Magnetic resonance imaging in juvenile idiopathic arthritis diagnosis and follow-up, beyond imagination Hemke, R.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Magnetic resonance imaging in juvenile idiopathic arthritis diagnosis and follow-up, beyond imagination Hemke, R. Link to publication Citation for published version (APA): Hemke, R. (2013). Magnetic resonance imaging in juvenile idiopathic arthritis diagnosis and follow-up, beyond imagination General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please send a message to: UBAcoach or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 01 jan. 2017

2 Chapter 11 Samenvatting en conclusies

3 184 Chapter 11

4 Samenvatting (Dutch summary) Dit proefschrift richt zich op de ontwikkeling van MRI als een uitkomstmaat in JIA. In het eerste deel van het proefschrift (hoofdstuk 2 tot en met 8) worden de haalbaarheid, betrouwbaarheid, gevoeligheid voor veranderingen, de voorspellende waarde en de discriminerende waarde van MRI in de evaluatie van de ziekteactiviteit bij kinderen met JIA bepaald. In hoofdstuk 9 werd de haalbaarheid en de discriminerende waarde van de pixel-by-pixel DCE-MRI TIC-shape analysemethode geëvalueerd. Op dit moment ontbreekt het aan bewijs voor beeldvorming van een specifiek gewricht in het kader van klinische studies bij JIA patiënten. In hoofdstuk 2 was dan ook de doelstelling om de frequentie van aangedane gewrichten te bepalen in verschillende JIA subtypes. De kinderen hadden volledige toegang tot de huidige behandelingsmogelijkheden en werden gevolgd gedurende een follow-up periode van 5 jaar. Het uiteindelijke doel van de studie was inzicht te krijgen in de volgorde van meest aangedane gewrichten over de tijd om zo een index-joint te kunnen identificeren. We analyseerden patiëntendossiers van 95 JIA patiënten met een follow-up duur van ten minste 5 jaar. Onze resultaten toonden aan dat bij het lichamelijk onderzoek de knie het meest aangedane gewricht is, zowel bij het eerste polibezoek (tot 77% van de patiënten) als ook tijdens de volledige follow-up periode van 5 jaar (tot 98% van de patiënten). Na de knie waren de enkel, elleboog en de pols de meest aangedane gewrichten. Verder hebben we aangetoond dat de betrokkenheid van de schouder, elleboog, MCP-, PIP-, heup- en enkelgewrichten verschilt tussen persistent-oligoarticulaire en poly-articulaire JIA patiënten. In hoofdstuk 3 bepaalden we de toepasbaarheid van een open-mri systeem in de evaluatie van ziekteactiviteit bij kinderen met JIA. Ook evalueerden we de aanwezigheid van MRI karakteristieken in beide knieën van klinisch actieve en inactieve JIA patiënten. Voor het optimaliseren van de toepasbaarheid van MRI bij kinderen met JIA werd een MRI protocol ontwikkeld waarbij gebruik werd gemaakt van een open-mri systeem zonder toediening van intraveneus contrast. De MRI karakteristieken werden geëvalueerd met behulp van een score systeem ontwikkeld aan de hand van de literatuur. Het volledige MRI-onderzoek van beide knieën werd succesvol afgerond door alle 47 kinderen, de jongste zijnde 5 jaar. Hypertrofie van het synovium was vaker aanwezig in klinisch actieve JIA patiënten, maar werd ook gevonden in 19.4% van de knieën in de klinisch inactieve groep. Heterogeniteit van het infrapatellar fat-pad was meer aanwezig in de klinisch inactieve groep (P = 0.008). De reproduceerbaarheid van deze eerste score was goed (Cohen kappa, ). 11 Samenvatting en conclusies 185

5 Het oorspronkelijke MRI scoresysteem omvatte veel MRI karakteristieken. Daarom werd in hoofdstuk 4 aandacht besteed aan de verfijning van dit eerste systeem om een eenvoudig te gebruiken scoresysteem te ontwikkelen. We evalueerden de betrouwbaarheid en gevoeligheid van dit nieuwe Juvenile Arthritis MRI Scoring (JAMRIS) systeem. MRI datasets van 25 JIA patiënten werden onafhankelijk gescoord door vijf beoordelaars middels het JAMRIS systeem. JAMRIS scoort op synoviale hypertrofie, beenmerg veranderingen, kraakbeenschade en bot erosies. Daarnaast werd door twee beoordelaars de waarde van JAMRIS als een follow-up parameter bepaald door de respons op therapie in 15 JIA patiënten te evalueren. Onze studie toonde een goede inter- (ICC 0,86-0,95) en intra-beoordelaar (ICC 0,92-1,00) betrouwbaarheid voor de verschillende gescoorde onderdelen. Aangezien het scoren gemiddeld 6.6 minuten per patiënt duurt, bleek het JAMRIS systeem ook tijdtechnisch bruikbaar. Betreffende therapie respons zagen we een significante daling in synoviale hypertrofie scores (SRM -0.65). In de literatuur ontbrak het aan informatie over het al dan niet gebruiken van een intraveneuze injectie van een gadolinium bevattend contrastmiddel bij kinderen met JIA. In hoofdstuk 5 evalueerden we daarom de diagnostische betrouwbaarheid van MRI zonder contrast in de evaluatie van MRI afwijkingen, vergeleken met contrastversterkte MRI als de referentiestandaard. MRI bevindingen van 73 JIA patiënten werden geanalyseerd door twee beoordelaars met het JAMRIS systeem. Onze resultaten toonden aan dat de sensitiviteit, specificiteit, negatief voorspellende waarde, en de positief voorspellende waarde van MRI zonder contrast goed waren voor de beoordeling van beenmerg veranderingen, kraakbeen schade en bot erosies. Daarentegen bleek MRI zonder contrast niet nauwkeurig (sensitiviteit 0,62) in de beoordeling van synoviale hypertrofie ten opzichte van contrastversterkte MRI. Om waardevol te zijn in de dagelijkse praktijk en in klinische studies moet een beeldvormende techniek in staat zijn klinische groepen te onderscheiden. Daarnaast ontbrak het aan studies die MRI bevindingen vergeleken met het lichamelijk onderzoek in de beoordeling van ziekteactiviteit. In hoofdstuk 6 evalueerden we de discriminerende waarde van MRI in de evaluatie van de ziekteactiviteit in knieën van klinisch actieve en inactieve JIA patiënten. Daarnaast beoordeelden we de diagnostische waarde van MRI ten opzichte van het lichamelijk onderzoek in de beoordeling van ziekteactiviteit bij kinderen met JIA. MRI datasets van 146 JIA patiënten werden geanalyseerd met behulp van het JAMRIS systeem. Er werden geen verschillen gevonden tussen klinisch inactieve en klinisch actieve JIA patiënten betreffende MRI scores van beenmerg oedeem, kraakbeenschade of bot erosies. Synoviale hypertrofie scores verschilden echter significant tussen beide groepen. Aan de andere kant was synoviale hypertrofie ook aanwezig in meer dan een 186 Chapter 11

6 derde van de klinisch inactieve JIA patiënten. Ten aanzien van de klinisch actieve JIA patiënten, vertoonden 48.6% geen tekenen van synoviale hypertrofie op MRI. Voordat de waarde van MRI als een uitkomstmaat kan worden beoordeeld, moet de gevoeligheid voor verandering in de tijd worden bepaald. In hoofdstuk 7 hebben we daarom gekeken of veranderingen in klinische ziekte activiteit tijdens een 1-jaar follow-up studie is geassocieerd met veranderingen van MRI scores. Gegevens van 40 JIA patiënten met klinische activiteit van minstens één knie werden geanalyseerd. Na een gemiddelde follow-up duur van 1.3 jaar werden de patiënten opnieuw geëvalueerd en aan de hand van de ACR Pediatric-50 criteria geclassificeerd als klinisch verbeterd of niet verbeterd. MRI bevindingen werden gescoord door twee beoordelaars gebruikmakend van het JAMRIS systeem. Na de follow-up periode werden 27 patiënten geclassificeerd als klinisch verbeterd, terwijl 13 patiënten geen klinische verbetering vertoonden. Bij de klinisch verbeterde patiënten werd een significante afname van de synoviale hypertrofie scores gezien (P < 0.001, SRM -0.70). Dergelijke veranderingen werden niet waargenomen voor een van de andere JAMRIS scores. Het is belangrijk om verschillende vormen van artritis te onderscheiden in de vroege fase. Een vertraging in de behandeling bij JIA patiënten kan lijden tot onomkeerbare beschadigingen van het gewricht. In hoofdstuk 8 evalueerden we of klinische, laboratorium, of MRI kenmerken onderscheid konden maken tussen patiënten met JIA en andere vormen van artritis in een groep patiënten met klinische niet-infectieuze vroege (gemiddeld 0.4 jaar) artritis. Van 80 onbehandelde patiënten met een klinische verdenking op JIA, een niet-infectieuze artritis van (ten minste) een knie, en een ziekteduur van minder dan 12 maanden werden gegevens verzameld. Patiënten ondergingen klinische en laboratorium evaluaties gevolgd door MRI. Van de 80 patiënten, werden er 44 gediagnosticeerde met JIA en gecategoriseerd volgens de ILAR criteria. Onze resultaten toonden aan dat 5 factoren waren geassocieerd met het ontstaan van JIA (mannelijk geslacht, globale beoordeling van de totale ziekteactiviteit door de arts, aantal gewrichten met bewegingsbeperking, HLA-B27, synoviale hypertrofie op MRI). In multivariate analyse bleek alleen de aanwezigheid van synoviale hypertrofie op MRI te zijn geassocieerd met een uiteindelijke diagnose JIA (OR 6.58, 95% CI 2,36-18,33). Voor de beoordeling van ziekteactiviteit en de evaluatie van respons op therapie ontbreekt het huidige MRI onderzoek aan kwantitatieve analyse methoden. In JIA en reumatoïde artritis is gesuggereerd dat dynamische MRI (DCE-MRI) wel zo een nauwkeurige en objectieve uitkomstmaat zou kunnen zijn. In hoofdstuk 9 was het doel om de discriminerende waarde van de pixel-by- 11 Samenvatting en conclusies 187

7 pixel DCE-MRI TIC-shape analysemethode te bepalen. Dit deden we door de semikwantitatieve DCE-MRI parameters en het relatieve aantal TIC shapes te vergelijken tussen knieën van klinisch actieve en klinisch inactieve JIA patiënten. DCE-MRI parameters werden berekend voor elke voxel in een driedimensionale volume of interest in de synoviale membraam. Significant hogere aantallen TIC shape 4 (P = 0.001), ME (P = 0.004), MIS (P = 0.001), iauc (P = 0.002), en EV (P = 0.013) werden gevonden in de klinisch actieve JIA groep. TIC shape 5 was vaker aanwezig in de klinisch inactieve patiënten (P = 0,018). 188 Chapter 11

8 Conclusies Hoofdstuk 2. Op basis van het lichamelijk onderzoek is de knie het meest aangedane gewricht. Zowel bij het eerste polibezoek als ook tijdens de volledige follow-up periode van 5 jaar. Na de knie waren de enkel, elleboog en de pols de meest aangedane gewrichten. Voor het gebruik in MRI studies in JIA patiënten kan de knie daarom worden beschouwd als het meest relevante gewricht. Hoofdstuk 3. Het gebruik van bilaterale open-mri zonder contrast is haalbaar in de beoordeling van ziekteactiviteit in kinderen met JIA. MRI karakteristieken verschillen tussen actieve en inactieve JIA patiënten met betrekking tot heterogeniteit van het infrapatellar fat pad en de aanwezigheid van synoviale hypertrofie. Bovendien gaf onze studie aan dat de ontwikkeling van een MRI score mogelijk is met een matige tot goede reproduceerbaarheid. Hoofdstuk 4. Het JAMRIS systeem bleek een eenvoudig en uiterst betrouwbare score voor de evaluatie van JIA ziekteactiviteit van de knie te zijn. Het gebruik van JAMRIS als follow-up parameter voor synoviale hypertrofie is veelbelovend. Hoofdstuk 5. Met MRI zonder contrast kunnen beenmerg veranderingen, kraakbeen schade en bot erosies betrouwbaar worden beoordeeld. Echter leidt het gebruik van MRI zonder contrast tot een grotere inter-beoordelaar variatie en vermindert het de nauwkeurigheid van de beoordeling van synoviale hypertrofie. Voor het optimaal beoordelen van gewrichtsafwijkingen bij JIA patiënten is het dus wenselijk gebruik te maken van een intraveneus contrastmiddel. Hoofdstuk 6. Met MRI is het mogelijk om klinisch actieve en inactieve JIA patiënten te onderscheiden. Echter, het lichamelijk onderzoek bleek niet erg sensitief of specifiek in de evaluatie van ziekteactiviteit bij kinderen met JIA. Subklinische synovitis was aanwezig in meer dan 35% van de klinisch inactieve patiënten. Het lichamelijk onderzoek zou moeten worden ondersteund met gevoeligere technieken zoals MRI, met name tijdens het beoordelen van therapie respons of wanneer belangrijke therapie veranderingen overwogen worden. Hoofdstuk 7. Er is een sterke associatie met klinische verbetering en afname in synoviale hypertrofie MRI scores. Dit ondersteunt de rol van MRI als een gevoelige uitkomstmaat in de evaluatie van ziekteactiviteit en controle van therapie respons. 11 Samenvatting en conclusies 189

9 Hoofdstuk 8. De aanwezigheid van synovitis op MRI is significant geassocieerd met het klinisch begin van JIA. Het lichamelijk onderzoek kan worden ondersteund met MRI, met name om bij te dragen in de vroege differentiatie van verschillende vormen van niet-infectieuze artritiden bij kinderen. Hoofdstuk 9. De pixel-by-pixel DCE-MRI TIC shape analysemethode kan onderscheid maken tussen klinisch actieve van inactieve JIA patiënten met betrekking tot het verschil in het aantal TIC shapes 4 en 5, evenals de beschrijvende parameters ME, MIS, IAUC en EV. 190 Chapter 11