Literatuuronderzoek naar de werkzaamheid en de veiligheid van de prikpil

Transcriptie

1 Veilig voor een prikje? Literatuuronderzoek naar de werkzaamheid en de veiligheid van de prikpil B. Art, E. Verplanken,T. Christiaens samenvatting De prikpil is sinds dertig jaar op de Belgische markt en wordt beperkt gebruikt als contraceptivum. Omdat met de prikpil heel weinig ongewenste zwangerschappen worden gezien, lijkt deze methode zeer geschikt voor vrouwen waarbij de combinatiepil dreigt te worden vergeten. Het aantal onderzoeken dat relevant is voor de Vlaamse huisartspraktijk, is eerder beperkt. Depot medroxyprogesteronacetaat stelt de gebruikers bloot aan een hogere kans op gewichtstoename (3 a 5 kg) en menstruele bijwerkingen (amenorroe en intermenstrueel bloedverlies) in vergelijking met de combinatiepil. Tijdens het gebruik van de prikpil treedt een daling op van de botmineraaldichtheid, die recupereert na staken van het gebruik. Duidelijke informatie over de effecten en bijwerkingen, op maat van de vrouw, laat haar toe zelf een keuze te maken qua contraceptivum. B. Art is huisarts in WGC Nieuw Gent, praktijkassistent Vakgroep Huisartsgeneeskunde en Eerstelijnsgezondheidszorg Universiteit Gent; E. Verplanken is student geneeskunde Universiteit Gent; T. Christiaens is huisarts in WGC Brugse Poort, hoofddocent Vakgroep Huisartsgeneeskunde en Eerstelijnsgezondheidszorg Universiteit Gent, hoofdredacteur BCFI. Correspondentie: bruno.art@ugent.be Belangenvermenging: geen Art B, Verplanken E, Christiaens T. Veilig voor een prikje. Literatuuronderzoek naar de werkzaamheid en de veiligheid van de prikpil. Huisarts Nu 2011;40: Inleiding De prikpil, dat is toch eerder iets voor vrouwen met een mentale handicap was de reactie van een kinderpsychiater op het voorstel om deze anticonceptiemethode te overwegen bij een 17-jarige die een abortus onderging. Aangezien deze methode in onze praktijk regelmatig gebruikt wordt, was deze opmerking een prikkel om de plaats van de prikpil in het anticonceptielandschap eens te onderzoeken. In België zijn meerdere langwerkende hormonale anticonceptiemiddelen op de markt. Deze komen tegemoet aan de praktische bezwaren die bestaan bij het dagelijks innemen van de combinatiepil of het gebruiken van het condoom. Het oudste van deze hormonale langwerkende preparaten is depot medroxyprogesteronacetaat (DMPA) dat op de markt is sinds het begin van de jaren Sinds 2010 is daar ook een subcutane variant van gecommercialiseerd. Recent deed het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) een oproep aan de Engelse artsen om meer langwerkende anticonceptiva voor te schrijven en meer ongewenste zwangerschappen te voorkomen 1. Laten we deze vorm van anticonceptie toetsen aan de WHOcriteria om geneesmiddelen te wegen: werkzaamheid, veiligheid, geschiktheid en kosten 2. Werkzaamheid van de prikpil CASUS 1 An Desmedt, 24 jaar, komt op afspraak om haar koperspiraal te laten verwijderen omwille van te pijnlijke menstruaties. Dit leek nochtans een goede keuze na de bevalling van haar derde kind, ze was immers gemotiveerd om gedurende een hele tijd niet zwanger te worden, maar sterilisatie, dat was te vroeg. Sedert de orale combinatiepil niet meer gratis is, werd de aankoop soms uitgesteld, wat aanleiding was tot de laatste ongeplande zwangerschap. Dit geldt des te meer voor de vaginale ring of de anticonceptieve klever. De huisarts overloopt met haar de andere mogelijkheden met respectievelijke bijwerkingen. Samen komen ze uit op de prikpil, die vooral interessant lijkt omwille van het verminderen van de maandstonden en de geringe prijs. Maar is dit wel even doeltreffend als de pil of het spiraaltje? De Pearl-index is het percentage vrouwen dat zwanger wordt onder een bepaalde anticonceptieve methode na één jaar gebruik 3. Er bestaan voor elke methode twee cijfers: één voor het perfecte gebruik (consistent en correct gebruik, efficacy ) en één voor het typische gebruik (in het dagelijks leven effectiveness ). In tabel 1 zien we lage cijfers voor ongewenste zwangerschappen bij DMPA-gebruik. DMPA doet het beter dan het condoom, orale contraceptiva, de hormonale ring en de pleister. De laagste cijfers zijn weggelegd voor het spiraaltje, het staafje en sterilisatie. De prikpil is een zeer effectief middel met een klein verschil tussen perfect en typisch gebruik. Dit in tegenstelling tot de orale combinatiepil waar de effectiviteit sterk daalt bij typisch gebruik. Als de prikpil faalt, ligt dit bijna steeds aan menselijke factoren: het uitstellen of niet laten opvolgen van de injectie. Hoewel de bedoeling is de injectie driemaandelijks te geven, kan ze zonder risico op zwangerschap nog twee tot vier weken langer uitgesteld worden 4. Er kan bij sommige patiënten afgesproken worden dat de praktijk het mandaat krijgt om de patiënte bij een gemiste afspraak te contacteren, om ongewenste zwangerschap te vermijden

2 Veiligheid en ongewenste effecten van de prikpil CASUS 2 Murielle Boateng, 19 jaar, komt op controle na een abortus die ze twee weken geleden onderging. In het abortuscentrum werd een folder met mogelijke anticonceptiemethodes meegegeven. Ze nam tot nu geen anticonceptie en een dagelijks in te nemen pil ziet ze helemaal niet zitten. Een spuitje om de drie maanden lijkt haar haalbaar. Ze plant na haar studies als verzorgende zo vlug mogelijk een zwangerschap. Ze wenst geen methode die haar menstruatie of haar kansen om zwanger te worden mogelijk verandert. Een paar kilo verzwaren vindt ze geen probleem. Behalve het condoom beschermt geen enkel anticonceptivum tegen het oplopen van een seksueel overdraagbare aandoening (soa). Ook bij het starten van de prikpil wordt dit het best expliciet besproken met de patiënt. Invloed op het gewicht Het gebruik van DMPA leidt tot gewichtstoename. Een recent verschenen longitudinale studie toonde dat 15- tot 19-jarige Afrikaanse vrouwen die gedurende 5 jaar DMPA gebruiken, gemiddeld 6,2 kg bijkwamen tegenover 2,3 kg in de groep die de combinatiepil gebruikte en 2,8 in de groep die geen contraceptie gebruikte 6. Het lijkt logisch in die leeftijdsgroep dat alle vrouwen wat in gewicht toenemen. De retrospectieve studie van Bahamondes in Brazilië vergelijkt de gewichtsverandering bij gebruiksters van DMPA en een koperspiraaltje over een periode van vijf jaar. Elke Kernpunten De prikpil geeft gemiddeld 3 tot 5 kg gewichtstoename in vergelijking met de combinatiepil. De waargenomen vermindering van de botmineraaldichtheid heeft hoogstwaarschijnlijk geen klinische betekenis. De prikpil geeft zeer vaak aanleiding tot amenorroe en meer langdurige bloedingen in vergelijking met de combinatiepil. Alle bijwerkingen dienen zorgvuldig te worden doorgesproken met de vrouw en te worden afgewogen tegen het risico op ongewenste zwangerschap. groep had 103 studiepersonen 6. In beide groepen werd een significante gewichtstoename waargenomen na vijf jaar observatie. De toename in de DMPA-groep was significant hoger dan in de IUD-groep. De DMPA-gebruiksters hadden een absolute gewichtstoename van 4,3 kg na vijf jaar en de IUD-gebruiksters een toename van 1,8 kg na vijf jaar. De literatuur laat niet toe conclusies te trekken welke groep vrouwen het meest at risk is om een grote gewichtstoename te kennen, hoewel adolescenten met overgewicht meer risico lijken te lopen 7,8. Paradoxaal genoeg zouden volgens een retrospectieve studie bij volwassen multipare vrouwen die minstens drie jaar de prikpil of het koperspiraal gebruikten, reeds obese vrouwen het minst risico lopen op bijkomende gewichtstoename door gebruik van de prikpil 9. Gewichtstoename wordt vaak genoemd als reden voor discontinuation en dient als potentieel belangrijke bijwerking op voorhand met de patiënte besproken te worden 10. Tabel 1: Percentages van ongeplande zwangerschappen gedurende het eerste jaar anticonceptie bij perfect en typisch gebruik en het percentage van continuation op het einde van het eerste jaar in de VS 2. Methode % vrouwen met een ongeplande zwangerschap tijdens het eerste jaar dat de methode werd gebruikt % vrouwen die de methode verderzet na één jaar Typisch gebruik Perfect gebruik Diafragmamethode Vrouwencondoom Mannencondoom Combinatiepil en minipil 8 0,3 68 Transdermale combinatiehormonen 8 0,3 68 Hormonale ring 6 0,3 68 DMPA 3 0,3 56 Combinatie hormonale inspuiting 3 0,05 56 Spiraal Koper Progestageen 0,8 0,1 0,6 0, Progestageenimplantaat 0,05 0,05 54 Vrouwelijke sterilisatie 0,5 0,5 100 Mannelijke sterilisatie 0,15 0,

3 Wanneer het gebruik van DMPA vergeleken wordt met een controlegroep (spiraaltje, combinatiepil of placebo), is er een significante toename van het gewicht. Het gaat om een absolute gewichtstoename van gemiddeld 3 à 5 kg na vijf jaar. Menstruele bijwerkingen DPMA leidt bij de meerderheid van de vrouwen tot amenorroe. Verschillende studies geven cijfers variërend van 77 tot 96%. Het kan gaan om een volledige secundaire amenorroe of een sterke vermindering van het aantal bloedingen. Een andere bijwerking is spotting. Weinig studies hadden de menstruele bijwerkingen als belangrijkste uitkomstmaat. Vele onderzochten de redenen voor discontinuation en één van die redenen waren menstruele bijwerkingen. De prospectieve studie van Berenson et al. vergelijkt menstruele symptomen over een periode van twee jaar bij 608 vrouwen tussen 16 en 33 jaar die DMPA (219 vrouwen) of orale anticonceptie (218 vrouwen) gebruikten met een groep vrouwen die geen hormonale anticonceptie gebruikten (171 vrouwen) (tabel 2) 11. De drie groepen verschilden voor burgerlijke staat, opleiding en pariteit. Uit de studie wordt geconcludeerd dat DMPA in vergelijking met de controlegroep en orale anticonceptie hoofdzakelijk gemiste menstruaties en bloedingsperiodes langer dan twintig dagen veroorzaakte en meer last geeft op intermenstruele bloedingen in vergelijking met de controlegroep. De vrouwen die DMPA gebruikten, hadden minder last van menstruele krampen in vergelijking met de controlegroep, maar evenveel als bij orale anticonceptie. Hubacher vergeleek DPMA met het staafje en kwam tot de conclusie dat na één jaar 11% van de DPMA-gebruiksters versus 23% van de implantgebruiksters nog een normaal bloedingspatroon hadden 12. Een Cochrane review uit 2007 beschrijft verschillende methodes om de menstruele bijwerkingen van progesterone only anticonceptie te behandelen, maar besluit dat meer studies nodig zijn om een bepaalde methode aan te bevelen 13. De WHO- en NICE-richtlijnen bevelen aan te behandelen met NSAID of ethinylestradiol 1,2. Het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCFI) stelt naproxen voor, aangezien mefenaminezuur niet op de Belgische markt is 14. Bij het gebruik van DPMA treedt bij de grote meerderheid van de vrouwen amenorroe op en zijn er meer langdurige bloedingen dan bij de combinatiepil. Recuperatie van de vruchtbaarheid Net zoals in de casus is de reversibiliteit van een methode voor veel vrouwen uiterst belangrijk. Het is zinvol hier tijdens de consultatie op in te gaan en realistische verwachtingen te creëren. Alle hormonale anticonceptiemiddelen kunnen tot een periode van anovulatie aanleiding geven tot maanden na het stoppen van het geneesmiddel. Het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie meldt dat na het stoppen van DPMA een min of meer langdurige periode van amenorroe optreedt 14. De belangrijkste studie in dit verband gebeurde in Thailand waar bij 796 vrouwen met zwangerschapswens de prikpil werd gestopt 15. Het duurde gemiddeld 5,5 maanden tot conceptie. Een Australische beschrijvende studie beschrijft dat het gemiddeld 9,3 maanden duurde voor een vrouw na de laatste injectie weer zwanger werd 16. Nergens worden risicogroepen beschreven die veel later dan gemiddeld de vruchtbaarheid herwinnen. Een recente review stelt dat de kans op conceptie bij het stopzetten van hormonale anticonceptieve methoden, vergelijkbaar is 17. Na een jaar zijn er geen belangrijke verschillen tussen de verschillende hormonale methodes. Wie meteen zwanger wilt (kunnen) worden bij stopzetten van de anticonceptie, kiest beter een niethormonale methode. Osteoporose? CASUS 3 Bea VandeVelde, 34 jaar, is bekend met een diepe veneuze trombose drie jaar geleden op basis van APC-resistentie (resistentie tegen het anticoagulerend effect van geactiveerde proteïne C). Nu was ze voor een bartholinitis naar de gynaecoloog verwezen en werd daar aangesproken op haar gebruik van depot medroxyprogesteronacetaat als anticonceptivum. De gynaecoloog had haar aangeraden dit te stoppen omdat dit een hoog risico op osteoporose zou geven en raadde haar aan een IUD (intra uterine device) met hormonen of een staafje te nemen. Bea neemt al twee jaar de prikpil en was tevreden, maar is nu ongerust. Tabel 2: De odds-ratio s (95%-BI) van menstruele symptomen bij verschillende anticonceptiemethoden 10. Menstruele symptomen Niet-hormonale methode Orale combinatiepil DMPA Bloedingen langer dan 20 dagen 1,35 (0,45-4,07) 13,37 (5,35-33,38) Intermenstrueel bloedverlies 2,35 (1,43-3,87) 3,61 (2,22-5,90) Uitblijven van menstruatie 1,40 (0,80-2,46) 96,90 (53,81-174,47) Menstruatiepijn 0,53 (0,36-0,78) 0,35 (0,24-0,51) 205

4 Volgens de WHO kan DPMA gebruikt worden bij vrouwen met een verhoogd tromboserisico, in tegenstelling tot de combinatiepil 2. Het staat vast dat het gebruik van DPMA de botdichtheid (BMD) in zekere mate vermindert. Of dit tot meer breuken leidt, kan volgens een recente Cochrane review niet vastgesteld worden 18. Slechts één RCT onderzocht het optreden van breuken bij Amerikaanse soldaten 19. Dit onderzoek betrof 169 DMPAgebruiksters, 220 staafjegebruiksters, 741 oralecontraceptivagebruiksters en 2629 niet-gebruiksters tijdens een acht weken durende intensieve basisopleiding en kon geen significant verschil vaststellen. De review van Curtis uit 2006 bespreekt studies van wisselende kwaliteit die het effect op de botdichtheid onderzoeken (figuur) 20. Op basis van de vier longitudinale studies van de hoogste kwaliteit die in de review werden opgenomen, kan men besluiten dat er een significante daling is in botdichtheid bij DMPA-gebruiksters in vergelijking met niet-gebruiksters. Deze daling is meestal beperkt tot minder dan 1 SD. Follow-upstudies tonen dat een volledig herstel van de botdichtheid te verwachten is in de maanden en jaren na het stoppen van de prikpil 21,22. Bij oudere vrouwen is er geen substantieel effect op de botdichtheid gevonden 23. Uiteraard lijkt het voorzichtig om bekende risicofactoren voor osteoporose mee in rekening te brengen bij de keuze voor een anticonceptivum. Ondanks de vastgestelde daling van de botdensiteit kan geen effect op breuken aangetoond worden en lijkt de afname te recupereren na stopzetting van de prikpil. Algemene conclusie over de bijwerkingen Er is een significant hogere gewichtstoename bij de prikpil in vergelijking met andere anticonceptiemethodes. In absolute cijfers gaat dit om 3 tot 5 kg na vijf jaar. Er is een opmerkelijke grotere kans op amenorroe. Dit kan voor sommige vrouwen een onoverkomelijk probleem vormen, voor anderen een gewenst effect zijn. Osteoporose lijkt eerder een aandachtspunt (bijvoorbeeld bij zeer langdurig gebruik) zonder aanwijzing dat dit een klinisch relevant probleem is. Figuur: Samenvatting van vier longitudinale studies besproken in de review van Curtis et al. Het vergelijkt de verandering in botdichtheid ter hoogte van de wervelzuil bij volwassen vrouwen die DMPA gebruikten met niet-gebruiksters Cundy 1994 Gebruiksters Scholes 2002** 12 maanden Niet-gebruiksters Berenson 2004 Clark 2004 *Significant verschil tussen DMPA en niet-gebruiksters. **Significantie niet gekend. Berenson 2004* Clark 2004* 24 maanden Geschiktheid en prijs Het verplichte contact met een hulpverlener en de wijze van toediening zijn drempels die de therapietrouw en de aanvaardbaarheid van het product beïnvloeden 24. Een nadeel kan de driemaandelijkse afspraak bij de arts zijn. Dit geeft anderzijds mogelijkheden om vrouwen op te volgen die er niet in slagen andere anticonceptieve methodes correct en veilig te gebruiken. Uit de gezondheidsenquête van België in 2004 blijkt dat de orale anticonceptiepil het meest gebruikt wordt en dus meer ingeburgerd is, in tegenstelling tot de prikpil en de andere langdurige methodes, het IUD en het staafje 25. Het frequent optreden van amenorroe ten gevolge van de prikpil kan in sommige gevallen gewenst zijn en zelfs een reden tot keuze. Omgekeerd kan amenorroe een absoluut onaanvaardbaar fenomeen zijn, niet onfrequent ten gevolge van cultuurgebonden factoren. Vrouwen veranderen regelmatig van anticonceptieve methode en dat is bij DMPA niet anders. In een Amerikaans onderzoek bleek dat na één jaar nog 50% van de gebruiksters de methode continueert, met als belangrijkste onderbrekingsredenen bloedingen en gewichtstoename 26. Het percentage dat de methode langer gebruikt, wordt positief beïnvloed door flexibele openingsuren, persoonlijke continuïteit en regelmatige herinneringen 4 en door voldoende en herhaalde informatie over het product 27. De prikpil is minder geschikt voor vrouwen met een zwangerschapswens op korte termijn na stopzetten van anticonceptie. De prikpil is voor vrouwen ouder dan 21 jaar het goedkoopste hormonaal anticonceptiemiddel. Besluit De huisarts is de geschikte hulpverlener om een anticonceptiemethode te kiezen op maat van en in overleg met de vrouw. De informatie over medische en sociale voorgeschiedenis, comorbiditeit en compliance is idealiter verzameld in het elektronisch medisch dossier. Een veilig en zeker gevoel dient gecombineerd te worden met voldoende informatie over de werking en bijwerkingen van het middel, zodat niet om de haverklap omwille van onverwachte of vermeende bijwerkingen wordt veranderd van methode. Dit komt de effectiviteit uiteraard niet ten goede. Het is evident dat de kans op een ongewenste zwangerschap samen met elke vrouw afgewogen moet worden en dat de effecten van de gekozen contraceptiemethode bekeken moeten worden in het licht van het risico op ongewenste zwangerschap. De prikpil is ook betrouwbaar en veilig voor mentaal gezonde vrouwen die in staat zijn een andere methode te gebruiken. Of de bekende bijwerkingen acceptabel zijn? Dat moet elke vrouw voor zichzelf uitmaken, maar, zoals de NICE-richtlijn aangeeft 1, als de voorschrijver er sterk negatief tegenover staat, is het weinig waarschijnlijk dat deze methode objectief wordt aangeboden als een van de opties. Literatuur 1 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Clinical Guideline 30 Long-acting reversible contraception 2005 (revised February 2011). 206

5 2 Department of Reproductive Health and Research, Family and Community Health; World Health Organization. Selected practice recommendations for contraceptive use second edition. Geneva: WHO, Pearl Raymond. Factors in human fertility and their statistical evaluation. Lancet 1933;222: Steiner M, Kwok C, Stanback J, Byamugisha J, et al. Injectable contraception: what should the longest interval be for reinjections? Contraception 2008;79: Omar H, Fowler A, D Angelo S. Improved continuation rate of depotmedroxyprogesterone acetate in adolescent mothers. Int J Adolesc Med Health 2002;14: Beksinska ME, Smit JA, Kleinschmidt I, et al. Prospective study of weight change in new adolescent users of DMPA, NET-EN, COCs, nonusers and discontinuers of hormonal contraception. Contraception 2010;81: Bahamondes L, Del Castillo S, Tabares G, et al. Comparison of weight increase in users of depot medroxyprogesterone acetate and copper IUD up to 5 years. Contraception 2001;64: Curtis KM, Ravi A, Gaffield ML. Progestogen-only contraceptive use in obese women. Contraception 2009;80: Pantoja M, Medeiros T, Baccarin MC, et al. Variations in body mass index of users of depot-medroxyprogesterone acetate as a contraceptive. Contraception 2010;81: Harel Z, Biro FM, Kollar LM, Rauh JL. Adolescents reasons for and experience after discontinuation of the long-acting contraceptives Depo- Provera and Norplant. J Adolesc Health 1996;19: Berenson AB, Odom SD, Breitkopf CR, Rahman M. Physiologic and psychologic symptoms associated with use of injectable contraception and 20 microg oral contraceptive pills. Am J Obstet Gynecol 2008;199: Hubacher D, Lopez L, Steiner MJ, Dorflinger L. Menstrual pattern changes from levonorgestrel subdermal implants and DMPA: systematic review and evidence-based comparisons. Contraception 2009;80: Abdel-Aleem H, d Arcangues C, Vogelsong KM, Gülmezoglu AM. Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives. Cochrane Database Syst Rev 2007;17:4. 14 Folia Farmacotherapeutica (mei 2011). FoliaWelk=F38N05C. 15 Pardthaisong T, Gray RH, McDaniel EB. Return of fertility after discontinuation of depot medroxyprogesterone acetate and intra-uterine devices in Northern Thailand. Lancet 1980;1: Fraser IS, Dennerstein GJ. Depo-Provera use in an Australian metropolitan practice. Med J Aust 1994;160: Barnhart KT, Schreiber CA Return to fertility following discontinuation of oral contraceptives. Fertil Steril 2009;91: Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF, Curtis KM. Steroidal contraceptives: effect on bone fractures in women. Cochrane Database Syst Rev Lappe JM, Stegman MR, Recker RR. The impact of lifestyle factors on stress fractures in female Army recruits. Osteoporos Int 2001;12: Curtis KM, Martins SL. Progestogen-only contraception and bone mineral density: a systematic review. Contraception 2006;73: Harel Z, Johnson CC, Gold M, et al. Bachrach Recovery of bone mineral density in adolescents following the use of depot medroxyprogesterone acetate contraceptive injections Contraception 2010;81: Kaunitz AM, Arias R, McClung M. Bone density recovery after depot medroxyprogesterone acetate injectable contraception use. Contraception 2008;77: Beksinska ME, Smit JA, Kleinschmidt I, Farley TMM, Mbath F. Bone mineral density in women aged years using depot-medroxyprogesterone acetate, norethisterone enanthate or combined oral contraceptives for contraception. Contraception 2005;71: Glasier A, Scorer J, Bigrigg A. Attitudes of women in Scotland to contraception: a qualitative study to explore the acceptability of long-acting methods. J Fam Plann Reprod Health Care 2008;34: Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. Gezondheidsenquête IPH/EPI Reports N crospnl/hisnl/his04nl/his37nl.pdf). 26 Polaneczky M, Liblanc M. Long-term depot medroxyprogesterone acetate (Depo-Provera) use in inner-city adolescents. J Adolesc Health 1998;23: Canto De Cetina TE, Canto P, Luna MO. Effect of counseling to improve compliance in Mexican women receiving depotmedroxyprogesterone acetate. Contraception 2001;63: