunnen onderdrukken. Gelijktijdig gebruik van olanzapine en antiparkinsonmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en dementie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). QTc-interval Voorzichtigheid is geboden als olanzapine samen wordt toegediend met geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen (zie rubriek 4.4). 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Patiënten moeten de raad krijgen hun arts in te lichten als ze zwanger worden of zwanger willen worden tijdens de behandeling met olanzapine. Omdat de ervaring bij de mens beperkt is, mag olanzapine tijdens de zwangerschap echter alleen worden gebruikt als de potentiële voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus. Pasgeborenen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap werden blootgesteld aan antipsychotica (waaronder olanzapine), lopen een risico op bijwerkingen zoals extrapiramidale en/of ontwenningssymptomen waarvan de ernst en de duur na de bevalling kunnen variëren. Er zijn meldingen geweest van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, respiratoire distress en voedingsproblemen. Pasgeborenen moeten dan ook zorgvuldig worden gemonitord.

9 Borstvoeding In een studie bij gezonde vrouwen die borstvoeding gaven, werd olanzapine in de moedermelk uitgescheiden. De gemiddelde blootstelling van de baby (mg/kg) in evenwichtstoestand werd geschat op 1,8% van de olanzapinedosis van de moeder (mg/kg). De patiënten moeten de raad krijgen geen borstvoeding te geven als ze olanzapine innemen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Omdat olanzapine slaperigheid en duizeligheid kan veroorzaken, moeten de patiënten worden gewaarschuwd voor het bedienen van machines en het rijden met een voertuig. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Volwassenen De meest (bij 1% van de patiënten ) gerapporteerde bijwerkingen bij gebruik van olanzapine in klinische studies waren slaperigheid, gewichtstoename, eosinofilie, verhoogde serumspiegels van prolactine, cholesterol, glucose en triglyceriden (zie rubriek 4.4), glucosurie, verhoogde eetlust, duizeligheid, akathisie, parkinsonisme, leukopenie, neutropenie (zie rubriek 4.4), dyskinesie, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten, voorbijgaande, asymptomatische stijging van de leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4), uitslag, asthenie, vermoeidheid, koorts, artralgie, verhoogde alkalische fosfatase, hoge gammaglutamyltransferase, hoog urinezuur, hoge creatinefosfokinase en oedeem. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm In de volgende tabel staan de bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen die werden waargenomen bij spontane rapportering en in klinische studies. Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen opgesomd in dalende volgorde van ernst. De frequentiecategorieën worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 en < 1/10), soms ( 1/1000 en < 1/100), zelden ( 1/10000 en < 1/1000), zeer zelden (< 1/10000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Zeer vaak Vaak Soms Zelden Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie Trombocytopenie 11 Leukopenie 10 Neutropenie 10 Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid 11 Voedings- en stofwisselingsstoornissen

10 Gewichtstoename 1 Verhoogde cholesterolspiegels 2,3 Verhoogde glucosespiegels 4 Verhoogde triglyceriden 2,5 Glucosurie Verhoogde eetlust Zenuwstelselaandoeningen Slaperigheid Duizeligheid Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinesie 6 Ontwikkeling of verergering van diabetes, soms met ketoacidose of coma, met enkele fatale gevallen (zie rubriek 4.4) 11 Epileptische aanvallen, waarbij in de meeste gevallen een voorgeschiedenis van epilepsie of risicofactoren van epilepsie gerapporteerd werden 11 Dystonie (waaronder oculogyre crises) 11 Tardieve dyskinesie 11 Hypothermie 12 Maligne neurolepticasyndroo m (zie rubriek 4.4) 12 Ontwenningssympto men 7,12 Amnesie 9 Dysartrie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Epistaxis 9 Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Orthostatische hypotensie 10 Maag-darmstelselaandoeningen Lichte, voorbijgaande anticholinerge effecten waaronder constipatie en droge mond Lever- en galaandoeningen Bradycardie QTc-verlenging (zie rubriek 4.4) Trombo-embolie (met inbegrip van longembolie en diepe veneuze trombose) (zie rubriek 4.4) Ventrikeltachycardie/ -fibrillatie, plotselinge dood (zie rubriek 4.4) 11 Opgezwollen buik 9 Pancreatitis 11

11 Voorbijgaande asymptomatische stijging van de leveraminotransferas en (ALAT, ASAT), vooral in het begin van de behandeling (zie rubriek 4.4). Huid- en onderhuidaandoeningen Huiduitslag Fotosensitiviteitsreac tie Alopecia Hepatitis (met inbegrip van hepatocellulaire, cholestatische of gemengde leverletsels) 11 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Artralgie 9 Rhabdomyolyse 11 Nier- en urinewegaandoeningen Urine-incontinentie Urineretentie Vertraagde urinelozing 11 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Erectiestoornissen bij mannen Verminderde libido bij mannen en vrouwen Amenorroe Vergroting van de borsten Galactorroe bij vrouwen Priapisme 12 Gynaecomastie/vergr oting van de borsten bij mannen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Vermoeidheid Oedeem Koorts 10 Onderzoeken Verhoogde plasmaprolactinespie gels 8 Verhoogde alkalische fosfatase 10 Hoge creatinefosfokinase 11 Hoge gammaglutamyltransferase 10 Hoog urinezuur 10 Zwangerschap, perinatale periode en puerperium Verhoogde totale bilirubine Niet bekend Neonataal geneesmiddelonttrekkingssyndroom

12 (zie rubriek 4.6) 1 Een klinisch significante gewichtstoename werd waargenomen in alle initiële BMI-categorieën (body mass index). Na een kortetermijnbehandeling (mediane duur 47 dagen) werd zeer vaak (22,2%) een gewichtstoename 7% van het initiële lichaamsgewicht waargenomen, werd vaak (4,2%) een gewichtstoename 15% waargenomen en werd soms (0,8%) een gewichtstoename 25% waargenomen. Bij een langetermijnbehandeling (minstens 48 weken) werd zeer vaak een gewichtstoename met 7%, 15% en 25% van het initiële lichaamsgewicht waargenomen (respectievelijk 64,4%, 31,7% en 12,3%). 2 De gemiddelde stijging van de nuchtere serumlipiden (totale cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden) was uitgesprokener bij patiënten die aanvankelijk geen tekenen van lipidenstoornissen vertoonden. 3 Stijging van een aanvankelijk normale nuchtere spiegel (< 5,17 mmol/l) tot een hoge spiegel ( 6,2 mmol/l). Er werden zeer vaak veranderingen van de totale nuchtere cholesterolconcentratie van borderline in het begin van de studie ( 5,17- < 6,2 mmol/l) tot hoog ( 6,2 mmol/l) waargenomen. 4 Stijging van een aanvankelijk normale nuchtere spiegel (< 5,56 mmol/l) tot een hoge spiegel ( 7 mmol/l). Een aanvankelijk borderline nuchtere glykemie ( 5,56 - < 7 mmol/l) steeg zeer vaak tot een verhoogde spiegel ( 7 mmol/l). 5 Stijging van een aanvankelijk normale nuchtere spiegel (< 1,69 mmol/l) tot een hoge spiegel ( 2,26 mmol/l). Nuchtere triglyceriden die aanvankelijk borderline waren ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) stegen zeer vaak tot hoge spiegels ( 2,26 mmol/l). 6 In klinische studies was de incidentie van parkinsonisme en dystonie bij de met olanzapine behandelde patiënten numeriek hoger, maar er was geen statistisch significant verschil met de placebogroep. De incidentie van parkinsonisme, akathisie en dystonie was lager bij de met olanzapine behandelde patiënten dan met getitreerde doses van haloperidol. Bij gebrek aan gedetailleerde informatie over de voorgeschiedenis van individuele acute en tardieve extrapiramidale bewegingsstoornissen kan niet worden geconcludeerd dat olanzapine minder tardieve dyskinesie en/of andere tardieve extrapiramidale syndromen veroorzaakt. 7 Acute symptomen zoals zweten, insomnia, tremor, angst, nausea en braken werden gerapporteerd bij plotselinge stopzetting van olanzapine. 8 In klinische studies tot 12 weken stegen de plasmaprolactineconcentraties bij ongeveer 30% van de patiënten die aanvankelijk een normale prolactinespiegel hadden, tijdens behandeling met olanzapine tot boven de bovenste limiet van de normaalwaarden. Bij de meeste patiënten was de stijging doorgaans licht en bleef de plasmaprolactinespiegel lager dan tweemaal de bovenste limiet van de normaalwaarde. 9 Bijwerking geïdentificeerd in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase. 10 Beoordeeld via gemeten waarden in klinisch onderzoek uit de geïntegreerde olanzapinedatabase. 11 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen waarbij de frequentie is vastgesteld met gebruik van de geïntegreerde olanzapinedatabase. 12 Bijwerking geïdentificeerd uit spontane post-marketing meldingen met een frequentie geschat op de bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval, gebruikmakend van de geïntegreerde olanzapinedatabase. Langdurige blootstelling (minstens 48 weken) Het percentage patiënten dat een klinisch significante verandering van het gewicht, glucose, totale/ldl-/hdl-cholesterol of de triglyceriden vertoonde, steeg mettertijd. Bij volwassen patiënten die gedurende 9-12 maanden werden behandeld, nam de snelheid van stijging van de gemiddelde bloedglucosespiegel af na ongeveer 6 maanden. Aanvullende informatie over speciale populaties In klinische studies bij oudere patiënten met dementie ging de behandeling met olanzapine gepaard met een hogere incidentie van overlijden en cerebrovasculaire bijwerkingen dan in de placebogroep (zie rubriek 4.4). Bijwerkingen die zeer vaak zijn opgetreden bij gebruik van

13 olanzapine in die patiëntengroep, waren abnormale gang en vallen. Pneumonie, verhoogde lichaamstemperatuur, lethargie, erytheem, visuele hallucinaties en urine-incontinentie werden vaak gezien. In klinische studies bij patiënten met medicamenteuze (dopamineagonisten) psychose bij de ziekte van Parkinson werden zeer vaak een verergering van de parkinsonsymptomen en hallucinaties gerapporteerd en vaker dan in de placebogroep. In één klinische studie bij patiënten met bipolaire manie was de incidentie van neutropenie bij een combinatietherapie met valproaat en olanzapine 4,1%; een potentiële bijdragende factor zou de hoge plasmaconcentratie van valproaat kunnen zijn. Toediening van olanzapine samen met lithium of valproaat resulteerde in een hogere incidentie ( 10%) van tremor, droge mond, meer eetlust en gewichtstoename. Ook werden vaak spraakstoornissen gerapporteerd. Tijdens de behandeling met olanzapine in combinatie met lithium of divalproex is het lichaamsgewicht bij 17,4% van de patiënten met 7% gestegen tijdens een acute behandeling (tot 6 weken). Een langdurige behandeling met olanzapine (tot 12 maanden) voor de preventie van een recidief bij patiënten met een bipolaire stoornis ging gepaard met een stijging van het lichaamsgewicht met 7% bij 39,9% van de patiënten. Pediatrische patiënten Olanzapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Er werden geen klinische studies uitgevoerd waarin adolescenten werden vergeleken met volwassenen, maar wel werden gegevens van studies bij adolescenten vergeleken met die bij volwassenen. In de onderstaande tabel staan de bijwerkingen die vaker werden gerapporteerd bij adolescenten (13-17 jaar) dan bij volwassenen, of bijwerkingen die alleen worden gezien in korte klinische studies bij adolescenten. Bij een vergelijkbare blootstelling blijkt een klinisch significante gewichtstoename ( 7%) vaker voor te komen bij adolescenten dan bij volwassenen. De gewichtstoename en het percentage adolescenten dat een klinisch significante gewichtstoename vertoonde, waren hoger bij een langdurige behandeling (minstens 24 weken) dan bij een korte behandeling. Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen opgesomd in dalende volgorde van ernst. De frequentiecategorieën worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 en < 1/10). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: gewichtstoename 13, verhoogde triglyceriden 14, meer eetlust. Vaak: verhoogde cholesterolconcentratie 15 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: sedatie (met inbegrip van: hypersomnia, lethargie, slaperigheid). Maag-darmstelselaandoeningen Vaak: Droge mond Lever- en galaandoeningen Zeer vaak: stijging van de leveraminotransferasen (ALAT/ASAT; zie rubriek 4.4). Onderzoeken Zeer vaak: daling van het totale bilirubinegehalte, verhoogde GGT, verhoogde plasmaprolactinespiegels 16.

14 13 Na een kortetermijnbehandeling (mediane duur 22 dagen) werd zeer vaak (40,6%) een gewichtstoename 7% van het initiële lichaamsgewicht (kg) waargenomen en werd vaak een gewichtstoename 15% van het initiële lichaamsgewicht (kg) (7,1%) en 25 % (2,5 %) waargenomen. Bij een langetermijnbehandeling (minstens 24 weken) steeg het gewicht met 7% bij 89,4% van de patiënten, met 15% bij 55,3% van de patiënten en met 25% bij 29,1% van de patiënten. 14 Stijging van aanvankelijk normale nuchtere spiegels (< 1,016 mmol/l) tot hoge ( 1,467 mmol/l) en stijging van aanvankelijk borderline nuchtere triglyceriden ( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) tot hoge ( 1,467 mmol/l). 15 Vaak werd een stijging van aanvankelijk normale nuchtere totale cholesterolspiegels (< 4,39 mmol/l) tot hoge ( 5,17 mmol/l) waargenomen. Zeer vaak werd een stijging van aanvankelijk borderline totale nuchtere cholesterolconcentraties ( 4,39 - < 5,17 mmol/l) tot hoge ( 5,17 mmol/l) waargenomen. 16 Verhoogde plasmaprolactinespiegels werden gerapporteerd bij 47,4% van de adolescenten. Het melden van bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be 4.9 Overdosering Tekenen en symptomen Zeer frequente symptomen bij overdosering (incidentie > 10%) zijn tachycardie, agitatie/agressiviteit, dysartrie, allerhande extrapiramidale symptomen en verminderd bewustzijn gaande van sedatie tot coma. Andere medisch significante gevolgen van een overdosering zijn wanen, convulsies, coma, mogelijk maligne neurolepticasyndroom, respiratoire depressie, aspiratie, hypertensie of hypotensie, hartritmestoornissen (< 2% van de gevallen van overdosering) en cardiopulmonaal arrest. Er zijn gevallen met een fatale afloop gerapporteerd bij een acute overdosering van slechts 450 mg, maar ook werd overleving gerapporteerd na een acute overdosering van ongeveer 2 g olanzapine per os. Aanpak Er bestaat geen specifiek antidotum voor olanzapine. Opwekken van braken wordt niet aanbevolen. Standaardprocedures voor de behandeling van een overdosering kunnen geïndiceerd zijn (bv. maagspoeling, toediening van actieve kool). Concomitante toediening van actieve kool verlaagt de orale biologische beschikbaarheid van olanzapine met 50 tot 60%. Naargelang van de klinische presentatie moeten een symptomatische behandeling en controle van de functie van de vitale organen worden gestart met inbegrip van de behandeling van hypotensie en circulatoire collaps en ondersteuning van de ademhalingsfunctie. Gebruik geen adrenaline, dopamine of andere sympathicomimetica met een bèta-agonistische werking,

15 omdat stimulatie van de bètareceptoren hypotensie kan verergeren. Cardiovasculair toezicht is noodzakelijk om mogelijke ritmestoornissen op te sporen. Strikte medische supervisie en controle zijn vereist tot de patiënt herstelt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: diazepines, oxazepines en thiazepines, ATC-code: N05A H03. Farmacodynamische effecten Olanzapine is een antipsychotisch, antimanisch en stemmingsstabiliserend middel dat een breed farmacologisch profiel heeft ten aanzien van een aantal receptorsystemen. In preklinisch veiligheidsonderzoek had olanzapine affiniteit (K i < 100 nm) voor de 5 HT 2A/2C -, de 5 HT 3 -, de 5 HT 6 -serotoninereceptoren, de D 1 -, D 2 -, D 3 -, D 4 - en D 5 - dopaminereceptoren, de cholinerge muscarinereceptoren M 1 -M 5, α 1 -adrenerge en histaminerge H 1 -receptoren. Gedragsstudies met olanzapine bij dieren wezen op 5HT-, dopamine- en cholinerg antagonisme, wat consistent was met het receptorbindingsprofiel. Olanzapine had in vitro een hogere affiniteit voor 5HT 2 -serotoninereceptoren dan voor D 2 -dopaminereceporen en had in in-vivomodellen een hogere 5HT 2 - dan D 2 -activiteit. Elektrofysiologische studies hebben aangetoond dat olanzapine selectief het afvuren van mesolimbische (A10) dopaminerge neuronen verminderde en weinig effect had op de striatale (A9) pathways die een rol spelen bij de motorische functie. Olanzapine verminderde de geconditioneerde ontwijkingsrespons, een test die getuigt van antipsychotische activiteit, in doseringen die lager waren dan die die katalepsie veroorzaakten (katalepsie is een effect dat getuigt van motorische bijwerkingen). In tegenstelling tot sommige andere antipsychotica verhoogt olanzapine de respons in een anxiolytische test. In een PET-studie (positronemissietomografie) met één orale dosis (10 mg) bij gezonde vrijwilligers bezette olanzapine de 5HT 2A -receptoren meer dan de D 2 -dopaminereceptoren. In een studie met SPECT-beeldvorming (Single Photon Emission Computed Tomography) bij schizofrene patiënten werd aangetoond dat de D 2-receptoren in het striatum minder bezet werden bij de patiënten die reageerden op olanzapine, dan bij patiënten die reageerden op bepaalde andere antipsychotica en risperidon; de bezetting was vergelijkbaar met die bij de patiënten die reageerden op clozapine. Klinische werkzaamheid In twee van de twee placebogecontroleerde studies en twee van de drie vergelijkende studies met meer dan schizofrene patiënten met zowel positieve als negatieve symptomen gaf olanzapine een statistisch significant sterkere verbetering van de negatieve én de positieve symptomen. In een multinationale, dubbelblinde, vergelijkende studie bij patiënten met schizofrenie, schizoaffectieve en verwante stoornissen en een wisselende mate van geassocieerde depressieve symptomen (initieel gemiddelde van 16,6 op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) wees een prospectieve secundaire analyse van de verandering van de

16 stemmingsscore tussen het begin en het einde van de studie op een statistisch significante verbetering (p = 0,001) met olanzapine (-6,0) in vergelijking met haloperidol (-3,1). Bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire stoornis verminderde olanzapine de manische symptomen over een periode van 3 weken meer dan de placebo en valproaatseminatrium (divalproex). Het percentage patiënten met een symptomatische remissie van manie en depressie na 6 en 12 weken was vergelijkbaar met olanzapine en met haloperidol. In een cotherapiestudie bij patiënten die werden behandeld met lithium of valproaat gedurende minstens 2 weken, resulteerde de toevoeging van olanzapine 10 mg (in combinatie met lithium of valproaat) in een sterkere vermindering van de symptomen van manie na 6 weken dan lithium of valproaat in monotherapie. In een studie van 12 maanden ter preventie van een recidief van een manische episode bij patiënten die in remissie waren gegaan met olanzapine en die werden gerandomiseerd naar olanzapine of een placebo, bleek olanzapine statistisch significant beter dan placebo wat het primaire eindpunt van bipolair recidief betreft. Olanzapine was ook statistisch significant efficiënter dan de placebo in termen van preventie van een recidief van manie of een recidief van depressie. In een tweede studie van 12 maanden ter preventie van een recidief van een manische episode bij patiënten die in remissie waren gegaan met een combinatie van olanzapine en lithium en die dan werden gerandomiseerd naar olanzapine of lithium alleen, was olanzapine statistisch niet-inferieur aan lithium voor het primaire eindpunt van bipolair recidief (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). In een cotherapiestudie van 18 maanden bij patiënten met een manische of gemengde episode die waren gestabiliseerd met olanzapine plus een stemmingsstabilisator (lithium of valproaat), was een langdurige combinatietherapie van olanzapine en lithium of valproaat statistisch niet significant beter dan lithium of valproaat alleen voor het uitstellen van een bipolair recidief gedefinieerd volgens syndromale (diagnostische) criteria. Pediatrische populatie De ervaring bij adolescenten (13-17 jaar) is beperkt tot gegevens over de doeltreffendheid op korte termijn bij schizofrenie (6 weken) en manie, in het kader van een type I bipolaire stoornis (3 weken) met in het totaal minder dan 200 adolescenten. De startdosering van olanzapine was 2,5 mg en die dosering werd geleidelijk verhoogd tot 20 mg/dag. Tijdens de behandeling met olanzapine kwamen adolescenten significant meer aan dan volwassenen. De nuchtere totale cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden en prolactine (zie rubrieken 4.4 en 4.8) stegen meer bij adolescenten dan bij volwassenen. Er zijn geen gegevens over het behoud van het effect en er zijn beperkte gegevens over de veiligheid op lange termijn (zie rubrieken 4.4 en 4.8). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Olanzapine orodispergeerbare tablet is bio-equivalent met olanzapine filmomhulde tablet, en wordt in dezelfde mate en even snel geabsorbeerd. Olanzapine orodispergeerbare tabletten mogen worden gebruikt als alternatief voor olanzapine filmomhulde tabletten. Absorptie

17 Olanzapine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en bereikt piekplasmaconcentraties na 5 tot 8 uur. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De absolute orale biologische beschikbaarheid in vergelijking met intraveneuze toediening werd niet bepaald. Distributie De plasma-eiwitbinding van olanzapine was ongeveer 93% bij concentraties van ongeveer 7 tot ongeveer ng/ml. Olanzapine wordt overwegend gebonden aan albumine en α 1 -zure glycoproteïne. Biotransformatie Olanzapine wordt in de lever gemetaboliseerd door conjugatie en oxidatie. De belangrijkste circulerende metaboliet is het 10-N-glucuronide, dat niet door de bloed-hersenbarrière gaat. De cytochroom P450-CYP1A2- en P450-CYP2D6-iso-enzymen dragen bij tot de vorming van de N-demethyl- en 2-hydroxymethylmetabolieten, die in dierstudies in vivo allebei significant minder farmacologisch actief waren dan olanzapine. De belangrijkste farmacologische activiteit is toe te schrijven aan de moedermolecule, olanzapine. Eliminatie Na orale toediening verschilde de gemiddelde terminale-eliminatiehalfwaardetijd van olanzapine bij gezonde proefpersonen op basis van de leeftijd en het geslacht. Bij gezonde oudere patiënten (65 en ouder) was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd langer dan bij jongere proefpersonen (51,8 versus 33,8 uur) en was de klaring lager (17,5 versus 18,2 l/uur). De farmacokinetische variabiliteit die bij oudere patiënten werd waargenomen, is vergelijkbaar met die bij jongere proefpersonen. Bij 44 patiënten met schizofrenie > 65 jaar ging een dosering van 5 tot 20 mg/dag niet gepaard met een kenmerkend profiel van bijwerkingen. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd was wat langer bij vrouwen dan bij mannen (36,7 versus 32,3 uur) en de klaring was lager (18,9 versus 27,3 l/uur). Olanzapine (5-20 mg) was echter even veilig bij vrouwelijke (n = 467) als bij mannelijke patiënten (n = 869). Nierinsufficiëntie Er was geen significant verschil in de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd tussen patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 10 ml/min) en gezonde proefpersonen (37,7 versus 32,4 uur). Er was ook geen verschil in klaring (21,2 versus 25,0 l/uur). Een massabalansstudie toonde aan dat ongeveer 57% van het radioactief gemerkt olanzapine in de urine verscheen, hoofdzakelijk als metabolieten. Rokers Bij rokers met een lichte leverdisfunctie was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (39,3 uur) langer en was de klaring (18,0 l/uur) lager dan bij gezonde niet-rokers (respectievelijk 48,8 uur en 14,1 l/uur). De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd was langer bij niet-rokers dan bij rokers (mannen en vrouwen) (38,6 versus 30,4 uur) en de klaring was lager (18,6 versus 27,7 l/uur). De plasmaklaring van olanzapine is lager bij oudere patiënten dan bij jonge proefpersonen, bij vrouwen dan bij mannen en bij niet-rokers dan bij rokers. De grootte van het effect van de

18 leeftijd, het geslacht en roken op de klaring en de halfwaardetijd van olanzapine is echter klein in vergelijking met de totale variabiliteit tussen individuen. In een studie bij blanke, Japanse en Chinese proefpersonen werden geen verschillen in de farmacokinetische parameters waargenomen tussen de drie populaties. Pediatrische populatie Adolescenten (in de leeftijdsgroep van 13 tot 17 jaar): de farmacokinetiek van olanzapine was vergelijkbaar bij adolescenten en volwassenen. In klinische studies was de gemiddelde blootstelling aan olanzapine ongeveer 27% hoger bij adolescenten. Demografische verschillen tussen adolescenten en volwassenen waren een gemiddeld lager lichaamsgewicht en een lager percentage rokers bij de adolescenten. Dergelijke factoren dragen mogelijk bij tot de gemiddeld hogere blootstelling bij adolescenten. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute (één dosis) toxiciteit De tekenen van orale toxiciteit bij knaagdieren waren typisch voor krachtige neuroleptica: hypoactiviteit, coma, tremor, klonische convulsies, speekselsecretie en verminderde gewichtstoename. De mediane letale dosis was ongeveer 210 mg/kg bij muizen en 175 mg/kg bij ratten. Honden verdroegen eenmalige orale doses tot 100 mg/kg zonder mortaliteit. Klinische tekenen waren sedatie, ataxie, tremor, versnelde hartslag, moeizame ademhaling, miose en anorexie. Bij apen resulteerden eenmalige orale doses tot 100 mg/kg in prostratie en de hogere doses veroorzaakten semibewusteloosheid. Toxiciteit bij herhaalde dosering In studies van hoogstens 3 maanden bij muizen en hoogstens 1 jaar bij ratten en honden waren de belangrijkste effecten onderdrukking van het CZS, anticholinerge effecten en perifere hematologische stoornissen. De dieren werden tolerant voor de CZS-depressie. De groeiparameters verminderden met hoge doses. Reversibele effecten consistent met een stijging van prolactine bij ratten waren een lager gewicht van de ovaria en de baarmoeder en morfologische veranderingen van het vaginale epitheel en de melkklieren. Hematologische toxiciteit Bij alle diersoorten werden effecten op de hematologische parameters gevonden met inbegrip van een dosisgebonden daling van de circulerende leukocyten bij muizen en een nietspecifieke daling van de circulerende leukocyten bij ratten. Er werden echter geen aanwijzingen van beenmergcytotoxiciteit gevonden. Reversibele neutropenie, trombocytopenie of anemie zijn opgetreden bij enkele honden die werden behandeld met 8 of 10 mg/kg/dag (totale blootstelling aan olanzapine [oppervlakte onder de curve] is 12- tot 15- maal hoger dan bij een man die een dosis van 12 mg krijgt). Bij cytopenische honden waren er geen bijwerkingen op de prolifererende en progenitorcellen in het beenmerg. Reproductietoxiciteit Olanzapine had geen teratogene effecten. Sedatie had invloed op het paargedrag bij mannelijke ratten. De oestrische cyclus werd beïnvloed bij toediening van doses van 1,1 mg/kg (3-maal de maximumdosering bij de mens) en de reproductieparameters werden beïnvloed bij ratten die 3 mg/kg kregen (9-maal de maximumdosering bij de mens). Bij de

19 jongen van ratten die olanzapine hadden gekregen, werden een tragere foetale ontwikkeling en een tijdelijke daling van de activiteit waargenomen. Mutageniciteit Olanzapine was niet mutageen of clastogeen in een brede waaier van standaardtests waaronder bacteriële-mutatietests en in-vitro- en in-vivotests bij zoogdieren. Carcinogeniciteit Op grond van de resultaten van studies bij muizen en ratten werd geconcludeerd dat olanzapine niet kankerverwekkend is. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Mannitol Microkristallijne cellulose en guargom (Avicel CE 15) Crospovidon (type A) Magnesiumstearaat Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Aspartaam (E951) Natriumlaurylsulfaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking HDPE-flessen met polypropyleenschroefdop met inductieverzegeling en met absorberend stof en droogmiddel (silicagel). 7, 10, 14, 28, 30, 56, 98, 100, 250, 500 tabletten. Opa/Al/pvc-blisterverpakkingen: koudgevormde gelamineerde blisterverpakking bestaande uit opa/al/pvc-laminaat aan één kant en aluminiumfolielaminaat (papier/polyester/al/krimpzegel) aan de andere kant. 7, 10, 14, 28, 30, 35, 56, 60, 70, 98, 100 tabletten. (7, 10, 14, 28, 30, 35, 56, 60, 70, 98, 100) x 1 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.