SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Terbiderm 250 mg, tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén tablet bevat terbinafine hydrochloride overeenkomend met 250 mg terbinafine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Witte tabletten met breukstreep. De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van schimmels, zoals: Tinea capitis Tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, indien op grond van de plaats, de ernst of de uitbreiding van de infectie een perorale behandeling noodzakelijk is Door dermatofyten veroorzaakte onychomycose Omdat micro-organismen resistent kunnen worden en omdat het toepassen en voorschrijven van antimycotica volgens de voorschriften moeten plaatsvinden, moeten plaatselijk geldende richtlijnen in acht genomen worden. 4.2 Dosering en wijze van toediening Kinderen ouder dan 2 jaar Lichaamsgewicht > 40 kg 250 mg per dag Lichaamsgewicht 20 tot 40 kg 125 mg (een halve tablet van 250 mg) per dag Lichaamsgewicht < 20 kg Het gebruik van Terbiderm bij kinderen met een lichaamsgewicht van < 20 kg wordt afgeraden, omdat de tabletten niet in vieren gedeeld kunnen worden (om tot een dosis van 62,5 mg per dag te komen). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van kinderen jonger dan twee jaar. Volwassenen 250 mg eenmaal daags. De behandelduur is variabel en hangt af van de indicatie en de ernst van de infectie. Huidinfecties Verwachte behandelduur: Tinea pedis (interdigitaal, plantair/'mocassin'-type): 2 tot 6 weken. Tinea corporis of tinea cruris: 2 tot 4 weken. Pagina 1 van 10

2 Mogelijk duurt het nog enige weken na het genezen van de schimmelinfectie totdat de tekenen en symptomen van de infectie volledig verdwenen zijn. Infectie van de haren en de haarwortels Verwachte behandelduur: Tinea capitis: 4 weken. Een tinea capitis komt voornamelijk bij kinderen voor. Onychomycoses De verwachte behandelduur bedraagt 6 tot 12 weken. Onychomycose van de vingernagels: In de meeste gevallen is bij onychomycoses van de vingernagels een behandelingsduur van zes weken voldoende. Onychomycoses van de teennagels: In de meeste gevallen is bij onychomycoses van de teennagels een behandelingsduur van 12 weken voldoende. Bij patiënten bij wie de nagels langzaam groeien, kan een langere behandelingsduur noodzakelijk zijn (tot zes maanden of langer). Een optimale klinische werking wordt bij mycoses van de nagels soms pas enkele maanden na het genezen van de schimmelinfectie en het afsluiten van de behandeling bereikt. De precieze duur hangt af van de tijd die de gezonde nagel nodig heeft om terug te groeien. Aanvullende informatie over speciale populaties Oudere patiënten Er is geen bewijs dat suggereert dat oudere patiënten een andere dosis nodig hebben of andere bijwerkingen ervaren dan jongere patiënten. Bij het voorschrijven van terbinafinetabletten aan patiënten in deze leeftijdscategorie moet rekening gehouden worden met de mogelijkheid van al bestaande nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Leverfunctiestoornissen Terbinafine-tabletten worden NIET aanbevolen voor patiënten met chronische of actieve leveraandoeningen (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Nierfunctiestoornissen Het gebruik van terbinafine-tabletten is onvoldoende onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen en wordt daarom NIET aanbevolen bij deze populatie (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Ernstige leverfunctiestoornissen. Ernstige nierfunctiestoornissen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Leverfunctie Terbinafine-tabletten worden NIET aanbevolen voor patiënten met chronische of actieve leveraandoeningen. De leverfunctie moet getest worden voordat terbinafine-tabletten Pagina 2 van 10

3 worden voorgeschreven. Hepatotoxiciteit kan optreden bij patiënten met en zonder al bestaande leveraandoeningen en om die reden wordt periodieke monitoring (na 4 tot 6 weken behandeling) van de leverfunctietesten aanbevolen. Terbinafine moet direct gestaakt worden in het geval van verhoogde leverfunctiewaarden. Er zijn zeer zeldzame gevallen van ernstig leverfalen (sommige met dodelijke afloop of waarvoor een levertransplantatie noodzakelijk was) gemeld bij patiënten die werden behandeld met terbinafine-tabletten. In de meerderheid van de gevallen van leverfalen, hadden de patiënten ernstige onderliggende systeemaandoeningen en was een causaal verband met het gebruik van terbinafine-tabletten onzeker. (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen). Patiënten die terbinafine-tabletten voorgeschreven krijgen, moeten gewaarschuwd worden alle tekenen en symptomen van onverklaarbare persisterende misselijkheid, verminderde eetlust, vermoeidheid, braken, pijn in de rechter bovenbuik, of icterus, donkere urine of ontkleurde ontlasting, direct te melden. Patiënten met deze symptomen moeten het gebruik van orale terbinafine staken en de leverfunctie van de patiënt moet direct onderzocht worden. Dermatologische effecten In zeer zeldzame gevallen zijn ernstige huidreacties (bv. het syndroom van Stevens- Johnson, toxische epidermale necrolyse) gemeld bij patiënten die terbinafine-tabletten gebruikten. Als er progressieve huiduitslag optreedt, moet de behandeling met terbinafinetabletten gestaakt worden. Hematologische effecten In zeer zeldzame gevallen zijn bloedstoornissen (neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie, pancytopenie) gemeld bij patiënten die behandeld werden met terbinafine-tabletten. Er moet onderzoek gedaan worden naar de etiologie van dergelijke bloedstoornissen bij patiënten die behandeld worden met terbinafine-tabletten en men moet een mogelijke wijziging van de dosis, waaronder het staken van de behandeling met terbinafine-tabletten, in overweging nemen. Nierfunctie Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan 50 ml/minuut of een serumcreatinine meer dan 300 micromol/l) is het gebruik van terbinafine-tabletten onvoldoende onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Terbinafine moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met bestaande psoriasis of lupus erythematosus omdat zeer zeldzame gevallen van verergering van de psoriasis of lupus erythematosus zijn gemeld (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen). Oraal toegediende terbinafine is niet werkzaam tegen pityriasis versicolor. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Invloed van andere geneesmiddelen op terbinafine De plasmaklaring van terbinafine kan versneld worden door geneesmiddelen die het metabolisme activeren, en geremd worden door geneesmiddelen die het cytochroom P450 remmen. Als gelijktijdige toediening van dergelijke middelen noodzakelijk is, kan het nodig zijn om de dosering van terbinafine-tabletten hieraan aan te passen. De volgende geneesmiddelen kunnen het effect of de plasmaconcentratie van terbinafine verhogen: Cimetidine vertraagde de klaring van terbinafine met 33%. Fluconazol verhoogde de C max en de AUC van terbinafine met respectievelijk 52% en 69%, vanwege de remming van zowel CYP2C9- als CYP3A4-enzymen. Een soortgelijke Pagina 3 van 10

4 stijging van de blootstelling kan optreden als andere geneesmiddelen die zowel CYP2C9 als CYP3A4 remmen, zoals ketoconazol en amiodaron, gelijktijdig met terbinafine worden toegediend. De volgende geneesmiddelen kunnen het effect of de plasmaconcentratie van terbinafine verminderen: Rifampicine versnelde de klaring van terbinafine met 100%. Effect van terbinafine op andere geneesmiddelen Volgens de uitkomsten van in vitro-onderzoeken en onderzoeken bij gezonde vrijwilligers, vertoont terbinafine slechts in verwaarloosbare mate mogelijkheden om de klaring van de meeste geneesmiddelen die door het cytochroom P450-systeem worden gemetaboliseerd (bv. terfenadine, triazolam, tolbutamide en orale anticonceptiva) te remmen of te versnellen, met uitzondering van die geneesmiddelen die via CYP2D6 gemetaboliseerd worden (zie hieronder). Terbinafine vertoont geen interactie met de klaring van antipyrine of digoxine. Er zijn enkele gevallen van een onregelmatige menstruatie gemeld bij patiënten die terbinafine-tabletten gelijktijdig met orale contraceptiva gebruikten, maar de incidentie van deze stoornissen blijft binnen de achtergrondincidentie van patiënten die alleen orale contraceptiva gebruiken. Terbinafine kan het effect of de plasmaconcentratie van de volgende geneesmiddelen verhogen: Cafeïne Terbinafine vertraagde de klaring van intraveneus toegediende cafeïne met 19%. Preparaten die voornamelijk door CYP2D6 worden gemetaboliseerd In vitro- en in vivo-onderzoeken hebben laten zien dat terbinafine het door CYP2D6 aangestuurde metabolisme remt. Deze bevinding kan van klinisch belang zijn voor preparaten die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP2D6, bv. bepaalde leden van de volgende geneesmiddelklassen, tricyclische antidepressiva (TCA's), bètablokkers, selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's), anti-aritmica (waaronder klasse 1A, 1B en 1C) en monoamine oxidaseremmers (MAO-I's), in het bijzonder als ze ook een smal therapeutische tijdsvenster hebben (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Terbinafine vertraagde de klaring van desipramine met 82%. Terbinafine kan het effect of de plasmaconcentratie van de volgende geneesmiddelen verlagen: Terbinafine verhoogde de klaring van ciclosporine met 15%. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Onderzoeken naar foetale toxiciteit en naar fertiliteit bij dieren suggereren geen nadelige gevolgen. Omdat er onvoldoende ervaring met het gebruik van terbinafine bij zwangere vrouwen is, mogen terbinafine-tabletten niet worden toegediend tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met oraal terbinafine noodzakelijk maakt en de mogelijke voordelen voor de moeder groter zijn dan eventuele risico's voor de foetus. Pagina 4 van 10

5 Borstvoeding Terbinafine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Moeders die behandeld worden met orale terbinafine mogen om die reden geen borstvoeding geven. Vruchtbaarheid Onderzoeken naar foetale toxiciteit en naar fertiliteit bij dieren suggereren geen nadelige gevolgen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van terbinafine-tabletten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die duizeligheid als een ongewenste bijwerking ervaren, moeten het besturen van voertuigen of het bedienen van machines vermijden. 4.8 Bijwerkingen Onderstaande bijwerkingen zijn bemerkt in de klinische onderzoeken of tijdens postmarketingervaring. De bijwerkingen (Tabel 1) zijn gerangschikt naar frequentie, de meest frequente eerst, waarbij gebruik gemaakt wordt van de volgende conventie: zeer vaak (>1/10); vaak (>1/100, <1/10); soms (>1/1.000, <1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan niet geschat worden uit de beschikbare gegevens). Tabel 1 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie, pancytopenie anemie anafylactoïde reactie, angioedeem, cutane en systemische lupus erythematosus anafylactische reacties, op serumziekte lijkende reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: verminderde eetlust Psychische stoornissen angst, depressie* Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: hypogeusie**, ageusie** Zeer zelden: duizeligheid, paresthesie en hypoesthesie anosmie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Bloedvataandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen hypoacusis, verslechterd gehoor, tinnitus vasculitis Pagina 5 van 10

6 Zeer vaak: Lever- en galaandoeningen Zelden: vergroting van het abdomen, dyspepsie, misselijkheid, buikpijn, diarree pancreatitis leverfalen, verhoging van de leverenzymen hepatitis, icterus, cholestasis Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: exantheem, netelroos Zeer zelden: erythema multiforme, syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) psoriasiforme erupties of exacerbatie van psoriasis alopecia overgevoeligheidsreactie op licht, fotodermatose, fotogevoelige allergische reactie en polymorfe lichteruptie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: gewrichtspijn, spierpijn rhabdomyolysis Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer zelden: vermoeidheid op griep lijkende ziekte, pyrexie Onderzoeken bloedcreatininefosfokinase verhoogd, gewichtsverlies*** * Angst en depressieve symptomen secundair aan dysgeusie. ** Hypogeusie, waaronder ageusie, wat over het algemeen binnen enkele weken na het staken van de behandeling herstelt. Er zijn geïsoleerde gevallen van aanhoudende hypogeusie gemeld. ***Gewichtsverlies secundair aan hypogeusie. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: Overdosering Er zijn een paar gevallen van overdosering gemeld (tot 5 g), wat hoofdpijn, misselijkheid, bovenbuikpijn en duizeligheid veroorzaakte. De aanbevolen behandeling van overdosering bestaat uit het elimineren van het geneesmiddel, voornamelijk door het toedienen van actieve kool en, indien nodig, ondersteunende symptomatische behandeling. Pagina 6 van 10

7 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemische toepassing ATC-code: D01B A02. Terbinafine, een allylamine, is een antimycoticum met een breed antimycotisch werkzaamheidsspectrum bij schimmelinfecties. In kleine concentraties werkt terbinafine fungicide tegen dermatofyten en bepaalde dimorfe schimmels. De werking tegen gisten is, afhankelijk van de soort, fungicide of fungistatisch. De volgende tabel geeft het spectrum van de minimum inhiberende concentraties (MIC) tegen dermatofyten weer. CATEGORIE MIC 90 (µg/ml) CATEGORIE MIC 90 (µg/ml) GEVOELIG Schimmels A. flavus 0, A. glaucus 0,4 A. janus 0,8 A. niger 0,5 8,7 A. terreus 0,03 0,8 A. ustus 0,5 A. versicolor 1 Acremonium sp. 0,031 8,0 Alternaria sp. 0,13 Aspergillus fumigatus 0, ,6 Aspergillus sp. 0,03 Bipolaris sp. 0,13 Chrysosporium sp. 0,03 0,13 Cladosporium sp. 0,03 3,4 Curvularia sp. 0,06 0,13 Epidermophyton 0, ,03 Exophiala sp. 0,03 0,13 Exserohilum sp. 0,5 Fusarium sp. 0,0005 Geotrichum sp. 1,0 Microsporum canis 0, Microsporum gypseum 0,015 0,016 Paecilomyces sp 0,01 64 Penicillum sp. 0,03 0,06 Phialophora sp. 0,06 Pseudallescheria boydii 0,5 Rhizopus sp. 0,0005 Scedosporium sp. < 0,032 >16,0 Sporothrix sp. 0,03 0,13 Syncephalastrum sp. 0,13 Trichophyton < 0,001 Trichophyton rubrum < 0,0001 0,25 Trichophyton tonsurans 0,001 2,0 Wangiella sp. 0,03 Gisten C. guilliermondii 0,25 2,0 C. lusitaniae 0,13 1,0 C. parapsilosis 0,03 16,0 C. tropicalis 0,06 16,0 Candida albicans 0,13 16,0 Candida glabrata 2,0 16,0 Cryptococcus neoformans 0,06 16,0 Trichosporon beigelii 0,13 1,0 NIET GEVOELIG Schimmels Aspergillus fumigatus > 16,0 Mucor sp. 16,0 > 128,0 Scedosporium > 32,0 Scedosporium 16 32,0 Gisten C. kefyr > 16,0 Terbinafine interfereert specifiek met de sterolbiosynthese bij schimmels in een vroeg stadium. Dit leidt tot een tekort aan ergosterol en tot een intracellulaire opstapeling van squaleen, wat de celdood van de schimmel veroorzaakt. De werking van terbinafine is gebaseerd op het remmen van squaleenepoxidase in de celmembraan van de schimmel. Pagina 7 van 10

8 Het enzym squaleenepoxidase is niet verbonden aan het chromosoom P450-systeem. Terbinafine heeft geen invloed op het metabolisme van hormonen of andere geneesmiddelen. Na orale toediening concentreert het geneesmiddel zich in huid, haar en nagels in concentraties met een fungicide werking. Terbinafine kan daar nog 15 tot 20 dagen na het stoppen van de behandeling aanwezig blijven. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Binnen twee uur na toediening van een orale dosis van 250 mg terbinafine worden piekplasmaconcentraties van 0,97 μg/ml bereikt. Gelijktijdige inname van voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid van terbinafine, maar niet in dergelijke mate dat een dosisaanpassing noodzakelijk is. Distributie Terbinafine bindt zich sterk aan plasma-eiwitten (99%). Terbinafine dringt snel door de dermis heen en concentreert zich in het lipofiele stratum corneum. Terbinafine wordt ook uitgescheiden in het sebum, waardoor hoge concentraties worden bereikt in haarfollikels en in huiddelen die rijk zijn aan haar en sebum. Er zijn ook aanwijzingen dat terbinafine al in de eerste weken van de behandeling wordt verspreid in de nagels. Biotransformatie In het kader van in vitro-onderzoeken is aangetoond dat terbinafine door ten minste zeven CYP-iso-enzymen gemetaboliseerd kan worden, waarvan CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 en CYP2C19 het meest bijdragen. In vivo wordt terbinafine snel en uitgebreid omgevormd tot metabolieten zonder antimycotische werking. Terbinafine en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 17 uur. Er is geen aanwijzing van opstapeling in het plasma. Eliminatie De farmacokinetische eigenschappen van terbinafine bij steady-state plasmaconcentraties lijken niet afhankelijk te zijn van de leeftijd van de patiënt. Bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis kan de eliminatiesnelheid echter lager zijn, wat kan leiden tot hogere plasmaspiegels van terbinafine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In langdurige onderzoeken (langer dan 1 jaar) op ratten en honden werden geen toxische effecten aangetoond bij orale dosissen tot 100 mg/kg per dag. Bij hoge orale dosissen werden de lever en mogelijk ook de nieren, als mogelijke doelorganen geïdentificeerd. In een tweejarig carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen konden geen neoplastische of andere abnormale veranderingen ten gevolge van de behandeling worden vastgesteld bij orale dosissen tot 130 (mannelijke muizen) en 156 (vrouwelijke muizen) mg/kg per dag. In een tweejarig carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van levertumoren vastgesteld bij de mannelijke ratten bij het hoogste orale doseringsniveau van 69 mg/kg per dag. De wijzigingen die geassocieerd kunnen worden met de proliferatie van peroxisoom, waren specifiek voor de species aangezien ze niet gezien werden in het carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen, honden of apen. Tijdens hooggedoseerde onderzoeken bij apen werden refractieve onregelmatigheden van de retina waargenomen bij de hogere dosissen (niet-toxische spiegel: 50 mg/kg). Deze veranderingen werden geassocieerd met de aanwezigheid van een metaboliet van terbinafine in het oogweefsel en verdwenen na het staken van de behandeling. Ze werden niet geassocieerd met histologische veranderingen. Pagina 8 van 10

9 In het kader van een standaardbatterij van in vitro- en in vivo-genotoxiciteittesten werd geen mutageen of clastogeen potentieel bemerkt. In onderzoeken op ratten of konijnen werden geen bijwerkingen waargenomen op de vruchtbaarheid of andere reproductieve parameters. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Magnesiumstearaat: E572 Watervrij colloïdaal siliciumdioxide: E551 Hypromellose: E464 Natriumcroscarmellose: E466 (natriumcarboxymethylcellulose) Microkristallijne cellulose: E460 Macrogol 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet bekend. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Geen speciale bewaartemperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking PVC/PVDC-aluminiumblister met 14, 28, 42 of 56 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Dermapharm AG Lil-Dagover-Ring Gruenwald Duitsland 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG Pagina 9 van 10

10 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 27 oktober 2004 / 2 augustus DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 4.3 en 4.8: 27 maart 2015 Pagina 10 van 10