Syndroom van Gilles de la Tourette: een update Pieter Hoekstra UMCG & Accare.

Transcriptie

1 Syndroom van Gilles de la Tourette: een update Pieter Hoekstra UMCG & Accare

2 Take Home Messages Het syndroom van Gilles de la Tourette is niet zeldzaam Meestal zijn de tics mild en niet erg opvallend Bijna altijd is er naast tics sprake van bijkomende problemen Het zit in de genen, maar vaak gaat het om nieuwe varianten Gedragstherapie is behandeling van eerste keuze

3 Definitie van tics Plotselinge, snelle, herhaalde, niet-ritmische, beweging of vocale uiting

4 Voorbeelden van tics Motorisch Vocaal Enkelvoudig Gelaat en nek Buik Extremiteiten Keel schrapen, kuchen Klikken met de tong Diergeluiden Samengesteld Gebaren Ogenschijnlijk doelgerichte handelingen Symmetrie/tellen Woorden Hele zinnen Soms coprolalie

5 Ontwikkelingsbeloop van tics Rostraal Enkelvoudig Motorisch Caudaal Samengesteld Vocaal

6 Leckman 2000

7 Klinisch beloop Hyperactiviteit vaak eerder dan tics Hoofd en nek tic beginleeftijd 6-7 Vocale tics leeftijd 8-9 Dwang symptomen Piek tic ernst leeftijd Vaak afname in tics Tics levenslang in 50% tot 90%

8 Opvallend aan tics Premonitory urges Tics kunnen vaak (tijdelijk) worden onderdrukt Tics zijn afhankelijk van de context, kunnen suggestibel zijn Tics komen en gaan

9 Tourette is niet een exotische aandoening Tourette is niet zeldzaam Tourette is meestal niet zeer ernstig De meesten hebben geen coprolalie Je hoeft de tics niet te zien in de context van de spreekkamer

10 Epidemiologie 10-20% van kinderen tijdelijk tics 1% van alle kinderen GTS Jongens > meisjes (4:1)

11 Vaak voorkomende comorbide aandoeningen ADHD Obsessies / compulsies Leer moeilijkheden Gedragsstoornissen Stemmingsstoornissen Angst Sociale moeilijkheden (incl ASS)

12 Comorbiditeit

13 Type dwanghandelingen bij Tourette Syndrome Meer drang gerelateerd dan in reactie op angstige gedachten (controleren, schoonmaken etc minder frequent) Inhoud: symmetrie, agressie, seksuele onderwerpen, aanraken, tellen Vroegere beginleeftijd dan gwoonlijk bij OCD Meer bij jongens

14 Oorzaken Genetische factoren spelen grote rol GWAS Multiplex stambomen de novo mutaties

15 HOE WETEN WE DAT TICS ERFELIJK ZIJN? Grootschalige familie studies: Verhoogde risico in verwanten van aangedane personen Tweeling studies: Eeneiige: delen 100% van DNA twee-eiige: delen 50% DNA Grotere concordantie eeneiige

16 Tweelingstudies GTS Price et al. 1985, 45 tweelingparen MZT: 77% concordant voor tics, 54% concordant voor GTS DZT: 23% concordant voor tics 8% concordant voor GTS

17 GWAS A test of the association between markers, called single-nucleotide polymorphisms (SNPs), across the genome and disease. Hypothesis free approach there is no existing hypothesis about a particular gene or locus Common disease common variant (CDCV) assumption common disease are attributable in part to allelic variants present in more than 5% of the population

18 De eerste GWAS n=1285 GTS, n=4964 controles

19 19 Manhattan plot for TS GWAS1 & GWAS2 meta-analysis 4231 cases 8282 controls l 1000 = Jae Hoon Sul Fotis Tsetsos Dongmei Yu

20 Limitations of GWAS Needs large effect size Explains only small proportion of heritability Focus on common variants: common disease common variants

21 The research leading to these results has received funding from the European Community's Seventh Framework Programme (FP7/ ) under grant agreement n

22 Samenvatting GCTA results GTS & OCD Lea Davis Common variants verklaart slechts 21% van GTS heritability

23 Alternative Assumption Common disease rare variants (CDRV) For complex diseases there is extreme genetic heterogeneity and the disease may be caused by multiple rare variants Rare variants: allele frequency <1% Rare variants contribute to phenotypic expression in conjunction with, or over and above common variants.

24 Two examples that illustrate rare variants & heterogeneity Gene identified in a multiply affected pedigree De novo variants (present in child but not in parents)

25 N Engl J Med 2010;362:

26 Y A L E S C H O O L O F M E D I C I N E 26 26

27 Histamine receptors are highly expressed in regions implicated in TS Neuromodulator that is counterregulating DA activity Mice with decreased histamine (including HDC KO) have increased sensitization and stereotypic behaviors 27

28 Studie van parent child trio s In 12% gevallen zijn er de novo mutaties gevonden Vier nieuwe Tourette genen gevonden Totaal gaat het om plm. verschillende 400 genen

29 Wat betekent dit? Het leek zo simpel met 1 major gene Tourette zit in de genen, maar lang niet altijd zijn die overgeërfd Er zijn zeer veel verschillende genetische manieren om Tourette te krijgen Is Tourette wel 1 aandoening? Verklaart dit de heterogeniteit? Moeten we nog wel groepsstudies doen?

30 EUNetGTS tourette-eu.org Het gaat niet alleen om genen Overeenstemming eeniige tweelingparen 53-56% voor GTS en 77-94% voor tics Omgevingsfactoren: hormonaal Psychosociale stress infecties Meeste bewijs voor perinatale factoren Zwangerschapscomplicaties Bevallingscomplicaties Neonatale complicaties.

31 Is PANDAS een valide diagnose?

32 Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections

33 PANDAS 5 identifying criteria developed for research by clinical observation 1. Dramatic emergence or exacerbation of OCD and/or tics 2. Pre-pubertal symptom onset 3. Other neurological signs 4. Association with GABHS 5. Episodic or sawtooth symptom course

34 Betrokkenheid van Autoimuniteit? Model: Sydenham s chorea Auto-antilichamen ten gevolge van moleculaire mimicrie tussen streptokokken en hersengebieden Latere infecties kunnen vervolgens leiden tot symptoom exacerbaties

35 Where do we stand? No direct evidence! But some antibody work Indirect evidence from animal models Based on injection of autoantibodies. Based on immunization with microbial immunogen or mimics. Circumstantial evidence Association with infections & allergies? Other autoimmune diseases in family? Therapeutic effect of plasma exchange, IVIG, antibiotics? This project has received funding from the European Union s Seventh Framework Programme for research, technological development and demonstration under grant agreement no

36 Circumstantial evidence from family history of autoimmunity Data from national Danish health registers identified a cohort consisting of all children born in Denmark between 1990 and 2007 (n = 1,116,255), followed prospectively from birth until 2011 Maternal AD was associated with a 29% increased incidence rate of TS in male offspring, 110/2442 (4.5%) This project has received funding from the European Union s Seventh Framework Programme for research, technological development and demonstration under grant agreement no

37 Cirumstantial evidence from link with infections Cross-sectional single time point design: markedly increased serum levels of antistreptococcal antibodies (Muller et al., 2000; Muller et al., 2001; Cardona et al., 2001; Church et al. 2003; Creti, 2004; Morer et al., 2005) Levels of antistreptococcal antibodies correlate with tic severity (Cardona et al., 2001) Treatment with antibiotics may decrease neuropsychiatric symptoms This project has received funding from the European Union s Seventh Framework Programme for research, technological development and demonstration under grant agreement no

38 Negative Studies This project has received funding from the European Union s Seventh Framework Programme for research, technological development and demonstration under grant agreement no

39 Is PANDAS een valide diagnose? Geen laboratorium test! Moeilijk om een oorzakelijk verband vast te stellen tussen tics en strep infecties Op dit moment heeft bestaan van PANDAS geen implicaties voor behandeling, maar mening verschilt

40 More questions than answers How many children with TS/OCD should have PANDAS? Why is abrupt/acute symptom onset or exacerbation required? What is the time frame for a temporal association? Do infections or autoimmunity not play a role in non PANDAS cases with TS or OCD? How do we know? Why not? The research leading to these results has received funding from the European Community's Seventh Framework Programme (FP7/ ) under grant agreement n

41 Behandeling

42 Behandelmogelijkheden Psychoeducatie Gedragstherapie: habit reversal Medicatie

43 Key points bij behandeling Het hebben van tics is niet automatisch reden voor medicatie Is er belemmering? Wat veroorzaakt die belemmering? Zijn het de tics? Of eerder de comorbiditeit? Stel behandeldoelen vast

44 Habit Reversal Training TWO PRIMARY COMPONENTS Awareness Training Competing Response

45 Competing Response Competing response: incompatible physical behavior performed in response to: Urge to tic Initial expression of tic itself Competing response should be: Opposite to the tic behavior Capable of being maintained for at least one minute Socially inconspicuous - compatible with normal activity

46 Hoe zit het met medicatie? Lange termijn prognose vaak gunstig, ook zonder behandeling Nogal eens bijwerkingen van medicatie: op de lange termijn kiezen de meeste patienten ervoor zonder medicatie te leven Nogal wat patienten reageren teleurstellend op medicatie

47 Beschikbare medicatie Alpha 2 agonist: clonidine Antipsychotica: risperidon aripiprazol

48 Clonidine Presynaptische alpha 2 agonist die zorgt voor afname van norepinephrine release vanuit de locus coeruleus Duurt tijd voor volledige effect is behaald: weken tot maanden Kan ook hyperactiviteit verbeteren Bijwerkingen: sedatie, depressie, duizeligheid, hypotensie Meestal minder effectief dan antipsychotica

49 Risperidone versus placebo (Dion e.a. 2002)

50 Tot slot hoe zit het met methylfenidaat bij tics?

51

52 Take Home Messages Het syndroom van Gilles de la Tourette is niet zeldzaam Meestal zijn de tics mild en niet erg opvallend Bijna altijd is er naast tics sprake van bijkomende problemen Het zit in de genen, maar vaak gaat het om nieuwe varianten Gedragstherapie is behandeling van eerste keuze

53