The use of both diagnostic and therapeutic MIBG in neuroblastoma patients Bleeker, G.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) The use of both diagnostic and therapeutic MIBG in neuroblastoma patients Bleeker, G. Link to publication Citation for published version (APA): Bleeker, G. (2014). The use of both diagnostic and therapeutic MIBG in neuroblastoma patients General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 25 Jan 2017

2

3

4 Het neuroblastoom is de meest voorkomende kwaadaardige solide tumor (onder een vaste of solide tumor worden alle tumoren verstaan behalve leukemie) buiten de schedel op kinderleeftijd. Het is verantwoordelijk voor 7 tot 10% van alle soorten kinderkanker en voor 15% van de kinderen die overlijden aan kinderkanker. In Nederland wordt de diagnose jaarlijks ongeveer 25 keer gesteld en 90% van de patiënten is jonger dan vijf jaar. Het neuroblastoom is een tumor dat uitgaat van een deel van het zenuwstelsel dat het sympathische of onwillekeurige zenuwstelsel wordt genoemd. Dit sympathische zenuwstelsel zorgt voor het activeren van organen waar de wil geen invloed op heeft, zoals de spijsvertering en de bloeddruk. Het zenuwstelsel ontwikkelt zich in het embryo uit de zogenaamde neurale lijst en groeit uit tot zenuwvezelbanen langs de wervelkolom van de hals tot onder het staartbeen. Neuroblastomen kunnen overal in dit zenuwstelsel ontstaan met een voorkeur voor de buik (60-75%) en in het bijzonder de bijnieren die een onderdeel zijn van het sympathische zenuwstelsel. De bijnieren liggen links en rechts in de buik vlakbij de nieren. Ze produceren hormonen, zoals adrenaline (een stress hormoon). Buiten de bijnier kan het neuroblastoom ook voorkomen in de hals (5%), borstholte (15-25%) en het bekken (10%). De klachten waarmee een patiënt zich presenteert zijn afhankelijk van de leeftijd van de patiënt en de uitbreiding van de ziekte. De grootte van het neuroblastoom kan variëren van een zeer kleine gelokaliseerde tumor die bij toeval gevonden wordt tot een grote tumormassa die een opgezette buik kan veroorzaken. De tumoren in de buik geven soms buikpijn of misselijkheid, maar meestal zijn er weinig klachten van de tumor. In de borstholte zijn er vaak geen klachten. In de hals geeft de tumor een zwelling en soms druk op de luchtpijp, waardoor benauwdheid kan ontstaan. Een tumor in het bekken kan door druk op blaas en darmen problemen geven bij plassen of ontlasting. Soms groeit het neuroblastoom door tot in het wervelkanaal en geeft daar druk op zenuwbanen met neurologische klachten als gevolg, zoals spierzwakte, verminderd gevoel en pijn. Deze patiënten hebben direct behandeling nodig om de druk op de zenuwbanen te weg te nemen, bijvoorbeeld met chemotherapie, radiotherapie en soms door middel van chirurgie. Patiënten met een neuroblastoom hebben in 50% van de gevallen uitzaaiingen, voornamelijk in botten en beenmerg en soms in lymfklieren, lever en longen. De klachten van uitzaaiingen zijn dan ook: pijn in de botten en gewrichten en problemen met lopen. Ook hebben patiënten met uitzaaiingen vaak meer algemene klachten zoals lusteloosheid, verminderde eetlust, gewichtsverlies en bloedarmoede. Het is niet precies bekend hoe een neuroblastoom ontstaat. Waarschijnlijk ontstaat er een fout in één of meerdere cellen tijdens de embryonale periode, waardoor het neuroblastoom tot de zogenaamde embryonale tumoren behoort. Deze cellen met 295

5 fouten kunnen zich niet normaal ontwikkelen tot cellen van het autonome zenuwstelsel en worden niet geremd waardoor ze snel blijven delen (primitieve cellen) en gemakkelijk kunnen verspreiden over het lichaam. De fouten ontstaan in het genetische materiaal van de tumorcellen. Een van de belangrijkste genetische afwijkingen in neuroblastomen is de aanwezigheid van meerdere kopieën (>10) (een amplificatie) van het MYCN-gen, waardoor dit gen extra tot expressie komt (extra actief is). Het MYCN-gen is een specifiek groei-gen of kanker-gen en verhoogde activiteit maakt de tumorcel extra agressief. Ongeveer 22% van de neuroblastomen heeft deze amplificatie van het MYCN-gen. Een andere afwijking kan zijn dat er genetisch materiaal verloren gaat in een tumorcel (een deletie). In neuroblastomen gebeurt dit in 20% van de tumoren op chromosoom 1. Er ontbreekt dan een stukje van dit chromosoom waarin juist belangrijke beschermende genen zitten die de balans van celgroei handhaven. Hoewel genafwijkingen een belangrijke rol spelen in andere soorten kanker, heeft een recente analyse van al het genetische materiaal in 87 neuroblastomen geresulteerd in slechts enkele gendefecten. De genoemde genetische afwijkingen komen niet voor in de gezonde lichaamscellen, dus er is geen sprake van een erfelijke ziekte. In slechts 1% van de patiënten met een neuroblastoom is er sprake van familiair voorkomen (meerdere familieleden die ooit een neuroblastoom hebben gehad). Metastasen ontstaan door een proces waarbij tumorcellen loslaten van de tumor, daarna via de bloed- en lymfevaten naar een andere plek in het lichaam verplaatsen, zoals de botten of het beenmerg, en uiteindelijk daar uitgroeien tot uitzaaiingen. Al in 1889 suggereerde Stephen Paget dat tumorcellen niet bij toeval ergens in het lichaam uitgroeien, maar dat ze dat doen met voorkeur voor bepaalde organen waar ze goed kunnen groeien. Neuroblastomen zaaien vooral uit naar bot en beenmerg, omdat het heel veel groeifactoren bevat. Botmetastasen kunnen bestaan uit cellen die het bot afbreken (osteoclastisch) of cellen die het bot extra laten bouwen (osteoblastisch). Neuroblastomen geven de eerste soort, osteoclastische, botmetastasen. Om de diagnose neuroblastoom te stellen, wordt gebruikt gemaakt van weefsel-onderzoek van de tumor, beenmerg-onderzoek, beeldvormende onderzoeken, urine-onderzoek en bloed-onderzoek. Een eerste screening bij verdenking op een neuroblastoom wordt gedaan door middel van het urine-onderzoek. Van alle neuroblastomen scheidt 95% teveel adrenaline-achtige stoffen uit en die zijn aantoonbaar in de urine. Bij verhoogde aanwezigheid van deze stoffen in de urine, verzameld over 24 uur, wordt de verdenking op een neuroblastoom sterker. 296

6 Met een echo wordt bekeken of en waar een primaire tumor gelegen is. Vervolgens wordt de primaire tumor volgens richtlijnen van de International Neuroblastoma Research Group (INRG) beoordeeld op magnetic resonance imaging (MRI) en/of op computed tomography (CT). Hierop is goed te zien of de tumor ingroeit in omringende structuren, zoals de wervelkolom, en of er andere gevaren voor andere weefsels zijn. De belangrijkste beeldvormende techniek voor de diagnose neuroblastoom is een radioactieve scan met metaiodobenzylguanidine (MIBG). MIBG lijkt op de noradrenalineachtige stoffen die neuroblastomen kunnen uitscheiden en neuroblastoomcellen nemen dit dan ook heel selectief op. Van deze eigenschap wordt gebruik gemaakt bij een MIBG-scan. Er wordt dan radioactief jodium ( 123 I) aan het MIBG-stofje toegevoegd. Het radioactief gelabelde MIBG wordt opgenomen door neuroblastoomcellen en dit kan zichtbaar gemaakt worden met een speciale camera. Op de MIBG-scans zijn de tumor en de metastasen te zien. Belangrijk bij de beoordeling van MIBG-scans is dat ook enkele normale structuren zichtbaar zijn. Deze structuren scheiden MIBG uit, zoals de blaas, het darmstelsel en de lever. Ongeveer 10% van de neuroblastomen neemt geen MIBG op en de MIBG scan laat dan geen afwijkingen zien. Als er een hoge verdenking op neuroblastoom is en de MIBG-scan laat geen afwijkingen zien, wordt tegenwoordig als aanvulling een positron emission tomography (PET)-CT gemaakt. Weefsel-onderzoek is het belangrijkste onderdeel van het diagnostische proces. Hiermee kan de diagnose neuroblastoom met de grootste zekerheid worden gesteld. Tijdens een operatie wordt een stukje weefsel van de tumor verkregen. Door middel van kleuringen van dit weefsel kan onder de microscoop worden bekeken of het een neuroblastoom betreft. Er wordt ook onderzoek gedaan naar de activiteit van het MYCN-gen in dit stuk weefsel. Omdat uitzaaiingen van neuroblastomen vooral naar de botten en het beenmerg plaatsvinden, wordt het beenmerg onderzocht op tumorcellen. Met behulp van een holle naald wordt uit het bot van de heup beenmerg opgezogen en een pijpje weefsel uit het bot gehaald. Dit weefsel wordt onder de microscoop beoordeeld op de aanwezigheid van tumorcellen. Voor de behandeling van neuroblastomen worden patiënten ingedeeld in risicogroepen. Omdat neuroblastomen zich heel verschillend kunnen gedragen, van spontaan verdwijnen tot moeilijk te behandelen agressieve tumoren, is de behandeling gericht op verschillende risicogroepen. Laag-risico patiënten hebben gelokaliseerde tumoren zonder aantasting van omringende structuren, hebben geen MYCN-amplificatie en geen deletie van het 1p-gen. Indien omliggende structuren wel zijn aangedaan, dan mag de patiënt niet ouder dan twee jaar zijn. Deze neuroblastomen kunnen spontaan kleiner worden en daarom is het doel om zo min mogelijk therapie te geven aan deze patiënten. In eerste instantie wordt niet gestart met therapie, tenzij tumoren ernstige klachten geven of groter worden bij controle. Dan wordt gestart met chemotherapie. 297

7 Patiënten met een intermediair risico hebben een meer invasieve vorm van neuroblastoom met aantasting van omliggende structuren en een deletie van het 1p-gen en/of een leeftijd van meer dan twee jaar. Ook patiënten met uitgezaaid neuroblastoom jonger dan een jaar behoren tot deze intermediair-risicogroep. De behandeling voor deze risicogroep bestaat uit meerdere kuren intensieve chemotherapie, gevolgd door onderhoudstherapie met een op vitamine A gelijkend medicijn dat thuis kan worden ingenomen. Tot de hoog-risicogroep behoren alle patiënten met MYCN-amplificatie in het neuroblastoom en alle patiënten ouder dan één jaar met uitzaaiingen naar andere organen (meestal bot en/of beenmerg), ongeacht de afwijking van het MYCN-gen. De behandeling van deze hoog-risicogroep bestaat uit intensieve chemotherapie en onderhoudstherapie met een op vitamine A gelijkend medicijn, zoals in de intermediair-risicogroep. Er worden echter twee extra behandelmethoden aan toegevoegd. Ten eerste worden, indien mogelijk, voorafgaande aan de intensieve chemotherapie twee kuren MIBG-therapie gegeven. Hierbij wordt radioactief jodium ( 131 I) aan MIBG gekoppeld. Dit 131 I is meer geschikt om therapeutisch te gebruiken dan 123 I, omdat 131 I hardere straling geeft. 123 I is wel geschikt voor diagnostische MIBG-scans, maar niet voor MIBG-therapie. Omdat MIBG specifiek wordt opgenomen door neuroblastoomcellen kan er tumorspecifieke bestraling plaats vinden waarbij het gezonde weefsel gespaard blijft. Een tweede extra behandelmethode wordt aan het einde van de intensieve chemokuren gegeven in de vorm van een hoge dosis chemotherapie in combinatie met teruggave van stamcellen. Meer dan de helft van alle patiënten met een hoog-risico neuroblastoma krijgt de ziekte terug na een periode ziekte-vrij te zijn geweest. Daarnaast reageert 10 tot 20% van de patiënten helemaal niet op de chemotherapie. De prognose van deze patiënten is heel slecht. Er worden op dit moment nieuwe behandelmogelijkheden, zogenaamde tweedelijns behandelingen, onderzocht om de prognose van deze patiënten te verbeteren. De reactie op de behandeling is heel wisselend. Er is een aantal factoren bekend die van invloed zijn op het succes van de behandeling. Ten eerste is de leeftijd bij diagnose van belang. Kinderen die bij diagnose jonger zijn dan 18 maanden hebben om onbekende redenen een betere uitkomst dan kinderen met dezelfde tumor maar ouder dan 18 maanden. Een tweede factor is de pathologie, met andere woorden hoe ziet de tumor eruit onder de microscoop. Als het er primitief en agressief uit ziet is de uitkomst meestal slechter dan wanneer er uitrijping wordt gezien van de tumorcellen waarmee ze meer lijken op normaal zenuwweefsel. Een derde factor is het aanwezig zijn van DNA-schade in de tumoren, met name amplificatie van het MYCN-gen geeft een slechtere uitkomst. Kortom, het neuroblastoom is een heterogene tumor waarvan het beloop varieert van spontane regressie tot agressieve groei ondanks intensieve therapie. Het is niet duidelijk wat dit heterogene gedrag veroorzaakt. In Deel I van dit proefschrift wordt de rol van beeldvormende technieken, in het bijzonder van MIBG-scans, bij het detecteren van neuroblastomen en uitzaaiingen beschreven. 298

8 In Hoofdstuk 2 wordt beschreven hoe MIBG- en PET-scans gebruikt kunnen worden bij het stellen van de diagnose neuroblastoom en uitzaaiingen. In Hoofdstuk 3 wordt beschreven welke definities van bot- en van beenmerguitzaaiingen worden gebruikt om deze van elkaar te onderscheiden op beeldvorming en hoe betrouwbaar deze definities zijn om deze uitzaaiingen te detecteren. In Hoofdstuk 4 worden bot- en beenmerguitzaaiingen op MIBG-scans vergeleken met MRI-scans. Het doel van Deel II van het proefschrift, Hoofdstuk 5, was om binnen de heterogene groep van patiënten met uitgezaaid neuroblastoom patronen te vinden waarmee patiënten bij diagnose verder verdeeld kunnen worden in risicogroepen binnen deze hoog-risicogroep. In Deel III wordt de rol van MIBG-therapie in neuroblastoom patiënten onderzocht. In Hoofdstuk 6 wordt beschreven wat de rol van MIBG-therapie is bij patiënten met een gelokaliseerd neuroblastoom dat niet chirurgisch verwijderd kan worden of dat andere organen bedreigt. Hoofdstuk 7 beschrijft welke bijwerkingen op korte termijn optreden na MIBG-therapie als eerste behandelmethode na het stellen van de diagnose, voorafgaande aan de rest van de therapie. DEEL I: METAIODOBENZYLGUANIDINE (MIBG) VOOR DIAGNOSTIEK In Deel I van dit proefschrift hebben we onderzocht wat de waarde van MIBG-scans is bij het stellen van de diagnose neuroblastoom en/of de uitzaaiingen van een neuroblastoom. Wat betreft uitzaaiingen hebben we onderzocht op welke wijze bot- en beenmergmetastasen worden weergegeven op MIBG-scans en andere beeldvormende technieken (in het bijzonder PET-CT en MRI). In Hoofdstuk 2 hebben we in een Cochrane systematische literatuurstudie wetenschappelijk bewijs samengevat over de waarde van MIBG-scans bij het stellen van de diagnose neuroblastoom. In deze studie hebben we systematisch relevante literatuur onderzocht en deze beoordeeld volgens de richtlijnen van de Cochrane Collaboration. Er werden 11 studies geïncludeerd waarvan de sensitiviteit en één studie waarvan de specificiteit onderzocht kon worden. MIBG-scans bleken een sensitieve methode met een sensitiviteit van 92.4%. Dit betekent dat de MIBG-scans van 100 personen met een bewezen neuroblastoom in 92 gevallen echt een neuroblastoom laten zien (positieve MIBG-scan) en in 8 gevallen onterecht niets laten zien (vals-negatieve MIBG-scan). MIBG-scans hadden een specificiteit van 85% (in één studie), wat betekent dat de MIBG-scans van 100 personen zonder bewezen 299

9 neuroblastoom in 85 gevallen geen afwijkingen laten zien (negatieve MIBG-scan) en in 15 gevallen onterecht wel afwijkingen (vals-positieve MIBG-scan). In Hoofdstuk 2 hebben we ook in een Cochrane systematische literatuurstudie wetenschappelijk bewijs samengevat over de waarde van PET-CT-scans bij het stellen van de diagnose neuroblastoom en/of uitzaaiingen van deze tumor. Er werd slechts één studie geïncludeerd en deze gaf onvoldoende bewijs voor het gebruik van deze test als aanvulling op MIBG-scans. Omdat deze beeldvormende techniek nu in veel protocollen is opgenomen, verwachten wij dat er binnenkort meer literatuur over de diagnostische waarde van PET-scans beschikbaar is. In een update van de Cochrane systematische literatuurstudie, kunnen we waarschijnlijk meer wetenschappelijk bewijs over deze techniek verzamelen. Omdat er geen voldoende bewijs is dat andere beeldvormende technieken beter zijn dan MIBG-scans, blijft dit de beeldvorming van eerste keuze bij het stellen van de diagnose neuroblastoom. Omdat 10% van de neuroblastomen geen afwijkingen laten zien op MIBG-scans (vals negatief), is het belangrijk om de waarde van andere beeldvormende technieken, zoals PET- en MRI-scans, systematisch te onderzoeken, zowel op zichzelf als in combinatie met MIBG-scans. Omdat uitzaaiingen naar het bot en naar het beenmerg beiden afzonderlijk in de literatuur worden genoemd als prognostische factoren bij de diagnose neuroblastoom, hebben we in hoofdstuk 3 met een systematische literatuurstudie onderzocht of deze van elkaar onderscheiden kunnen worden op beeldvormende technieken. Wij concludeerden dat er geen uniforme definities van bot- en beenmerguitzaaiingen worden gerapporteerd. Echter, op MIBG-scans werden uitzaaiingen in het bot vaak gedefinieerd als focale laesies en uitzaaiingen in het beenmerg als diffuse laesies. Op MRI werden deze twee termen door elkaar gebruikt voor beide typen uitzaaiingen. De sensitiviteit en specificiteit om uitzaaiingen in het bot en in het beenmerg te detecteren met de gerapporteerde definities varieerden zo erg dat wij hieraan geen conclusies hebben verbonden. Deze grote verschillen zouden verklaard kunnen worden ten eerste door de verschillende beeldvormende technieken die ieder hun eigen voor- en nadelen hebben en dus niet compleet vergelijkbaar zijn met elkaar. Een tweede factor is dat er verschillende definities werden gebruikt voor uitzaaiingen in het bot en in het beenmerg, waardoor studies ook minder vergelijkbaar worden. Ten derde was de gouden standaard, een test waarmee wordt vergeleken om te beoordelen of er daadwerkelijk uitzaaiingen in het bot of in het beenmerg aanwezig zijn, niet voor alle studies optimaal. Voor uitzaaiingen in het beenmerg is een biopt (een stukje weefsel afname) uit het beenmerg, dat wordt afgenomen in de heup, een representatieve gouden standaard voor de aan- of afwezigheid van uitzaaiingen in het beenmerg. Tegenwoordig zijn er steeds gevoeligere technieken beschikbaar om uitzaaiingen in het beenmerg in deze biopten te detecteren. Voor uitzaaiingen in het bot zouden theoretisch alle laesies gebiopteerd moeten worden 300

10 en dat is niet haalbaar. Als alternatief, hebben we als gouden standaard voor uitzaaiingen naar het bot, botscans gebruikt, zoals in de literatuur frequent beschreven. Echter, de sensitiviteit en specificiteit waren 70-78% en 51% respectievelijk, wat betekent dat er zowel veel vals-negatieve als vals-positieve resultaten in deze systematische literatuurstudie een rol speelden. Tegenwoordig worden botscans alleen nog gebruikt als de primaire tumor (het neuroblastoom) niet zichtbaar is op een MIBG-scan en worden vaker röntgenfoto s, CT-scans of MRI-scans gebruikt. MRI is een andere beeldvormende techniek om uitzaaiingen in bot en beenmerg te detecteren. Het is een heel sensitieve methode, dus met weinig vals-negatieve uitslagen. Het is minder specifiek dan MIBG-scans, dus er zijn relatief meer vals-positieve uitslagen. In hoofdstuk 4 worden de resultaten van 10 MIBG- en MRI-scans met elkaar vergeleken. De MRI-scans lieten meer uitzaaiingen zien dan MIBG-scans. Op MRI-scans waren zowel focale als diffuse uitzaaiingen te zien in het beenmerg. Er werd aantasting van de botcortex (buitenrand van het bot), wat suggestief is voor uitzaaiingen in het bot, gezien zowel samen met focale als met diffuse laesies. Hiermee is de aanname dat focale laesies uitzaaiingen in het bot en diffuse laesies uitzaaiingen in het beenmerg zijn, niet juist. In deze studie hebben wij de aanname gedaan dat MRI-scans uitzaaiingen in het bot kunnen onderscheiden van die in het beenmerg. We hebben de resultaten niet vergeleken met een gouden standaard, zoals biopten (weefsel). We weten dat alle tien patiënten uitzaaiingen hadden in hun beenmergbiopt. Het biopteren van alle botleasies is, zoals hiervoor beschreven, niet haalbaar. Botscans, röntgenfoto s of CT-scans waren niet beschikbaar. Wij concludeerden uit deze studie dat uitzaaiingen starten als gelokaliseerde focale uitzaaiingen in het beenmerg, uitgroeien tot diffuse uitzaaiingen in het beenmerg en dan de botcortex kunnen aantasten. Daarom en om resultaten van verschillende studiegroepen vergelijkbaar te maken, stellen wij voor om uitzaaiingen in het bot en in het beenmerg niet meer apart te benoemen, maar om ze onder de verzamelterm uitzaaiingen in het skelet te rapporteren. Omdat MRI-scans meer uitzaaiingen lieten zien dan MIBG-scans, vinden wij het belangrijk om in een prospectieve studie te onderzoeken of MIBG-scans in combinatie met beenmergbiopten het stadium van het neuroblastoom onderschatten, met name de aanwezigheid van focale uitzaaiingen in het skelet. Dit zou consequenties hebben voor de behandeling en prognose. Daarnaast is het interessant om te onderzoeken of uitzaaiingen die bij het stellen van de diagnose neuroblastoom niet werden gezien op MIBG-scans, maar wel op MRI-scans, later, bijvoorbeeld tijdens therapie, toch zichtbaar worden op MIBG-scans. Als dit het geval is, worden deze patiënten nu gezien als patiënten met toename van de ziekte of terugkeer van de ziekte, terwijl dit eigenlijk niet het geval is. Ook dit heeft consequenties voor de behandeling en de prognose. 301

11 DEEL II: PATRONEN VAN UITZAAIINGEN OP MIBG-SCANS VAN PATIENTEN MET EEN STADIUM 4 NEUROBLASTOOM In Deel II van dit proefschrift beschrijven wij patronen van uitzaaiingen op MIBG-scans van patiënten met een studium 4 neuroblastoom (met uitzaaiingen in het skelet). In Hoofdstuk 5 beschrijven wij twee patronen van uitzaaiingen op MIBG-scans in zowel een Europees studie cohort met I-MIBG-scans en in een validatiecohort van de Children s Oncology Group (COG) (USA) met I-MIBG-scans. Het eerste patroon wordt gevormd door focale metastases (hotspots) in een klein aantal lichaamssegmenten en het twee patroon door diffuse metastases in een groot aantal lichaamssegmenten. Het eerste patroon komt vooral voor in patiënten met een MYCN-amplificatie en het tweede patroon vooral in patiënten zonder MYCN-amplificatie. In het validatiecohort van de COG hadden van de patiënten met een MYCN-amplificatie, degenen met het eerste patroon een betere overleving dan de patiënten met het tweede patroon. Dit verschil was niet te zien in patiënten zonder MYCN-amplificatie. Omdat er duidelijk verschil was tussen focale en diffuse uitzaaiingen, vroegen wij ons af wat deze verschillende karakteristieken weergeven. In internationale richtlijnen voor MIBG-scans wordt genoemd dat skeletlaesies op MIBG-scans te zien zijn zowel focaal als diffuus. Verder, worden in de internationaal gebruikte score-methode voor MIBG-scans van de SIOPEN zowel focale als diffuse laesies genoemd. Echter geen van beide geeft een interpretatie van deze karakteristieken van uitzaaiingen. De twee verschillende patronen van uitzaaiingen suggereren dat uitzaaiingen van neuroblastomen ontstaan door verschillende biologische mechanismen die gereguleerd zouden kunnen worden door het MYCN-oncogen. Het is bekend dat MYCN-amplificatie is geassocieerd met agressief gedrag van neuroblastomen en met een slechte prognose. Daarom is het belangrijk dat beide karakteristieken focaal en diffuus gecorreleerd worden met genexpressie profielen van deze focale en diffuse uitzaaiingen. Omdat het niet haalbaar is om weefsel te verkrijgen van alle uitzaaiingen die worden gezien op MIBG-scans, moet hiervoor weefsel uit de primaire tumor (het neuroblastoom) worden gebruikt. Een nadeel hiervan is dat dit niet representatief hoeft te zijn voor de uitzaaiingen. Een prospectieve studie in een homogeen behandeld cohort zou de prognostische waarde van de patronen moeten bevestigen, zoals deze werd gezien in het COG-cohort. Als de prognostische waarde bevestigd kan worden, dan zouden patiënten met een stadium 4 neuroblastoom onderverdeeld kunnen worden in twee risicogroepen. Als bovendien de biologie onder deze patronen bekend zou zijn, dan zouden de twee risicogroepen in de toekomst volgens verschillende therapieën (gebaseerd op onderliggende biologie) behandeld kunnen worden. 302

12 DEEL III: METAIODOBENZYLGUANIDINE (MIBG) VOOR THERAPEUTISCH GEBRUIK In Deel III van dit proefschrift hebben wij het gebruik van MIBG als therapie beschreven. We hebben onderzocht wat het effect van MIBG-therapie was op de resectabiliteit en uitkomst van patiënten met een gelokaliseerd neuroblastoom (zonder uitzaaiingen) dat niet chirurgisch verwijderd kon worden, omdat organen of de ademhaling daarmee in gevaar gebracht werden. En we hebben onderzocht wat de acute toxiciteit van MIBG-therapie was voorafgaand aan het behandelprotocol in een groot cohort van nog niet-behandelde neuroblastoom patiënten. In Hoofdstuk 6 laten we zien dat MIBG therapie een effectieve behandeling is voor patiënten met een gelokaliseerd neuroblastoom dat niet chirurgisch verwijderd kon worden, omdat organen of de ademhaling daarmee in gevaar gebracht werden. Hiermee is er een goed alternatief voor chemotherapie in het geval er snelle behandeling nodig is. Omdat een gelokaliseerd neuroblastoom een goede prognose heeft, is het belangrijk deze te behandelen met zo min mogelijk late nadelige effecten van de therapie als mogelijk is. In Hoofdstuk 7 wordt beschreven dat MIBG-therapie voorafgaand aan het behandelprotocol bij patiënten met een nieuwe diagnose neuroblastoom slechts weinig acute toxiciteit gaf. De meest voorkomende vormen van acute toxiciteit van MIBG-therapie waren hematologisch: weinig leukocyten en weinig bloedplaatjes. Andere vormen van acute toxiciteit waren misselijkheid en braken. Hoewel, MIBG-therapie voorafgaande aan het behandelprotocol effectief lijkt te zijn, zonder ernstige toxiciteit, is het belangrijk dat er in één van de 66 patiënten een ernstige bijwerking van MIBG-therapie niet uitgesloten kon worden. Deze patiënt had een posterieur reversibel encephalopathie syndroom (PRES), een zeldzame complicatie met insulten. De PRES werd waarschijnlijk veroorzaakt door een reeds bestaande hoge bloeddruk. Omdat acute toxiciteit van MIBG-therapie niet kon worden uitgesloten in de patiënt met een PRES en omdat hoge bloeddruk nog vele uren na het toedienen van de MIBG kan optreden, moet de bloeddruk voor tenminste 48 uur na toediening worden gecontroleerd. Jonge kinderen die heel ziek zijn of met een hoge bloeddruk mogen geen MIBG-therapie krijgen, omdat intensieve zorg in een geïsoleerde ruimte van deze jonge kinderen erg gecompliceerd is. Naast acute toxiciteit is het belangrijk rekening te houden met mogelijk late effecten van MIBG-therapie. In de literatuur worden als late complicaties van MIBG-therapie beschreven: schildkliercarcinomen (kwaadaardige tumor van de schildklier), primaire ovarium insufficiëntie en secundaire kwaadaardige tumoren. 303

13 CONCLUSIES MIBG-scans zijn de methode van eerste keuze om de diagnose neuroblastoom en uitzaaiingen te stellen met een sensitiviteit van 92.4% en een specificiteit van 85%. Zoals in de literatuur beschreven is 8% van de MIBG-scans vals-negatief. Er is dan onterecht niets te zien op de MIBG-scan, terwijl er wel degelijk een neuroblastoom aanwezig is. In deze gevallen is een aanvullende test nodig. PET- en MRI-scans lijken goede kandidaten hiervoor, hoewel er niet voldoende bewijs te vinden was in de literatuur voor het gebruik van PET-scans. Voor het detecteren van uitzaaiingen van neuroblastoom in het bot en in het beenmerg zijn geen uniforme definities beschreven. Daarom, en om resultaten tussen studiegroepen vergelijkbaar te maken, raden wij aan om een verzamelnaam te gebruiken voor deze uitzaaiingen: uitzaaiingen in het skelet. Op MRI-scans lijken focale en diffuse uitzaaiingen niet samen te hangen met uitzaaiingen in het bot ofwel in het beenmerg. Wij denken dat een uitzaaiing ontstaat als een focale laesie in het beenmerg, dan uitgroeit naar een diffuse laesie in het beenmerg en vervolgens de botcortex aantast. Ook daarom zou een algemene term, zoals uitzaaiingen in het skelet meer van toepassing zijn. Omdat MRI-scans meer uitzaaiingen lieten zien dan MIBG-scans, is het belangrijk om in een prospectieve studie te onderzoeken of MIBG-scans in combinatie met beenmergbiopten het stadium van de ziekte onderschatten, wat consequenties zou hebben voor de behandeling en prognose. Bij diagnose kunnen patiënten met een stadium 4 neuroblastoom zich presenteren met twee patronen van uitzaaiingen: 1. focale metastasen in weinig lichaamssegmenten in vooral patiënten met een MYCN-amplificatie of 2. diffuse metastasen in veel lichaamssegmenten in vooral patiënten zonder MYCN-amplificatie. In het validatiecohort van de COG hadden patiënten met een MYCN-amplificatie een betere prognose als ze het eerste patroon hadden, dan wanneer ze het tweede patroon hadden. De twee patronen suggereren dat er een verschillende biologische achtergrond is, welke een aanknoping kan zijn voor verschillende behandelmethoden voor ieder patroon. Als deze prognostische waarde bevestigd kan worden in een tweede homogeen behandeld cohort, dan zouden uiteindelijk deze hoog-risico patiënten in twee risicogroepen onderverdeeld kunnen worden en eventueel in de toekomst ook op een andere manier behandeld kunnen worden (op grond van onderliggende biologie). MIBG-therapie is een effectieve behandeling in patiënten met een gelokaliseerd neuroblastoom dat niet chirurgisch verwijderd kan worden door gevaar voor organen en/ of de ademhaling. 304

14 MIBG-therapie in patiënten met een nieuwe diagnose neuroblastoom, die nog niet behandeld zijn, veroorzaakt weinig acute toxiciteit. De meest voorkomende acute toxiciteit is hematologisch, gevolgd door misselijkheid en braken. Echter, voor één ernstige bijwerking, een PRES, kon toxiciteit van MIBG-therapie niet worden uitgesloten. Jonge kinderen die heel ziek zijn of met een hoge bloeddruk mogen geen MIBG-therapie krijgen, omdat intensieve zorg in een geïsoleerde ruimte van deze jonge kinderen gecompliceerd is. 305