UvA-DARE (Digital Academic Repository) The role of gut microbiota in human metabolism Vrieze, A. Link to publication

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) The role of gut microbiota in human metabolism Vrieze, A. Link to publication Citation for published version (APA): Vrieze, A. (2013). The role of gut microbiota in human metabolism General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 11 jan. 2017

2 CHAPTER 10 Nederlandse samenvatting

3 Chapter

4 Samenvatting Alle ziekte vindt zijn oorsprong in de darm Hippocrates (460 v.chr v.chr.) Hoewel Hippocrates hier 2000 jaar geleden al van overtuigd was, is pas recent uit onderzoek duidelijk geworden dat er een sterke kern van waarheid in zijn stelling zit. Bij een volwassen mens bestaat de darmflora (ook wel intestinale microbiota genoemd) uit honderdduizend miljard bacteriën, onderverdeeld in meer dan 2000 soorten. Deze bacteriën samen bevatten 100 maal zoveel genen als het menselijk DNA. Terwijl bij de geboorte het maag-darmkanaal nog steriel is, ontwikkelt zich tijdens de eerste maanden na de geboorte de darmflora, die daarna het hele leven min of meer stabiel blijft. Een groot deel van deze darmbacteriën kan niet in het laboratorium worden gekweekt vanwege hun leefomstandigheden, maar door de ontwikkeling van moderne moleculaire technieken (metagenomics zoals pyrosequencing en 16S RNA platforms) kunnen we tegenwoordig toch bepalen welke bacteriën zich in ons maag-darmstelsel bevinden. Daarnaast komen we er steeds meer achter dat, ondanks het feit dat er een bepaalde mate van uniciteit van de darmflora van iedere individu bestaat, de darmflora sterk beïnvloed wordt door zowel genen als omgevingsfactoren. Zo is het al langer bekend dat darmbacteriën helpen bij de vertering van voedsel en de aanmaak van vitamine K, maar er komen in de literatuur steeds meer aanwijzingen dat de samenstelling van de darmflora ook bepalend is voor de gezondheid van de gastheer. Zo zijn er associaties beschreven tussen de specifieke samenstelling van de darmflora en talrijke ziekten, uiteenlopend van het optreden van darmontstekingen (zoals de ziekte van Crohn en Colitis ulcerosa) en darminfecties door pathogenen (Clostridium difficile). De darmflora-samenstelling lijkt tevens een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan van overgewicht en type 2 diabetes. De vraag is of de veranderde bacteriesamenstelling oorzaak of gevolg is van de onderliggende ziekte, alsook of de darmflora gemanipuleerd kan worden. Bevindingen over de invloed van de intestinale microbiota op ons metabolisme zijn nog maar een paar jaar oud en voornamelijk gebaseerd op waarnemingen bij muizen. Het blijkt dat steriele muizen (muizen zonder darmflora) minder lichaamsvet hebben dan muizen met een darmflora. Als bij deze steriele muizen vervolgens darmflora van normale muizen in de darm wordt ingebracht, nemen ze in gewicht

5 Chapter 10 toe. De aanwezigheid van de intestinale microbiota lijkt er dus voor te zorgen dat er meer energie kan worden opgenomen uit het dieet. Als de intestinale microbiota echter afkomstig is van een obese muis, is de gewichtstoename opvallend genoeg groter dan wanneer de intestinale microbiota afkomstig is van een slanke muis. Eén van de manieren om de intestinale microbiota te manipuleren is door middel van een fecestransplantatie. In de 16 e eeuw werd dit al toegepast in de Chinese geneeskunde, waarbij een humane feces oplossing (gemaakt van ontlasting van jonge babies) werd gebruikt bij de behandeling van diarree. Sinds 1958 zijn er verschillende case-reports gepubliceerd, waarbij patiënten met ernstige recidiverende antibiotica-geïnduceerde darmontstekingen succesvol behandeld werden met infusie van donorfeces. Dit proefschrift bespreekt de rol van de darmflora in de humane pathofysiologie zoals pathogene overgroei (Clostridium difficile), chronisch ontstoken vetweefsel en uiteindelijk overgewicht en type 2 diabetes. Ons onderzoek heeft zich voornamelijk toegespitst op de vraag in hoeverre de intestinale microbiota-samenstelling anders is bij mensen met overgewicht en of deze samenstelling door middel van interventies gemanipuleerd kan worden waardoor mogelijk een nieuw aangrijpingspunt voor de behandeling gedefinieerd kan worden voor overgewicht en type 2 diabetes. Tevens wordt in dit proefschrift aandacht besteed aan de rol van fecestransplantaties bij een verstoring van de darmflora, waarbij het effect van fecestransplantatie bij antibioticageassocieerde diarree (Clostridium difficile) en het effect bij overgewicht en insuline resistentie is onderzocht. In hoofdstuk 2 wordt de rol van de darmflora bij overgewicht en insuline resistentie besproken. Er wordt weergegeven via welke mechanismen de darmflora invloed kan hebben op insulineresistentie. In hoofdstuk 3 worden verschillende modulerende factoren besproken die de samenstelling van de darmflora kunnen veranderen. Zowel de invloeden van korte keten vetzuren als die van galzouten, prebiotica, probiotica, antibiotica en feces transplantatie worden besproken. Antibioticagebruik kan de samenstelling van de darmflora ernstig verstoren. Hierbij kan er een overgroei ontstaan van de bacterie Clostridium difficile in het darmkanaal. 192

6 Samenvatting Deze verstoring van de darmflora kan ernstige diarree veroorzaken. De huidige standaard behandeling voor Clostridium difficile infecties is behandeling met een ander antibioticum. Er is geen overtuigend wetenschappelijk bewijs wat de beste behandeling van Clostridium difficile infecties is, maar herstel van de intestinale microbiota lijkt een logische behandeling. In hoofdstuk 4 wordt de standaard behandeling met antibiotica vergeleken met de infusie van donor-feces. In dit hoofdstuk laten we zien dat de behandeling met infusie van donor feces superieur is aan de standaard antibiotica behandeling. Verschillende studies hebben laten zien dat er sprake is van een andere samenstelling van de darmflora bij mensen met overgewicht en dat dit mogelijk een rol speelt bij het ontstaan van overgewicht en type 2 diabetes. De hypothese is dat de mensen met obesitas beschikken over een efficiëntere intestinale microbiota en dat zij hierdoor meer energie uit voedsel halen en zo dikker worden. De vraag die dan rijst is of door middel van het herstellen van de darmflora bij mensen met overgewicht de insulinegevoeligheid verbeterd kan worden. Een manier om de darmflora te veranderen is het inbrengen van een nieuwe darmflora door een zogenaamde fecestransplantatie. Het protocol voor de fecestransplantatie is aanvankelijk ontwikkeld voor het bestrijden van diarree bij patiënten die langdurig lijden aan een Clostridium difficile infectie. Echter in dit proefschrift hebben wij tevens gekeken naar de effecten bij mensen met overgewicht en een gestoorde glucosehuishouding (zogenaamd metabool syndroom). In een dubbelblinde, gerandomiseerde studie is aan mannen met het metabool syndroom de darmflora van een slanke donor gegeven; deze bevindingen staan beschreven in hoofdstuk 5. Hierin laten we zien dat infusie van feces van een slanke donor zorgt voor een tijdelijke verbetering van de insulinegevoeligheid en toename van butyraat producerende bacteriën. Hoofdstuk 6 beschrijft onderzoek naar het effect van kortdurend antibioticagebruik op de samenstelling van de darmflora, het galzout-metabolisme en de insulinegevoeligheid. Hierbij hebben we twee verschillende antibiotica met elkaar vergeleken, namelijk vancomycine en amoxicilline. Het blijkt dat vancomycine zorgt voor een aanzienlijke verandering in de darmflora-samenstelling. Tevens treedt

7 Chapter 10 er een verstoring op in het galzout-metabolisme: de omzetting van primaire naar secundaire galzouten vindt niet meer plaats. Daarbij bleek er sprake te zijn van een afname van de insulinegevoeligheid. Deze resultaten suggereren dat vooral de grampositieve bacteriën (Firmicutes), die door vancomycine uitgeschakeld worden, betrokken zijn bij het galzout- en glucosemetabolisme. Anders dan in de vancomycine groep vonden we in de amoxicilline groep geen veranderingen in de samenstelling van de darmflora, in galzout-metabolisme en in insulinegevoeligheid. Er komen in de literatuur steeds meer aanwijzingen dat chronische inflammatie van vetweefsel een rol speelt bij het ontstaan van een gestoorde glucoseregulatie. Het exacte mechanisme voor het ontstaan van deze inflammatie is tot op heden nog onbekend. Onze hypothese was dat een verandering in de darmflora-samenstelling zou kunnen bijdragen aan deze inflammatie. In hoofdstuk 7 laten we zien dat LPSbinding protein (LBP, een marker voor endotoxine gerelateerde inflammatie in het bloed) geassocieerd is met inflammatie van het viscerale vetweefsel. Tevens hebben we in deze studie aangetoond dat er bacterieel DNA (meest waarschijnlijk afkomstig vanuit de darm) aanwezig is in het vetweefsel. Deze data geven meer kracht aan de hypothese dat er een mogelijke relatie bestaat tussen de darmflora en inflammatie van het vetweefsel. Slotopmerkingen Hoewel de fecestransplantatie aanvankelijk is ontwikkeld voor patiënten met de darminfectie Clostridium difficile, verschijnen er in de literatuur steeds meer studies waarin feces transplantaties worden toegepast voor andere indicaties. In hoofdstuk 8 geven we een overzicht van deze verschillende ziekten en bespreken we tevens de potentiële gevaren en valkuilen van deze behandeling. In de onderzoeken gepresenteerd in dit proefschrift, hebben we getracht meer inzicht in de rol van de intestinale microbiota op humane pathofysiologie te geven. De resultaten laten zien dat de darmflora mogelijk als nieuw aangrijpingspunt kan dienen bij de behandeling van een gestoorde glucosetolerantie. 194

8 Samenvatting Zoals altijd roept ook dit onderzoek nieuwe vragen op. Het lijkt zeer aannemelijk dat er een associatie bestaat tussen de samenstelling van de darmflora en metabolisme, maar heel veel aspecten van dit verband zijn nog onduidelijk en vereisen verder onderzoek. Op dit moment wordt er een vervolgstudie uitgevoerd waarbij het lange termijn-effect van de infusie van ontlasting van slanke donoren wordt onderzocht bij mannen met het metabool syndroom. We hopen dat de resultaten van deze studie meer inzicht zullen geven in de specifieke bacteriën die verantwoordelijk zijn voor de verbetering van de insulinegevoeligheid