UvA-DARE (Digital Academic Repository) Delirium in the elderly: biomarkers and outcomes Witlox, J. Link to publication

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Delirium in the elderly: biomarkers and outcomes Witlox, J. Link to publication Citation for published version (APA): Witlox, J. (2012). Delirium in the elderly: biomarkers and outcomes General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 17 jan. 2017

2 Hoofdstuk 8 Samenvatting 135

3 HOOFDSTUK 8 INLEIDING Delier (ofwel delirium) is een plotseling optredende ernstige verwardheid met een wisselend bewustzijn en aandachtstoornissen. Ook zijn er vaak oriëntatie- en geheugenproblemen en kan de patiënt wanen en hallucinaties en een verstoord slaap/waak ritme hebben. Het is één van meest voorkomende complicaties tijdens ziekenhuisopnames van oudere patiënten. Zo ontwikkelt tot wel 50% van de patiënten met een gebroken heup, ouder dan 65 jaar, dit neuropsychiatrisch syndroom. Meestal is een delier van tijdelijke aard en herstelt de patiënt snel maar met name bij ouderen is de prognose na een delier slecht, met een verhoogde kans op overlijden en een slecht lichamelijk en geestelijk herstel, o.a. een verhoogde kans op dementie. Daarnaast kan het doormaken van een delier veel angst en stress veroorzaken bij de patiënt en zijn omgeving en tot extra zorgkosten leiden. Het ontstaan van een delier wordt bepaald door een samenspel tussen uitlokkende ( precipiterende ) factoren en predisponerende (risico) factoren. Als belangrijke uitlokkende factoren worden genoemd: ernstige ziektes, infecties - variërend van sepsis tot weinig ernstige urineweginfecties-, en voor het lichaam schadelijke gebeurtenissen zoals een botbreuk of operatie. Belangrijke predisponerende factoren (of kwetsbaarheden) die de kans vergroten dat een patiënt in aanwezigheid van één of meer uitlokkende factor(en) een delier ontwikkelt zijn een hoge leeftijd en de aanwezigheid van cognitieve stoornissen, dan wel dementie. De verhoogde kwetsbaarheid voor een delier bij oudere patiënten met cognitieve afwijkingen of dementie onderstreept de nauwe samenhang tussen deze twee stoornissen. Echter, tot op heden is onduidelijk gebleven welke veranderingen in de hersenen, geassocieerd met veroudering en dementie, precies het risico op een delier vergroten. Deel 1 van dit proefschrift draagt bij tot beantwoording van deze vraag door te onderzoeken of bepaalde stoffen in het hersenvocht (liquor cerebrospinalis) - welke een indicatie vormen van de processen in de hersenen die ten grondslag liggen aan cognitieve stoornissen en dementie - geassocieerd zijn met het optreden van delier. Een beter begrip van de biologische mechanismen die het risico op een delier vergroten is ook nodig om effectieve interventies te kunnen ontwikkelen die bedoeld zijn om een delier te voorkomen. Echter, omdat veel patiënten, ondanks preventieve maatregelen, toch delirant worden is het daarnaast ook belangrijk te zoeken naar manieren om de prognose na afloop van een delier gunstig te beïnvloeden. Een duidelijk beeld van de gevolgen van het delier is hiervoor essentieel. Het tweede deel van dit proefschrift behandelt in dit verband twee belangrijke vragen; 1) is het delier onafhankelijk geassocieerd met een slechte prognose of slechts een marker van een onderliggende kwetsbaarheid? ; 2) verergert of veroorzaakt delier dementie? 136

4 Delirium in the elderly: biomarkers and outcomes Samenvatting Bij veel dementie syndromen komen beschadigingen in de hersenen voor die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer (AD), de zogenaamde seniele amyloïde plaques (β-amyloid) en de neurofibrilaire tangles (tau). Echter, de aanwezigheid van deze afwijkingen in de hersenen is niet beperkt tot mensen met dementie. Bij wel 40% van de mensen, 80 jaar en ouder, zonder dementie komen deze afwijkingen ook voor. En hoewel deze ouderen niet dement zijn, blijkt de aanwezigheid van deze afwijkingen geassocieerd te zijn met subtiele afwijkingen in de cognitie. In hoofdstuk 2 hebben we onderzocht of het voorkomen van β-amyloid en tau in de cerebrospinale vloeistof (CSF) als afgeleide van de neuropathologische beschadigingen in de hersenen die geassocieerd zijn met cognitieve stoornissen bij oudere mensen samenhangen met een verhoogde kans op delier. Het onderzoek vond plaats bij 76 patiënten, 75 jaar en ouder, en opgenomen met een gebroken heup waarvoor ze geopereerd werden. De CSF monsters werden net voor de operatie verzameld en de concentratie van β-amyloid en tau werd bepaald. Postoperatief delier kwam voor bij 30 patiënten (39,5%). Ondanks het feit dat patiënten met een postoperatief delier voorafgaande aan de ziekenhuisopname meer cognitieve klachten hadden, verschilden de concentraties van β-amyloid en tau niet tussen patiënten met en zonder delier na de operatie. Een mogelijke verklaring voor deze bevindingen kan zijn dat op oudere leeftijd (>80) de expressie van dementie niet bepaald wordt door de amyloïde plaques en neurofibrilaire tangles maar door andersoortige beschadigingen in de hersenen, welke dan ook bepalen wie wel en niet een verhoogd risico op delier heeft. In hoofdstuk 3 werd het verband onderzocht tussen preoperatieve concentraties van inflammatoire cytokines in het CSF en het optreden van postoperatief delier. De studie vond plaats bij dezelfde groep heupfractuur patiënten als beschreven in hoofdstuk 2. Cytokines verzorgen de communicatie tussen (immuun) cellen en reguleren en coördineren de reactie van het immuunsysteem bij letsel en ziektes. Wanneer deze reactie overmatig is kunnen cytokines een negatief effect hebben op zenuwcellen en zodoende bijdragen aan het ontstaan van delier. Met name oudere patiënten met cognitieve stoornissen zijn kwetsbaar omdat het immuunsysteem bij deze mensen vaak een verhoogde activiteit laat zien en overmatige hoeveelheden cytokines produceert in het centraal zenuwstelsel (CNS) na activatie. Op basis van deze overmatige reactie van het CNS immuunsysteem hebben we onderzocht of CNS cytokine profielen voor de operatie onder invloed van de heup fractuur beschouwd kunnen worden als een risicofactor voor het ontstaan van postoperatief delier. Cytokine profielen werden bepaald bij 74 patiënten, van wie 27 een delier ontwikkelden na de operatie. Omdat de ernst van inflammatie niet afhangt van individuele cytokines werden ook ratios tussen verschillende cytokines berekend. 137

5 HOOFDSTUK 8 Gevonden werd dat een hogere ratio tussen interleukin-8 (IL-8; pro-inflammatoir) en IL-10 (anti-inflammatoir) i.e. een pro-inflammatoir profiel - samenhing met het optreden en de ernst van postoperatief delier, met name in de eerste dagen na de operatie. Echter, deze associatie was niet sterk en geen van de individuele cytokines vertoonde enige samenhang met de aanwezigheid of ernst van postoperatief delier. In hoofdstuk 4 werd een soortgelijke hypothese getoetst. Naast afwijkingen in het immuun systeem hebben oudere mensen en patiënten met dementie vaak ook een verstoorde reactie op stress. Dit resulteert in hoge concentraties van cortisol onder normale en stressvolle omstandigheden en een langzamer herstel naar de beginsituatie. Omdat hoge concentraties van cortisol schadelijk kunnen zijn voor de hersenen en kunnen leiden to inattentie en andere cognitieve stoornissen hebben we onderzocht of heup fractuur patiënten, die na de operatie delirant werden, voorafgaande aan de operatie al hoge CSF cortisol waardes hadden, namelijk gestimuleerd door de fractuur. Dezelfde patiënten als in hoofdstuk 2 en 3 werden geïncludeerd en CSF cortisol waardes konden bepaald worden voor 66 patiënten zonder corticosteroïden therapie. Drieëntwintig patiënten ontwikkelden postoperatief delier en zij bleken geen hogere preoperatieve cortisol waarden te hebben in vergelijking met patiënten zonder delier. De ernst van het postoperatieve delier was ook niet geassocieerd met preoperatieve cortisol concentraties. De resultaten van hoofdstuk 3 en 4 laten zien dat het niet waarschijnlijk is dat cytokines en cortisol in CSF goede markers zijn van een verhoogde kwetsbaarheid voor delier. Het is daarom belangrijk op te merken dat onze bevindingen de mogelijkheid niet uit sluiten dat cytokines en cortisol van belang zijn bij de mechanismen die een rol spelen tijdens een delier, ze lijken alleen geen risicofactor te zijn voor delier. Ook kan het zijn dat afwijkingen in het immuun- en stress systeem op een andere manier tot uiting komen dan in concentraties van cytokines en cortisol in CSF en dat op deze wijze wel samenhang bestaat met een verhoogde kwetsbaarheid voor delier. In hoofdstuk 5 wordt een meta-analyse beschreven waarbij de associatie tussen delier mortaliteit, verpleeghuisplaatsing, en dementie wordt onderzocht. Het belangrijkste doel van deze meta-analyse was te bepalen of delier zelf bijdraagt aan een slechte prognose of slechts een marker is van de kwetsbaarheid van de patiënt. Om dit te onderzoeken werd de bestaande literatuur systematisch doorzocht. De aandacht ging hierbij uit naar observationele studies, gepubliceerd in de afgelopen 30 jaar, waarbij mortaliteit, verpleeghuisplaatsing, en nieuwe gevallen van dementie werden gedocumenteerd bij oudere patiënten die tijdens de ziekenhuisopname wel of niet een delier hadden doorgemaakt. Omdat we geïnteresseerd waren in de lange termijn gevolgen van het delier moest de duur van de follow-up gelijk of langer zijn dan drie maanden. Van de 2939 referenties die aanvankelijk werden gevonden, 138

6 Delirium in the elderly: biomarkers and outcomes waren er 51 die voldeden aan de voorwaarden. Om de variëteit tussen de studies te verminderen werden alleen onderzoeken in de analyses geïncludeerd die prospectief van aard waren en een gevalideerde meetschaal gebruikten om delier vast te stellen. Twee soorten analyses werden uitgevoerd: primaire analyses, waarbij alleen studies werden geïncludeerd die de effectmaat (die het verband tussen delier en mortaliteit, verpleeghuisplaatsing, en nieuwe gevallen van dementie uitdrukt) hadden gecorrigeerd voor de bijdrage van leeftijd, geslacht, comorbiditeit of ernst van ziekte, en dementie; en secondaire analyses, waarbij ongecorrigeerde effectmaten werden samengevat. De primaire analyses laten zien dat delier tijdens ziekenhuisopname geassocieerd is met een toegenomen risico op overlijden, verpleeghuisplaatsing en dementie, onafhankelijk van leeftijd, geslacht, aard en ernst van gelijktijdig bestaande ziekten en van voorafgaande cognitieve stoornissen. De associatie tussen delier en een slechte prognose hield jarenlang aan, lang nadat de delirante episode en, naar aangenomen mag worden, de behandeling van de onderliggende oorzaak had plaatsgevonden. Sensitiviteit, trim and fill, en secondaire analyses gestratificeerd naar kenmerken van studies en patiënten, bevestigden de uitkomsten van onze primaire analyses. De resultaten van de meta-analyse suggereren dat een delier bij oudere mensen een zelfstandig bijdrage levert aan een slechte uitkomst na afloop en dat het negatieve effect van delier op mortaliteit, verpleeghuisplaatsing en dementie jarenlang aanhoudt. Hoofdstuk 6 beschrijft de associatie tussen delier en lange termijn cognitieve stoornissen en onderzoekt de kracht van verschillende verklaringen voor dit verband. Een delier kan maandenlang persisteren en als zodoende de cognitie op langere termijn negatief blijven beïnvloeden. Ook bestaat de mogelijkheid dat patiënten na een delier vaker last hebben van depressies met de alle bijkomende gevolgen voor de cognitie. Naast deze reversibele oorzaken van cognitieve afwijkingen is het ook mogelijk dat een delier een eerste uiting is van een (beginnende) dementie of een proces dat tot dementie leidt versnelt dan wel veroorzaakt. In een prospectieve follow-up studie werd de aard van de cognitieve stoornissen maanden na ontslag uit het ziekenhuis onderzocht, alsmede de mate waarin het persisteren van delirante symptomen of de aanwezigheid van depressieve symptomen een verklaring vormt voor de geobserveerde cognitieve achteruitgang bij oudere patiënten die eerder een delier doormaakten. In totaal werden 53 oudere patiënten, 3 maanden na ontslag uit het ziekenhuis, onderzocht met een neuropsychologische testbatterij. Vijf patiënten met een persistent delier werden geëxcludeerd uit onze analyses omdat we specifiek geïnteresseerd waren in het effect van een voorafgaand delier tijdens de ziekenhuisopname. De 22 patiënten die tijdens de ziekenhuisopname een delier hadden doorgemaakt lieten na 3 maanden, in vergelijking met 26 controle patiënten, ernstiger problemen zien op taken die de globale cognitie en 139

7 HOOFDSTUK 8 het episodisch geheugen testen. Deze effecten bleven bestaan na statische controle voor het effect van leeftijd, geslacht en het niveau van de cognitie bij opname. In vergelijking hiermee viel de ernst van de aandachtsproblemen, het kernsymptoom van delier, bij patiënten die eerder een delier in het ziekenhuis doormaakten mee. Wanneer alleen die patiënten met een eerder delier, die na 3 maanden helemaal vrij waren van alle eerdere delier symptomen, in de analyses werden opgenomen, werd de slechtere prestatie op de episodische geheugentaak ook gevonden. Een andere interessante bevinding was de toename in depressieve symptomen na 3 maanden bij patiënten die delirant waren geweest in het ziekenhuis. Hoewel deze stijging kan bijdragen aan de geobserveerde cognitieve problemen laat een subgroep analyse zien dat ook patiënten met weinig of geen depressieve symptomen ernstigere cognitieve problemen hebben bij de follow-up meting wanneer ze tijdens de ziekenhuisopname delirant zijn geweest. Gezamenlijk, suggereren deze resultaten dat noch het persisteren van delier symptomen, noch een toename in het aantal depressieve symptomen, de slechte cognitieve prestatie van patiënten met een eerdere delier volledig kan verklaren. Ook laten de bevindingen van zowel de metaanalyse als de follow-up studie zien dat het waarschijnlijk is dat delier meer is dan alleen een marker van onderliggende cognitieve afwijkingen. Delier is geassocieerd met een slechte cognitieve uitkomst, ook na statistische controle voor pre-existente cognitieve stoornissen, en subgroep analyses tonen aan dat delirante patiënten zonder eerdere evidente cognitieve stoornissen ook een verhoogd risico hebben op cognitieve afwijkingen of dementie na afloop van het delier. De bevindingen van onze meta-analyse en follow-up studie onderstrepen het belang van het delier als complicerende factor tijdens de ziekenhuisopname van oudere patiënten. Hoewel het voorkómen van het delier zelf vanzelfsprekend de beste manier is om de negatieve langere termijn consequenties te vermijden, is delier preventie slechts effectief in 30 tot 40% van de gevallen. Het is dus van belang om naast de primaire preventie van delier, aandacht te besteden aan het voorkomen van de negatieve consequenties die volgen na het delier. Op dit moment zijn dergelijke preventie studies nog onontgonnen terrein. Niettemin moeten patiënten die een delier hebben doorgemaakt beschouwd worden als een zeer kwetsbare populatie die adequate nazorg behoeft. In de algemene discussie in hoofdstuk 7 wordt uitgebreider ingegaan op de gevonden resultaten en wordt een aantal methodologische problemen besproken. Daarnaast worden ideeën voor toekomstig onderzoek geformuleerd. 140