Summary and conclusions

Transcriptie

1 Chapter 9 Summary and conclusions Heart failure due to diastolic left ventricular dysfunction is a public health problem of increasing importance. In 30 to 40% of patients presenting with heart failure primary diastolic left ventricular dysfunction is found. Patients presenting with heart failure and normal left ventricular systolic function are assumed to have diastolic dysfunction when no valvular dysfunction is present. When abnormal systolic left ventricular function or valvular heart disease are diagnosed diastolic dysfunction of the left ventricle may be present as well. Heart failure due to diastolic left ventricular dysfunction may lead to typical symptoms and signs of congestive heart failure including intolerance of exercise, and pulmonary oedema. Diagnosis is related to the underlying cardiac abnormality, i.e. diastolic left ventricular dysfunction in hypertrophy due to hypertension or hypertrophic cardiomyopathy. Therapy is also depending on the underlying cardiac abnormality. To date, no gold standard is available to diagnose diastolic heart failure. The probability of diastolic dysfunction as the cause of heart failure in individual patients can be increased by direct and indirect measures of left ventricular function. In clinical situations this requires a thorough knowledge of the physiology and pathophysiology of diastolic left ventricular function, as well as knowledge of advantages and limitations of the used technique (chapter 2). Radionuclide angiography of left ventricular function is a well known technique for studying left ventricular function and is commonly used to estimate left ventricular ejection fraction. With modifications this technique is also used to measure left ventricular diastolic function. In chapter 3 the normal values and reproducibility of left ventricular filling parameters by radionuclide angiography are described. Since age, heart rate and left ventricular ejection fraction may influence left ventricular filling rate, we determined normal values in relation to these variables. For determining reproducibility we performed radionuclide angiography before and after exercise after a period of rest (measurement 2) in 20 patients with normal findings at coronary angiography and left ventriculography. We also compared our findings with values of diastolic filling parameters measured with radionuclide angiography in normal individuals by other authors. Normal values for peak filling rate (mean and standard deviation of the 20 patients) were 2.2 ± 0.6 end-diastolic volume / second (measurement 2: 2.4 ± 0.7 enddiastolic volume / second, correlation coefficient r = 0.82), for time to peak filling rate

2 100 Chapter ± 22 msec (measurement 2: 203 ± 24 msec, r = 0.45), and for atrial contribution to diastolic filling 31 ± 11% (measurement 2: 31 ± 10%, r = 0.72). These findings are comparable with values of diastolic left ventricular filling parameters reported by other authors using the same technique. Both peak filling rate and time to peak filling rate were correlated to age (respectively r = and r = 0.48, P<0.05). Peak filling rate was also correlated with heart rate and ejection fraction (respectively r = 0.51 and r = 0.50). Time to peak filling rate was however not correlated with heart rate and ejection fraction. Atrial contribution to diastolic filling was correlated with heart rate (r = 0.79, P < 0.01). It is concluded that parameters of diastolic left ventricular filling can reliably and reproducibly be assessed in individual patients using radionuclide angiography. This technique may be used to serially follow diastolic function. Interindividual comparison of diastolic filling must be performed with caution, and be placed in perspective of the dependency on age, heart rate and ejection fraction. In chapter 4 two techniques used for the quantification of atrial contribution to diastolic filling during radionuclide angiography are compared. The moment of onset of atrial contraction is usually determined by the shape of the time activity curve. A measure outside the curve has not been applied to verify the exact duration of the atrial contribution phase. In 34 patients with a variety of diseases, the atrial contribution was quantified using a flow-volume loop which was constructed from the radionuclide time activity curve of the left ventricle and its first derivative. The duration of the atrial contribution phase derived from the flow-volume loop correlated well with the PQ-interval on the electrocardiogram. Also the relative filling volumes within these time periods were closely correlated. In a subset of patients these time intervals were however not exactly the same. In these patients the duration of the atrial contribution phase was always longer than the PQ-interval on the electrocardiogram, indicating the existence of passive diastasis flow before the onset of atrial contraction. This was more apparent in patients with low heart rates than in those with high heart rates. Despite the close correlation between the PQ-interval on the electrocardiogram and the duration of the atrial contribution phase with radionuclide angiography, they may represent different entities. The PQ-interval on the electrocardiogram is better for determining the moment of onset of atrial mechanical activity during radionuclide angiography than the interval between the onset of the atrial contribution phase and the end of diastole in the flow-volume loop. The diagnostic and therapeutic implications of a circadian rhythm in left ventricular relaxation, observed in 15 patients with congestive heart failure, are described in chapter 5. Since afterload is an important determinant of left ventricular relaxation, the physiological circadian variation of arterial blood pressure may induce diurnal variability of left ventricular filling parameters in patients with congestive heart failure. At 10 AM compared to 1 PM a higher systolic blood pressure (P < 0.01) and diastolic pressure (P < 0.01), a lower peak filling rate (P < 0.01), and a longer time to peak filling rate (P<0.05) were found. Using repeated measures analysis of variance, the changes of peak filling rate were related to the daily changes of systolic and diastolic

3 Summary and conclusions 101 blood pressure (each P < 0.05). These data suggest that left ventricular relaxation as measured by peak filling rate and time to peak filling rate is inversely correlated with a circadian fall in blood pressure in patients with congestive heart failure. This could have the important diagnostic implication that timing should be taken into account when assessing diastolic left ventricular function in patients with congestive heart failure, as well as the therapeutic implication that treatment regimens should account for an increased risk of pulmonary oedema in these patients early in the morning. Patients with chronic congestive heart failure and decreased systolic left ventricular performance often have diastolic dysfunction as well. Decreased diastolic function in such patients may lead to worsening of exercise tolerance and prognosis. Increased diastolic function may prevent this. In patients with coronary artery disease, calcium antagonists may be beneficial for diastolic dysfunction. The potential deterioration of systolic function on administration of calcium antagonists in patients with congestive heart failure is reported not to be present in mibefradil. We therefore investigated the effect of this calcium antagonist on left ventricular diastolic function in patients with congestive heart failure and depressed ejection fraction due to previous myocardial infarction (chapter 6). In 15 patients with New York Heart Association class II or III for dyspnoea radionuclide angiography was performed to obtain measures of systolic and diastolic left ventricular function. Systolic and diastolic blood pressure and heart rate were also obtained. Patients were randomly divided into three groups. Group I (5 patients) received placebo medication; group IIA (6 patients) received mibefradil 6.25, 12.5, or 25 mg/day; and group IIB (4 patients) received mibefradil 50 or 100 mg/day. Measurements were made before and after the first dose and after one week of treatment before and after the final dose. Mibefradil clearly decreased heart rate (repeated measures analysis of variance p < 0.05). No statistically significant effects of mibefradil were noted on blood pressure or left ventricular function. In our study conditions, mibefradil caused no worsening of systolic function and preserved diastolic function in short-term treatment of patients with decreased ejection fraction and heart failure. In 1998 mibefradil was withdrawn from the market because of serious interactions with other drugs. In the next chapters the effect of atrial fibrillation on left ventricular function is discussed. Chapter 7 is focussed on systolic left ventricular function. Since atrial fibrillation is characterised by a randomly irregular ventricular response, resulting in continuous variation in left ventricular beat-to-beat mechanical behaviour and haemodynamic variables, we used a non-imaging computerised probe, together with a balloon-tipped flow directed catheter and a non-invasive fingertip blood pressure measurement system linked to a personal computer in order to perform beat-to-beat left ventricular volume measurement and invasive and non-invasive haemodynamic monitoring. To assess independent determinants of beat-to-beat variations in left ventricular performance during atrial fibrillation a statistical model was constructed containing haemodynamic variables of 500 consecutive RR intervals in seven patients

4 102 Chapter 9 with chronic non-valvular atrial fibrillation. Positive independent relations with left ventricular ejection fraction were found for the preceding RR interval, left ventricular contractility (end-systolic pressure / end-systolic volume), and end-diastolic volume, whereas inverse relations were found for afterload (end-systolic pressure / stroke volume), preceding end-systolic volume and preceding contractility. A relative strong interaction was found between end-diastolic volume and afterload, indicating that ejection fraction was relatively more enhanced by preload in the presence of low afterload. The varying left ventricular systolic performance during atrial fibrillation is therefore independently influenced by beat-to-beat variations of cycle length, preload, afterload and contractility. Beat-to-beat variations in preload exhibit their effect on ventricular performance mainly in the presence of a low afterload. Left ventricular diastolic function after direct current electrical cardioversion of atrial fibrillation is evaluated in chapter 8. Tachycardia associated left ventricular dysfunction in atrial fibrillation is characterised by decreased left ventricular (LV) systolic performance, but the data in the literature concerning diastolic function are discordant. Serial radionuclide angiography was performed in 23 patients (mean age 65 ± 13 years) with chronic (mean duration 198 ± 242 days) lone atrial fibrillation after cardioversion. Twenty patients with normal coronary angiograms and no myocardial or valvular disease served as control subjects. Early after cardioversion patients with atrial fibrillation had lower left ventricular ejection fraction (EF) compared to controls (54 ± 10 % end-diastolic volume vs. 60 ± 8 % end-diastolic volume, P<0.05), higher peak filling rate (PFR, 3.91 ± 0.68 filling volume/s vs ± 0.64 filling volume/s, P<0.01), shorter time to PFR (TPFR, 162 ± 46 ms vs. 196 ± 42 ms, P<0.05), and lower additional filling fraction (AFF, 24 ± 7 % filling volume vs. 32 ± 7 % filling volume, P < 0.05). In 5 patients remaining in sinus rhythm for 3 months, PFR decreased from 4.03 ± 0.63 filling volume/s to 3.13 ± 0.54 filling volume/s (P<0.01). The increase of EF from 54 ± 11 to 57 ± 1 %, TPFR from 126 ± 46 ms to 187 ± 44 ms and of AFF from 25 ± 3 % filling volume to 30 ± 7 % filling volume were not statistically significant. None of the factors recorded early after cardioversion predicted recurrence of atrial fibrillation. These data do not confirm the existence of diastolic left ventricular dysfunction early after electrical cardioversion in patients with lone atrial fibrillation, but are consistent with decreased atrial compliance and contractility due to atrial remodelling. Persistent sinus rhythm in patients 3 months after electrical cardioversion for chronic lone atrial fibrillation may be accompanied with altered diastolic LV function as an important feature of post-tachycardia left ventricular dysfunction. The measurements in patients with persistent sinus rhythm may alternatively be due to (partial) reversibility of atrial remodelling. CONCLUSIONS In summary, the following conclusions can be drawn from the above findings of the present thesis:

5 Summary and conclusions 103 Radionuclide angiography is a reliable and reproducible technique to assess diastolic left ventricular function. It may be used to serially follow diastolic function in individual patients. Interindividual comparison of diastolic filling can be performed provided that the results are placed in perspective of the dependency on age, heart rate and ejection fraction. Additional filling of the left ventricle is partly caused by atrial contraction and partly caused by passive filling. The time of day on which diastolic left ventricular function is assessed in patients with decreased systolic function has influence on the result. The calcium antagonist mibefradil has no effect on diastolic left ventricular function after short-term treatment of patients with heart failure and decreased systolic function. The beat-to-beat variation of systolic left ventricular function in patients with atrial fibrillation is not only caused by variation of preload, but also by variation of contractility, afterload and RR-interval. The changed inflow profile in the left ventricle early after cardioversion in patients with chronic lone atrial fibrillation is due to atrial remodelling. Diastolic left ventricular dysfunction and partial reversibility of atrial remodelling are probably both responsible for a changed inflow in the left ventricle late after cardioversion. FUTURE DIRECTIONS From the above conclusions some future directions can be formulated: Reliable limits of the normal range of parameters of diastolic left ventricular function must be formulated in order to increase clinical applicability. The contribution of passive filling to left ventricular filling must be quantified. Does a relation exist with left ventricular compliance, left ventricular relaxation or clinical parameters? Collect details of the variation of diastolic left ventricular filling parameters in patients with heart failure and decreased systolic left ventricular function. Is this variation present in other patient groups? Is there a relation with the moment of drug intake? What effect have calcium antagonists on de diastolic left ventricular function in patients with diseases other than heart failure, e.g. after an episode with atrial fibrillation? The research of mechanisms behind the beat-to-beat variation of left ventricular contractility. Can the variability be reduced in order to improve left ventricular function? What is the role of reduced atrial compliance in chronic lone atrial fibrillation on atrial fibrillation recurrence after cardioversion?

6 104 Chapter 9 Many unknown factors are still present In the knowledge of left ventricular function. A selection is discussed in the present thesis. Some findings will need to be confirmed in future work. One of the important questions of this moment is how to trace patients with diastolic dysfunction as a cause of heart failure. Whether radionuclide angiography can play a role here depends on the clinical availability of this technique, as well as the success of future work to clearly indicate diagnostic borders of existing parameters. Also new reliable diagnostic parameters of diastolic heart failure need be found. Since patients with diastolic left ventricular dysfunction often present with exercise intolerance, these measurements must preferably also be possible with exercise. Finally, relations with clinical parameters and clinical end-points need to be strengthened.

7 Hoofdstuk 9 Samenvatting en conclusies H artfalen door diastolische linker hartkamerdisfunctie is een gezondheidsprobleem van toenemende omvang. Bij 30 tot 40% van de patiënten met hartfalen wordt primair een diastolische linker hartkamerdisfunctie gevonden. Aangenomen wordt dat patiënten met hartfalen een diastolische disfunctie van de linker hartkamer hebben wanneer de systolische functie tussen de uiterste normaalwaarden ligt en geen klepvitia aanwezig zijn. Systolische linker hartkamerdisfunctie sluit diastolische linker hartkamerdisfunctie echter niet uit. Hartfalen door diastolische linker hartkamerdisfunctie gaat gepaard met de typische symptomen van hartfalen door systolische linker hartkamerdisfunctie zoals inspanningsintolerantie en longoedeem. De diagnose heeft betrekking op de onderliggende hartaandoening, bijvoorbeeld diastolische linker hartkamerdisfunctie bij hypertrofie ten gevolge van hypertensie of hypertrofische cardiomyopathie. Ook de therapie is afhankelijk van de onderliggende hartaandoening. Tot op heden is nog geen gouden standaard beschikbaar om diastolisch hartfalen te diagnosticeren. Bij individuele patiënten kan door directe en indirecte meting van de linker hartkamerfunctie de waarschijnlijkheid dat diastolische disfunctie bijdraagt aan het ontstaan van hartfalen worden geschat. In klinische situaties is hiervoor een gedegen kennis van de fysiologie en pathofysiologie van diastolische linker kamer functie noodzakelijk, maar ook kennis van de voor- en nadelen van de gebruikte diagnostische techniek (hoofdstuk 2). Radionuclide angiografie is een bekende techniek voor de studie van de linker hartkamerfunctie en wordt met name gebruikt voor de meting van de ejectiefractie van de linker hartkamer. Met bepaalde aanpassingen is deze techniek ook bruikbaar voor studie van de diastolische linker hartkamerfunctie. In hoofdstuk 3 worden de normaalwaarden en de reproduceerbaarheid van de vullingparameters van de linker hartkamer beschreven zoals gemeten met radionuclide angiografie. Omdat leeftijd, hartfrequentie en ejectiefractie van de linker hartkamer het vullingtempo van de linker hartkamer beïnvloeden bepaalden wij normaalwaarden in relatie tot deze variabelen. Om de reproduceerbaarheid te bepalen werd radionuclide angiografie van de linker hartkamer verricht voor inspanning en na een rustperiode na inspanning (meting 2) bij 20 patiënten met normale bevindingen bij coronair angiografie en ventriculografie. De bevindingen werden vergeleken met de waarden van diastolische linker

8 106 Hoofdstuk 9 hartkamervulling van gezonde personen door andere onderzoekers gemeten met radionuclide angiografie. Gemiddelde en standaard deviatie van de 20 patiënten voor het hoogste vullingtempo van de linker hartkamer (PFR = peak filling rate) was 2,2 ± 0,6 einddiastolisch volume / seconde (meting 2: 2,4 ± 0,7 einddiastolisch volume / seconde, r = 0,82), voor tijdsduur tot het hoogste vullingtempo (TPFR = time to peak filling rate) 198 ± 22 ms (meting 2: 203 ± 24 ms, r = 0,45), en voor de boezembijdrage aan de diastolische vulling 31 ± 11% (meting 2: 31 ± 10%, r = 0,72). Deze bevindingen zijn vergelijkbaar met waarden van diastolische vullingparameters van de linker hartkamer die door andere onderzoekers werden gerapporteerd bij gebruik van dezelfde techniek. Zowel PFR als TPFR waren gecorreleerd met de leeftijd (respectievelijk r = -0,68 en r = 0,48, P<0,05). PFR was ook gecorreleerd met hartfrequentie en ejectiefractie (respectievelijk r = 0,51 and r = 0,50). TPFR was echter niet gecorreleerd met hartfrequentie en ejectiefractie, terwijl de boezembijdrage aan de diastolische linker hartkamervulling wel was gecorreleerd met de hartfrequentie (r = 0,79, P < 0,01). In dit hoofdstuk wordt geconcludeerd dat diastolische vullingparameters van de linker hartkamer in individuele patiënten betrouwbaar en reproduceerbaar verkregen kunnen worden met radionuclide angiografie. Deze techniek kan daarom gebruikt worden om diastolische functieparameters serieel te volgen. Interindividuele vergelijking van diastolische vulling moet echter met grote voorzichtigheid worden uitgevoerd, en geplaatst worden tegen de achtergrond van de afhankelijkheid van de parameters van leeftijd, hartfrequentie en ejectiefractie. In hoofdstuk 4 worden twee radionuclide angiografische technieken vergeleken die de boezembijdrage aan de linker hartkamervulling kwantificeren. Het moment waarop de boezemcontractie begint wordt meestal bepaald door de vorm van de curve waarin de gemeten stralingsactiviteit van het met 99m technetium gelabelde bloed in de linker hartkamer uitgezet is tegen de tijdsduur van een hartcyclus. Een referentiewaarde om de duur van de fase waarin de linker boezem de linker hartkamer vult te verifiëren wordt daarbij niet toegepast. Van 34 patiënten met verschillende onderliggende hartziekten werd de boezembijdrage gekwantificeerd met gebruikmaking van een bloedstroom-volumelus welke geconstrueerd was uit de activiteitcurve van de linker hartkamer in de tijd en de eerste afgeleide curve hiervan. De duur van de boezembijdragefase gemeten in de bloedstroom-volumelus correleerde goed met het PQ interval op het elektrocardiogram. Ook het relatieve vullingvolume van deze fase correleerde goed met het relatieve vullingvolume na het begin van de P-top op het elektrocardiogram. In een subgroep van patiënten waren de duur van de boezembijdragefase en het PQ interval op het elektrocardiogram niet exact hetzelfde. Bij deze patiënten was de duur van de boezembijdragefase altijd langer dan het PQ interval op het elektrocardiogram. Deze waarneming werd vaker gedaan bij patiënten met een lage hartfrequentie. Hiermee wordt bevestigd dat het PQ interval op het elektrocardiogram en de duur van de boezembijdragefase met radionuclide angiografie verschillende entiteiten vertegenwoordigen ondanks hun onderling goede correlatie.

9 Samenvatting en conclusies 107 Mogelijk is een passieve diastasisstroom in de linker hartkamer voor het begin van de boezemcontractie mede verantwoordelijk voor het ontstaan van de boezembijdragefase op het radionuclide angiogram. Het PQ interval op het elektrocardiogram is daarom beter voor het bepalen van het begin van boezemactiviteit tijdens radionuclide angiografie dan de duur van de boezembijdrage bij de diastolische vulling van de linker hartkamer in de bloedstroom-volumelus. De diagnostische en therapeutische implicaties van een circadiaans ritme van de linker hartkamerrelaxatie welke werd geobserveerd bij 15 patiënten met hartfalen, worden beschreven in hoofdstuk 5. Omdat "afterload" aanzienlijke invloed heeft op de linker hartkamerrelaxatie, zou de fysiologische circadiaanse variatie van de arteriële bloeddruk bij patiënten met hartfalen variabiliteit van de vullingparameters van de linker hartkamer kunnen veroorzaken. In vergelijking met 1 uur s middags werd om 10 uur s ochtends een hogere systolische (P < 0,01) en diastolische bloeddruk (P < 0,01), een lager hoogste vullingtempo van de linker hartkamer (PFR = peak filling rate, P < 0,05) en een langere tijd tot het hoogste vullingtempo (TPFR = time to peak filling rate, P < 0,05) gemeten. Met gebruikmaking van variantieanalyse bij herhaalde metingen, waren de veranderingen van PFR gerelateerd aan de dagelijkse veranderingen van de systolische en diastolische bloeddruk (iedere P < 0,05). Deze gegevens suggereren dat de linker hartkamerrelaxatie gemeten met de PFR en de TPFR omgekeerd gecorreleerd is met een circadiaans patroon in het dagelijks bloeddrukverloop bij patiënten met hartfalen. Dit kan de belangrijke diagnostische implicatie hebben dat rekening moet worden gehouden met het tijdstip van meten bij het bepalen van diastolische linker hartkamerfunctie van patiënten met hartfalen, en de therapeutische consequentie dat behandelstrategieën rekening zouden moeten houden met een toegenomen risico op longoedeem bij deze patiënten vroeg in de ochtend. Patiënten met chronisch hartfalen en afgenomen systolische linker hartkamerfunctie hebben vaak daarnaast ook diastolische disfunctie. Dit kan bij deze patiënten tot verslechtering van de inspanningstolerantie en de prognose leiden. Verbetering van de diastolische linker hartkamerfunctie zou dit kunnen voorkomen. Bij patiënten met coronaire hartziekte kunnen calcium antagonisten een gunstig effect hebben op de diastolische linker hartkamerfunctie. De potentiële verslechtering van de systolische linker hartkamerfunctie na toediening van calcium antagonisten bij patiënten met hartfalen wordt niet bij mibefradil gerapporteerd. Daarom werd het effect van deze calciuantagonist op de diastolische linker hartkamerfunctie onderzocht bij patiënten met hartfalen en verminderde ejectiefractie na een eerder myocardinfarct (hoofdstuk 6). Radionuclide angiografie werd verricht om maten voor de systolische en diastolische linker hartkamerfunctie te meten bij 15 patiënten met kortademigheidklasse II of III volgens de indeling van de New York Heart Association. Ook werden de systolische en de diastolische bloeddruk en de hartfrequentie gemeten. De patiënten werden willekeurig verdeeld in 3 groepen. Groep I (5 patiënten) kreeg placebo medicatie; groep IIA (6 patiënten) kreeg mibefradil 6,25, 12,5 of 25 mg / dag; en groep IIB (4 patiënten)

10 108 Hoofdstuk 9 kreeg mibefradil 50 of 100 mg / dag. De metingen werden voor en na de eerste gift en na 1 week behandeling voor en na de laatste gift verricht. Mibefradil verminderde duidelijk de hartfrequentie (variantieanalyse van herhaalde metingen P < 0,05). Geen statistisch significant effect van mibefradil werd opgemerkt op de bloeddruk of op de linker hartkamerfunctie. Onder deze studievoorwaarden van korte termijnbehandeling van patiënten met verminderde ejectiefractie en hartfalen veroorzaakte mibefradil geen verslechtering van de systolische hartfunctie en werd de diastolische functie behouden. In verband met ernstige interacties met andere geneesmiddelen werd mibefradil door de fabrikant medio 1998 van de markt gehaald. In de volgende hoofdstukken wordt het effect van boezemfibrilleren op de linker hartkamerfunctie behandeld. In hoofdstuk 7 ligt het accent op de systolische linker hartkamerfunctie. Omdat boezemfibrilleren gekarakteriseerd wordt door volstrekt onregelmatig kamervolgen, resulterend in een continu van slag tot slag variëren van het mechanisch gedrag van de linker hartkamer en hemodynamische variabelen, werden een zogenaamde nucleaire stethoscoop, een Swan-Ganz katheter en een niet-invasief bloeddrukmeetsysteem gekoppeld aan een personal computer, ten einde van slag tot slag volumemetingen, en invasieve en niet-invasieve hemodynamische metingen te kunnen verrichten. Om onafhankelijke variabelen te verkrijgen die het van slag tot slag variëren van de linker hartkamerfunctie tijdens boezemfibrilleren bepalen, werd een statistisch model geconstrueerd van de hemodynamische variabelen van 500 opeenvolgende RR intervallen bij zeven patiënten met chronisch niet-valvulair boezemfibrilleren. Positief onafhankelijke relaties met de ejectiefractie van de linker hartkamer werden gevonden voor het voorafgaande RR interval, de contractiliteit van de linker hartkamer (einddiastolische druk / eindsystolisch volume), en het einddiastolische volume, terwijl omgekeerde relaties gevonden werden voor de afterload (eindsystolische druk / slagvolume), het voorafgaande eindsystolische volume en de voorafgaande contractiliteit. Een relatief sterke interactie werd gevonden tussen einddiastolisch volume en afterload, hetgeen een aanwijzing vormt dat de ejectiefractie relatief meer toeneemt door de preload wanneer de afterload laag is. De variatie van de systolische linker hartkamerfunctie tijdens boezemfibrilleren wordt daarom onafhankelijk beïnvloed door het van slag tot slag variëren van het RR interval, de preload, de afterload en de contractiliteit. Het van slag tot slag variëren van de preload heeft met name effect op de linker hartkamerfunctie wanneer de afterload laag is. De diastolische linker hartkamerfunctie na elektrische cardioversie van patiënten met chronisch boezemfibrilleren wordt besproken in hoofdstuk 8. De met tachycardie geassocieerde linker hartkamerdisfunctie wordt gekarakteriseerd door een verminderde systolische functie, maar de literatuurgegevens over diastolische disfunctie zijn tegenstrijdig. Seriële radionuclide angiografie werd verricht bij 23 patiënten (gemiddelde leeftijd 65 ± 13 jaar) met chronisch (gemiddelde duur 198 ± 242 dagen) boezemfibrilleren zonder bekende oorzaak ( lone ) na cardioversie. Twintig patiënten

11 Samenvatting en conclusies 109 met normale bevindingen tijdens coronair angiografie en zonder myocardziekte of klepvitium werden als controlepatiënten gebruikt. Vroeg na cardioversie hadden patiënten met boezemfibrilleren een lagere ejectiefractie (EF) van de linker hartkamer dan de controlepatiënten (54 ± 10 % vs. 60 ± 8 % einddiastolisch volume, P < 0,05), een hoger hoogste vullingtempo (peak filling rate = PFR, 3,91 ± 0,68 vs. 3,29 ± 0,64 vullingvolume / s, P < 0,01), een kortere tijd tot het hoogste vullingtempo (time to PFR = TPFR, 162 ± 46 vs. 196 ± 42 ms, P < 0,05), en een lager additionele vullingfractie (AFF = additional filling fraction, 24 ± 7 % vs. 32 ± 7 % vullingvolume, P < 0,05). Bij 5 patiënten die 3 maanden sinus ritme behielden daalde PFR van 4,03 ± 0,63 vullingvolume / s naar 3,13 ± 0,54 vullingvolume / s (P < 0,01). De toename van EF van 54 ± 11 tot 57 ± 11 %, TPFR van 126 ± 46 ms tot 187 ± 44 ms en van AFF van 25 ± 3 % tot 30 ± 7 % vullingvolume was niet statistisch significant. Geen van de factoren gemeten vroeg na cardioversie voorspelde de terugkeer van boezemfibrilleren. Deze gegevens bevestigen het bestaan van diastolische linker hartkamerdisfunctie vroeg na elektrische cardioversie bij patiënten met lone boezemfibrilleren niet, maar komen wel overeen met verminderde boezemcompliantie en contractiliteit ten gevolge van boezemremodellering. De metingen bij patiënten met persisterend sinus ritme 3 maanden na elektrische cardioversie voor chronisch lone boezemfibrilleren passen bij veranderde diastolische linker hartkamerfunctie als belangrijke uitingsvorm van linker hartkamerdisfunctie na tachycardie. Deze metingen bij patiënten met persisterend sinus ritme zouden ook een uiting kunnen zijn van partiele reversibiliteit van boezemremodellering. CONCLUSIES Samenvattend kan men uit bovenstaande bevindingen in deze thesis het volgende concluderen: Radionuclide angiografie is een betrouwbare en reproduceerbare techniek om diastolische linker hartkamerfunctie in kaart te brengen. Hierdoor kan de diastolische linker hartkamerfunctie serieel gevolgd worden in individuele patiënten. Tevens kan deze techniek gebruikt worden voor het interindividueel bestuderen van de diastolische linker hartkamerfunctie, mits rekening wordt gehouden met de effecten die hartfrequentie, leeftijd en ejectiefractie hierop hebben. De additionele vullingfase van de linker hartkamer wordt deels door boezemcontractie maar ook deels door passieve vulling veroorzaakt. Het tijdstip van de dag waarop bij patiënten met verminderde systolische linker hartkamerfunctie de diastolische functie gemeten wordt is van invloed op de verkregen meetwaarde. De calciumantagonist mibefradil heeft bij patiënten met hartfalen en verminderde linker hartkamerfunctie na korte behandeling geen effect op de diastolische hartkamerfunctie.

12 110 Hoofdstuk 9 Het van slag tot slag variëren van de systolische linker hartkamerfunctie bij patiënten met boezemfibrilleren wordt niet alleen door variatie van de preload veroorzaakt, maar ook door variatie van de contractiliteit, afterload en het RR-interval. Vroeg na cardioversie bij patiënten met chronisch lone boezemfibrilleren wordt het veranderde instroomprofiel van de linker hartkamer bepaald door boezemremodellering. Diastolische linker hartkamerdisfunctie en gedeeltelijke omkeerbaarheid van boezemremodellering zijn beide waarschijnlijk verantwoordelijk voor het veranderde instroomprofiel van de linker hartkamer laat na cardioversie. TOEKOMSTIGE ONDERZOEKSRICHTING Uitgaande van bovenstaande conclusies kan een aantal toekomstige onderzoeksrichtingen en onderzoeksvragen vragen concreet worden geformuleerd: Het formuleren van betrouwbare grenswaarden van het normale bereik van parameters van de diastolische linker hartkamerfunctie met radionuclide angiografie ten einde de klinische toepasbaarheid te vergroten. Het kwantificeren van de passieve vullingfase. Is er een relatie te leggen met de hartkamercompliantie, hartkamerrelaxatie of klinische parameters? Details verzamelen betreffende de variatie van diastolische vullingparameters bij patiënten met hartfalen en systolisch verminderde linker hartkamerfunctie. Is deze variatie ook aanwezig bij andere patiëntengroepen? Is er een relatie met de het tijdstip van inname van medicatie? Wat is het effect van calciumantagonisten op de diastolische hartfunctie bij patiënten met andere ziektebeelden dan hartfalen, bijvoorbeeld na een episode met boezemfibrilleren? Het onderzoeken van de mechanismen achter het van slag tot slag variëren van de contractiliteit van de linker hartkamer. Kan deze variabiliteit worden verminderd teneinde de linker hartkamerfunctie te verbeteren? Welke rol speelt de veranderde boezemcompliantie bij chronisch lone boezemfibrilleren met betrekking tot de recidiefkans op boezemfibrilleren na cardioversie? In de kennis van de linker hartkamerfunctie zijn nog vele onbekende factoren. Een aantal factoren wordt in deze thesis besproken. Sommige bevindingen zullen in toekomstig onderzoek moeten worden bevestigd. Centraal zal de vraag moeten komen te staan hoe men patiënten met diastolische disfunctie als oorzaak van hartfalen kan opsporen. Of radionuclide angiografie hierbij een rol kan spelen hangt niet alleen af van de beschikbaarheid van deze techniek in de kliniek, ook de diagnostische grenzen van bestaande parameters zullen duidelijk aangegeven moeten kunnen worden. Daarnaast zal men op zoek moeten gaan naar nieuwe betrouwbare diagnostische parameters van diastolisch hartfalen. Omdat patiënten met diastolische linker hartkamerdisfunctie zich

13 Samenvatting en conclusies 111 vaak met inspanningsintolerantie presenteren, moeten metingen ook bij inspanning mogelijk zijn. Een relatie zal moeten worden gelegd met klinische parameters en eindpunten.