Nieuwsbulletin van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Bestuurszaken Basaal onderzoek Klinisch onderzoek Mededelingen Nieuws Congresagenda

Transcriptie

1 Nieuwsbulletin van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie I N H O U D Bestuurszaken Basaal onderzoek Klinisch onderzoek Mededelingen Nieuws Congresagenda Jaargang 34, nr.4 December 2010

2 Colofon Congresagenda 2011 Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar. De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september Redactie: Mw. Dr. S.W.C. van Mil Mw. M. J. van Gijtenbeek Dr. L.C. Baak Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus RR Haarlem Fax: Bestuur: Prof. dr. H.L.A. Janssen, voorzitter Prof. dr. K.N. Faber, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Prof. dr. J.P.H. Drenth Dr. R.J. de Knegt Dr. G.H. Koek Mw. Dr. S.W.C. van Mil Dr. S.W.M. Olde Damink Dr. C.C. Paulusma Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Prof. dr. K.N. Faber Postbus RR Haarlem Fax: Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten. 16 maart Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-Leverziekten. Locatie: Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVMDL, Tel.: , maart Voorjaarsvergadering NVGE - NVH, 4th DEGH Meeting Locatie: Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVGE/NVH, Tel.: , fax: secretariaat@nvge.nl mei Dutch Liver Week Locatie: Amersfoort echocursus (onder voorbehoud): ( 23) en/of 24 mei cursus klinische hepatologie: 25 t/m 27 mei Inlichtingen: Secretariaat NVH Postbus RR Haarlem Tel.: Fax: secretariaat@nvh.nl Inhoud 5 oktober Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-Leverziekten. Locatie: Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVMDL, Postbus RR Haarlem Tel.: Fax: secretariaat@mdl.nl 6-7 oktober Najaarsvergadering Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie Locatie: Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVGE, Postbus RR Haarlem Tel.: Fax: secretariaat@nvge.nl 4-8 november The Liver Meeting van AASLD Locatie: San Francisco, Californie Inlichtingen: Omslagfoto: Impressie van de eerste Dutch Liver Science Retraite gehouden in Abdij Westerburcht te Westerbork op 14 en 15 oktober jl. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: Drukkerij Bijto BV, Enkhuizen ISSN nr.: Deze uitgave is mogelijk gemaakt door Bristol-Myers Squibb, Gilead en Roche. Congresagenda 2 Bestuurszaken 3 - Van de voorzitter Sectie Basale Hepatologie 4 - In de schijnwerpers: Prof. dr. K.N. Faber - Hoe gaat het eigenlijk met? - The Pros and Cons of a Dutch Liver Science Retreat; start of an annual meeting!? - De DEGH in het voorjaar van 2011 Sectie Klinische Hepatologie 13 - Gastrointestinale Research Award 2010 Mededelingen 13 - Call for abstracts DEGH-meeting - Inschrijving voorjaarsvergadering Agenda casuïstische conferenties te Utrecht - NVGE-NVH reisstipendia - Lidmaatschap NVH - Proefschriftsponsoring Nieuws e lid NVH Levercasus 15 Portale pancreaticobiliopathie Lever van eigen bodem 17 - bespreking van artikelen in het afgelopen kwartaal gepubliceerd door NVH-leden Proefschriftsamenvatting 22 - Primary Biliary Cirrhosis: diagnostic and therapeutic aspects Edith M.M. Kuiper, Erasmus Universiteit 24 november 2010 Proefschriftenservice 23 2

3 Bestuurszaken Van de voorzitter Beste lezers, Het einde van 2010 nadert en we hebben opnieuw een erg succesvol hepatologisch jaar achter de rug. De NVH groeide tot meer dan 500 leden (om precies te zijn op dit moment 526). Veel van de leden zijn jonge MDL-dokters waarmee onze toekomst hopelijk goed gewaarborgd is. Financieel doet de NVH het meer dan uitstekend. Er zijn in totaal ongeveer Euro aan inkomsten en zonder ombuigingen houden we een prachtig positief saldo. Veel dank aan Hans Brouwer die als penningmeester voortreffelijk werk verricht. Met deze financiën zijn velerlei activiteiten ontplooid. De Dutch Liver Week werd dit jaar in Amsterdam gehouden en was een groot succes. Tijdens de voor- en najaarsvergadering werden symposia georganiseerd voor respectievelijk basale en klinische wetenschap, beide malen van uitzonderlijk hoog niveau. Ook het originele werk dat in Veldhoven werd gepresenteerd was erg goed. Daarnaast werd door de basale sectie van de NVH een wetenschappelijke meeting georganiseerd in Westerbork, waarin vrijwel alle onderzoeksgroepen die fundamenteel en translationeel hepatologisch onderzoekswerk doen, acte de présence gaven. Deze kruisbestuiving hebben we in het Hollandse leverland nog niet eerder gehad en is ook op internationaal gebied uniek. Aan de klinische zijde wordt ook hard gewerkt om de behandeling voor hepatologische ziektebeelden te optimaliseren en gezamenlijk klinisch onderzoek te doen. Betreffende het eerste onderwerp heeft mede op instigatie van de NVH, de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen een Commissie Hepatologie in het leven geroepen die de behandeling van leverziekten in het algemeen en virale hepatitis in het bijzonder beter moet stroomlijnen en centraliseren. Met name de behandeling voor virale hepatitis is ingewikkeld en duur. Zowel patiënten als ziektekostenverzekeraars zullen ons er terecht toe dwingen om de allerhoogste kwaliteit te leveren. Voor de virale hepatitis kan dit waarschijnlijk alleen maar geleverd worden in grotere centra met speciale expertise in dit gebied. Algemene leverziekten moeten uiteraard binnen elk ziekenhuis in Nederland goed vertegenwoordigd zijn. De Commissie Hepatologie tracht hierin een gulden middenweg te kiezen waarbij enerzijds een optimale kwaliteit van zorg wordt geleverd, maar anderzijds niemand onnodig buitenspel wordt gezet. Het verdere beloop hiervan zult u in 2010 zeker gaan merken. Betreffende klinisch onderzoek, is onder leiding van Joost Drenth een initiatief gestart naar landelijke registratie en onderzoek van auto-immuun leverziekten. De participatie is massaal en het kan niet anders dan dat hier hoge impact papers uit gaan komen. Vele van deze samenwerkingsverbanden bestaan al langer en we weten sinds jaar en dag door gezamenlijke studies ons internationaal buitengewoon goed te handhaven in het wetenschappelijke veld. Eén van de allermooiste nieuwsberichten van 2010 was het feit dat onze minister eindelijk heeft besloten om universele hepatitis B vaccinatie te implementeren binnen het standaard vaccinatieprogramma voor zuigelingen. Meer dan 20 jaar is er door verschillende mensen gelobbyd om dit voor elkaar te krijgen. Het onderwerp is zeker ter sprake gekomen in ten minste 6 oraties van hepatologisch georiënteerde hoogleraren in de afgelopen jaren en eindelijk heeft de minister besloten dat de vaccinatie gaat plaatsvinden. De datum van implementatie is nog wel enigszins teleurstellend (2011), maar we gaan er vanuit dat het allemaal op z n pootjes terecht komt. De vraag die zich nu stelt, is in hoeverre we ook niet 12-jarigen moeten laten vaccineren om een sneller effect op populatieniveau te verkrijgen. Wat gaat 2011 ons brengen? De hepatologie zit enorm in de lift, ook binnen de Maag-, Darm en Leverziekten en er zullen ongetwijfeld een aantal hepatologisch georiënteerde MDL-artsen afstuderen die in den lande leverziekten kunnen behandelen. Registratie van nieuwe hepatitis C middelen (met name Telapravir en Boceprevir) is op komst en dit zal het hele therapeutische paradigma van HCV doen veranderen. Nonalcoholische steatohepatitis, de nieuwe welvaartsziekte binnen onze westerse wereld, zal een meer prominente rol innemen. Tevens zullen we met de ontwikkelingen van de genoomwijde analyses, waarvan voor meer en meer leverziekten de data nu binnenkomen een betere geïndividualiseerde behandeling op patiënten kunnen toepassen. Met andere woorden: er is genoeg food for thought, en ons vakgebied geeft meer en meer uitdagingen! Laatste nieuws Abstracts voor de DEGH-meeting in Veldhoven kunnen worden ingezonden tot 16 december a.s uur via 3

4 Sectie Basale Hepatologie coördinatoren: - Dr. C.C. Paulusma en Dr. S.W.C. van Mil Gist en peroxisomen II In de schijnwerpers: Klaas Nico Faber, Hoogleraar Experimentele Hepatologie en Gastroenterologie. Door Coen Paulusma en Bert Baak. Hier linksaf, eerste links de Winkelstraat in, vervolgens eerste rechts de Langstraat in, 4 trappen op en u bent er, legt de dame achter de balie ons uit. We zijn in het UMC Groningen. Lange brede gangen. Ja, daar rechts naar binnen, daar zit-ie, wordt ons achter uit een van die lange gangen toegeroepen. We staan in een kamer, redelijk opgeruimd bureau, twee foto s van puberende dochters in een lijstje, lege flessen Rivella, volle flessen wijn en heel veel ordners. Als je niet beter wist dacht je in het gemeentehuis van Groningen te zijn beland. Nee dus, we zijn op bezoek bij Klaas Nico Faber, adjunct-hoogleraar Experimentele Hepatologie en Gastroenterologie bij de afdeling Maag, Darm en Leverziekten en secretaris van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Ik ben eigenlijk een hele rustige, beetje stille jongen, zegt Faber, maar niets is minder waar. Faber blijkt een goeie gesprekspartner, een bijzonder gepassioneerd wetenschapper en een joviaal en bescheiden mens bovendien. Gist en peroxisomen I Ik had geen enkele affectie met de Hepatologie en ben hier eigenlijk bij toeval ingerold. Faber s pre-umcg wetenschappelijke leven speelde zich voornamelijk af in de wondere wereld van gisten en peroxisomen. In 1988 begon ik als AIO bij Geert AB en Marten Veenhuis waar ik meedraaide in het onderzoek naar de biogenese van peroxisomen in de gist Hansenula polymorpha. Ik onderzocht de mogelijkheden om met deze gist biotechnologisch interessante eiwitten te produceren door ze op te slaan in peroxisomen. Peroxisomen bevatten geen eigen eiwitafbraaksysteem, wat een gunstig effect zou kunnen hebben op de opbrengst van het te produceren eiwit. Ik ben eerst bezig geweest met het opzetten van genetische technieken om plasmid DNA in deze cellen te krijgen, en om geproduceerd eiwit vanaf dit plasmide DNA in het peroxisoom te krijgen. Uiteindelijk heb ik het voor elkaar gekregen om deze gisten o.a. humaan IGF-II in hun peroxisomen te laten accumuleren. Mijn proefschrift werd door de Nederlandse Vereniging voor Biotechnologie beloond met de Zilveren Zandloper, de prijs voor het beste biotechnologisch proefschrift. In 1995 ging ik op een zelf binnengehaalde Human Frontier Science Program Organization fellowship naar het lab van Suresh Subramani aan de Universiteit van Californie in San Diego (UCSD), inmiddels een koning op het gebied van peroxisoom biogenese. Hier heb ik onderzoek gedaan naar eiwitcomplexen die een rol spelen bij de vorming van peroxisomen ditmaal in een andere gist, Pichia pastoris. Dat was een erg goede en leerzame tijd. Veel buitenlandse postdocs waaronder veel Nederlanders en veel wetenschappelijke interactie. Bovendien waren er ook tal van mogelijkheden om zelf een en ander op te zetten. Ik was, en ben nog steeds, heel erg te spreken over het Amerikaans wetenschappelijke klimaat. Toch zijn we in 1997 teruggegaan naar Nederland. Ik moest er niet aan denken om mijn dochter (ze was 2 toen we terug gingen) daar op school te doen, achter hoge muren en gesloten hekken. De U-turn Dus terug naar het Biologisch Centrum in Haren, Groningen, op een NWO PULS beurs, de voorloper van de Veni. Terug naar het lab van Marten Veenhuis in Haren. Hier onderzocht ik de hypothese dat peroxisomen gevormd worden uit afsnoeringen van het endoplasmatisch reticulum. In 2000 ben ik gaan solliciteren en werd ik geattendeerd op een staffunctie bij de MDL op het UMCG. Ik kwam op gesprek bij onder andere Peter Jansen, Han Moshage en Folkert Kuipers. Ondanks dat het een heel goed gesprek was wisten ze niet zo goed wat ze met me aan moesten. Ik was natuurlijk een beetje vreemde eend in de bijt gezien mijn expertise in de biogenese van peroxisomen in gisten en geen aanwijsbare ervaring en affectie met de hepatologie. Maar ze vonden dat ik heel veel passie had getoond voor wetenschappelijk onderzoek. Ze stuurden me naar huis met het verzoek maar eens even een weekendje na te denken over een mogelijke onderzoekslijn. Ik moest iets met lever en wilde iets met peroxisomen. Zo werd mijn VIDI idee geboren: Het karakteriseren van galzouttransport door de peroxisomen van levercellenom. Na een vruchtbaar overleg kwam ik thuis alwaar mijn vrouw me hartelijk feliciteerde met m n nieuwe aanstelling. Peter Jansen had in de tussentijd gebeld en gezegd dat het OK was. Adjunct Hoogleraar noemen ze dat hier in Groningen Adjunct-Hoogleraar Ik zit hier nu dus alweer ruim 9 jaar en het begint zich nu eindelijk een beetje uit te betalen. Het wordt nog wel eens ver- 4

5 Er wordt teveel naar getallen gekeken en te weinig naar inhoud Samenwerking kliniek De relatie tussen het lab en de klinische hepatologie zou wel wat beter kunnen, maar door het vitamine A werk worden de banden met kliniek gelukkig weer wat steviger. Ik ben wel zeer content met de samenwerking met de klinische gastroenterologie. En niet te vergeten de kindergeneeskunde, die zitten hier bij ons om de hoek en dat werkt erg goed. geten dat het opzetten van een nieuwe onderzoekslijn, en het je eigen maken van een nieuw onderzoeksveld (en dat was de hepatologie voor mij) nogal wat tijd en inspanning kost. Maar ik heb het idee dat de kar nu prima op de rit staat. Faber is per 1 september 2009 benoemd tot hoogleraar experimentele hepatologie en gastroenterologie. Faber doet er zelf nogal luchtig over, zeg maar bescheiden. Adjunct-hoogleraar noemen ze dat hier. Dat hebben ze alleen in Groningen en het is onderdeel van het tenure track programma. Voor klinici was zo n carrière traject er al en het is een heel goede zaak dat zo n traject voor basale wetenschappers is geïntroduceerd. Het voordeel van dit hoogleraarschap is dat ik als promotor kan optreden bij mijn eigen AIO s. Onderzoekslijnen Ik heb een aantal onderzoekslijnen lopen. Ten eerste bestuderen we de mechanismen die ten grondslag liggen aan het beschermende effect van vitamine A op leverschade tijdens cholestase. We hebben gezien dat galwegligatie in ratten leidt tot leverschade welke vele malen ernstiger is wanneer de ratten vitamine A-deficient zijn. Wanneer we in deze ratten tijdens de ligatie vitamine A geven vindt er geen ernstige schade plaats. De mogelijkheid van een therapeutische toepassing voor vitamine A in de behandeling van ernstige leverschade tijdens cholestase wordt onderzocht. In een tweede onderzoekslijn bestuderen we de rol van een aantal membraan (ABC) transporters bij de activatie van stellaatcellen. Geactiveerde stellaatcellen zetten grote hoeveelheden collageen af wat leidt tot fibrose. Farmacologische remming van de ABC transporter MRP1 in geactiveerde stellaatcellen leidt tot necrose van de stellaat cel en kan dus resulteren in remming van fibrose. Een andere interessante waarneming is dat remming van de peroxisomale ABC transporter PMP70 in stellaatcellen leidt tot een selectieve remming van een aantal eiwitten van het cytoskelet. PMP70 speelt dus mogelijk een rol bij de contractiliteit van stellaatcellen tijdens fibrose en dat willen we verder uitzoeken. Verder bestuderen we de rol van bepaalde ABC transporters in de darm en kijken we in samenwerking met Gerard Dijkstra naar de rol van autofagie in IBD. En het bloed kruipt waar het niet gaan kan... peroxisomen zullen altijd in meer of mindere mate een rol blijven spelen Toekomst van het onderzoek Het is nu al lastig, en het zal nog lastiger worden, om geld te werven en dat betekend dat je creatiever met geld en mensen om moet gaan. Als je in een of ander consortium zit of je hebt de juiste lijntjes dan is het niet zo moeilijk om geld te werven. Het is dus zaak om in europees onderzoeksconsortium binnen te komen en daar ligt een nieuwe uitdaging. Faber vindt dat de verhoudingen met betrekking tot geldaanvragen een beetje scheef liggen. Neem nou de MLDS, het is natuurlijk fantastisch dat ze ons onderzoek financieren, maar een 12 A4 onderzoeksvoorstel, tot in detail uitgewerkt, buitenlandse reviewers...dat is wel veel effort voor de hoeveelheid geld die je dan krijgt. Faber vindt dat er tegenwoordig wel erg veel naar cijfertjes wordt gekeken. In het tenure track programma en bij de subsidieverstrekkers wordt naar mijn mening te weinig naar inhoud en originaliteit gekeken en te veel naar impact factoren. Daardoor kan een evaluatie tegenvallen en Curriculum vitae Geboren 1 juni 1965, Amsterdam Posities AIO, Rijksuniversiteit Groningen Postdoc, Rijksuniversiteit Groningen Postdoc, UCSD, San Diego, USA Postdoc, Rijksuniversiteit Groningen Universitair Docent, Faculteit Medische Wetenschappen, Rijksuniversiteit Groningen Universitair Hoofddocent, Rijksuniversiteit Groningen, UMCG 2009-heden Adjunct-Hoogleraar, Rijksuniversiteit Groningen, UMCG Andere activiteiten 2007-heden Secretaris van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie heden Lid van de Wetenschappelijke Raad van de Maag Lever Darm Stichting 5

6 een origineel idee niet gehonoreerd worden. En dat is jammer. Helaas moet je er in meegaan. Hobbies Tja, hobbies, dat begint er allemaal een beetje bij in te schieten. Ik ben recentelijk met vrouw en dochters wezen duiken op Corsica. Deed ik vroeger veel... en moest ik vaker doen. Verder fröbel ik graag een beetje in en rond het huis. En ik lees 1 boek per jaar, tijdens de vakantie (interviewer is blij hierin een soortgenoot te treffen). Ik zou meer willen maar tijd is schaars. Naast de NVH heb ik nog een secretariële functie, bij de scouting vereniging Look-wide. Ik heb zelf niks met scouting, maar mijn 2 dochters vinden het leuk ( Hé, Faber, zijn jouw dochters, toch?...maak jij je maar eens nuttig bij de club )...en zo ben ik secretaris geworden. Ambities Ik ben erg content met mijn huidige situatie en met wat ik tot nog toe bereikt heb. Ik heb dan ook geen ambities om hier weg te gaan. Wel is het mijn ambitie om het lab uit te breiden. En het belangrijkste vind ik het om met mijn onderzoeksgroep goede wetenschap bedrijven, maar bovenal om dat met elkaar te doen en samen een goede tijd te hebben. Dat vind ik belangrijker dan scoren. Selectieve publicatielijst: 1. Rembacz KP, Woudenberg J, Hoekstra M, Jonkers EZ, van den Heuvel FA, Buist-Homan M, Woudenberg-Vrenken TE, Rohacova J, Marin ML, Miranda MA, Moshage H, Stellaard F, Faber KN (2010) Unconjugated bile salts shuttle through hepatocyte peroxisomes for taurine conjugation. Hepatology Sep 1. [Epub ahead of print]. 2. Woudenberg J, Rembacz KP, Hoekstra M, Pellicoro A, van den Heuvel FA, Heegsma J, van Ijzendoorn SC, Holzinger A, Imanaka T, Moshage H, Faber KN (2010) Lipid rafts are essential for peroxisome biogenesis in HepG2 cells. Hepatology 52(2): Woudenberg J, Rembacz KP, van den Heuvel FA, Woudenberg-Vrenken TE, Buist-Homan M, Geuken M, Hoekstra M, Deelman LE, Enrich C, Henning RH, Moshage H, Faber KN (2010) Caveolin-1 is enriched in the peroxisomal membrane of rat hepatocytes. Hepatology 51(5): Hoeke MO, Plass JR, Heegsma J, Geuken M, van Rijsbergen D, Baller JF, Kuipers F, Moshage H, Jansen PL, Faber KN (2010) Low retinol levels differentially modulate bile saltinduced expression of human and mouse hepatic bile salt transporters. Hepatology 49(1): Blokzijl H, van Steenpaal A, Vander Borght S, Bok LI, Libbrecht L, Tamminga M, Geuken M, Roskams TA, Dijkstra G, Moshage H, Jansen PL, Faber KN (2008) Up-regulation and cytoprotective role of epithelial multidrug resistanceassociated protein 1 in inflammatory bowel disease. J Biol Chem 283(51): Hoe gaat het eigenlijk met.? Ton Lisman, UMC Groningen In deze aflevering van Hoe gaat het eigenlijk met...? is Ton Lisman aan het woord. Ton is universitair hoofd docent op afdeling Chirurgie in het UMC Groningen, alwaar hij zijn onderzoek doet op het grensvlak van de hematologie en hepatologie. Hij vertelt over zijn researchcarriere, en wat zijn plannen zijn voor de toekomst. Zeer recentelijk ontving hij van NWO een VIDI-grant voor zijn onderzoeksplannen, een benijdenswaardige onderscheiding waarmee de kwaliteit van zijn werk is erkend. Sinds 2007 werk ik met veel plezier bij de waar ik mij bezig houd met fundamentele en klinische vraagstellingen op het gebied van bloedingen en trombose, met een speciale interesse voor bloedingen en trombose in patiënten met leverfalen. Om als basaal wetenschapper opgeleid in de biochemie van de bloedstelping onderzoek te doen in een klinische afdeling aan onderwerpen op het grensvlak van hepatologie en hematologie is inspirerend en uitdagend. Hoe ik mijn carrière tot nu toe heb vormgegeven en hoe ik in de toekomst mijn huidige onderzoeksgroep verder hoop uit te bouwen zal ik hieronder beschrijven. De AIO Mijn keuze om scheikunde te gaan studeren was er een van eliminatie. Ik wilde geen arts worden, en zag op m n knieën in het bos plantjes determineren ook niet zo zitten. De studie scheikunde was me eigenlijk te fundamenteel, en ik werd pas echt enthousiast tijdens een stage bij de vakgroep hematologie in het UMC Utrecht, waar biochemisch fundamenteel onderzoek aan bloedplaatjes en bloedstolling werd verricht. Bij diezelfde vakgroep accepteerde ik na mijn studie een promotieplek. In mijn promotie onderzoek deed ik onderzoek naar het werkingsmechanisme van een toen recent geïntroduceerd medicijn (recombinant stollingsfactor VIIa, NovoSeven) wat ontwikkeld was voor patiënten met hemofilie, een erfelijke bloederziekte. Mijn interesse in de stollingsafwijkingen in patiënten met leverfalen ontstond omdat NovoSeven ook gedacht werd bloedingen in patiënten met cirrhose of bloedverlies tijdens levertransplantatie te verminderen. Omdat bijna alle eiwitten betrokken in de bloedstolling in de lever worden gesynthetiseerd is de patiënt met leverfalen een fascinerend studieobject voor een stolloloog omdat elk proces leidend tot de vorming van een bloedstolsel in een patiënt met leverfalen afwijkt van dat van gezonde individuen. Mijn eerste artikel wat ik als promovendus publiceerde had zelfs weinig met mijn eigenlijke promotietraject te maken, 6

7 maar beschreef de gevolgen van lage plasma spiegels van een toen recent ontdekt stollingseiwit voor de hemostatische balans in patiënten met cirrhose - niemand in mijn groep had overigens ooit van het tijdschrift waarin dit stuk werd gepubliceerd gehoord. (1). De postdoc? Aan het eind van mijn promotie koos ik bewust niet voor een langere postdoc periode in het buitenland, en zag ik nogal op tegen het onzekere postdoc bestaan binnen Nederland. Zoals veel van mijn collega s begon ik te solliciteren voor een opleidingsplek klinische chemie. Ik leek dus verloren te gaan voor de wetenschap tot mijn promotor me aanbood om in een vaste positie als UD te blijven bij de afdeling waar ik zou gaan promoveren, en dit aanbod kon ik natuurlijk niet weigeren omdat ik de wetenschap wel een fantastisch vak vond (en vind!). Ik kreeg een bureau, een PC, een plekje op het lab, en carte blanche om mijn eigen onderzoeksgroepje te gaan opzetten. Ik werd dus meteen zonder zwembandjes in het diepe gegooid, maar er bleek een watertrappelinstinct in mij aanwezig te zijn. De universitair docent Door subsidies van o.a. NWO (VENI), de trombosestichting, en de Nederlandse hartstichting had ik ruim twee jaar na mijn promotie een groepje van twee promovendi en twee analisten en was ik medebegeleider van nog eens twee klinische promovendi en twee analisten. Deze promovendi werkten aan fundamentele en klinische vraagstellingen op het gebied van trombose en hemostase. Zelf bleef ik nog onderzoek doen aan de bloedstollings afwijkingen bij patiënten met cirrhose, hoewel ik voor dit onderzoek nooit (externe) subsidies heb gekregen. In samenwerking met Frank Leebeek (een klinisch hematoloog met interesse in deze materie) en Harry Janssen uit het Erasmus MC leidde dit onderzoek tot een aantal fraaie publicaties (2). Ik raakte geïnteresseerd in de vraag hoe het hemostatisch afwijkende systeem van een patiënt met cirrhose zich ontwikkelt gedurende een levertransplantatie, en nam contact op met Robert Porte, een transplantatiechirurg met een indrukwekkende staat van dienst in onderzoek naar stollingafwijkingen en bloedingen tijdens levertransplantatie. Nadat we een klinische studie waren gestart om een gedetailleerd overzicht van de hemostase tijdens levertransplantatie te krijgen (3), vroeg Robert of ik interesse had in Groningen te komen werken. Na een initiële aarzeling ver weg/net een groepje promovendi in Utrecht/ enigszins switchen van onderwerp werd ik enthousiast. Het combineren van mijn expertise in de stolling met de kennis en kunde in Groningen op het brede gebied van complicaties na leverchirurgie (4) sprak me aan en ik was wel toe aan een nieuwe uitdaging na bijna 10 jaar Utrecht. Bovendien kreeg ik de kans om in Groningen in een tenure track in te stromen. Omdat ik mijn Utrechtse promovendi niet zo gek kreeg om mee naar Groningen te gaan, heb ik 2 jaar lang zowel in het UMCG (4 dagen/week) als het UMCU (1 dag/week) gewerkt, en inmiddels hebben alle Utrechtse promovendi prachtige proefschriften afgeleverd. Van UD naar UHD In korte tijd hebben Robert Porte en ikzelf succesvol onderzoek gedaan naar de hemostatische status in patiënten met leverfalen, wat heeft geleid tot het concept van de hemostatische herbalans in patiënten met cirrhose (5). Klinisch en laboratoriumonderzoek laat zien dat in tegenstelling tot wat de tekstboeken beweren, het hemostatisch systeem in een patiënt met leverfalen in balans is. Deze balans wordt echter gemakkelijk verstoord waardoor patiënten last kunnen krijgen van bloedingen, maar ook van trombotische complicaties. Toekomstig onderzoek zal zich met name richten op het voorspellen van deze complicaties en de behandeling daarvan. Een tweede onderzoekslijn die ik in Groningen ben gestart houdt zich bezig met de rol van het bloedstelpingssysteem in schade en reparatie van de lever (zie hieronder), en daarnaast ondersteun ik het onderzoek van Robert Porte naar galwegcomplicaties na levertransplantatie. Na 2 jaar in Groningen werd ik bevorderd tot UHD/Adjunct hoogleraar. Het adjunct hoogleraarschap is een Groningse uitvinding UHDers in een tenure track krijgen het ius promovendi. Ik mag dus sinds vorig jaar als promotor optreden. Voor mij is het vertrouwen wat uit deze constructie spreekt ontzettend stimulerend. Toekomst Mijn ideaal is een onderzoekgroep bestaande uit zowel klinische promovendi als fundamentalisten. Mijn ambitie is om fundamenteel en proefdieronderzoek te combineren met meer klinische toegepaste research. Met een recent verworven NWO VIDI subsidie waarin ik onderzoek ga doen naar de mechanismen waarmee bloedplaatjes bijdragen aan leverregeneratie is het fundamentele en proefdieronderzoek gedekt. Een aantal klinische promovendi, o.a. gefinancierd door het Groningse MD/PhD programma en een NWO Mozaïek subsidie voeren een combinatie van fundamenteel en klinisch toegepast onderzoek uit. Ik hoop in de toekomst mijn vrienden, collega s en mede onderzoekers binnen de hematologie te behouden, en dit netwerk binnen de hepatologie en transplantatiegeneeskunde uit te breiden. 7

8 The and Cons of Dutch Liver Science The The Pros and and Cons of of a Dutch Liver Science Retreat; start of an annual meeting!? The Retreat; Pros start and Cons of of an of an annual a Dutch meeting!? Liver Science Coen C. Paulusma 1*, Joost P.H. Drenth 2*, Klaas Nico Faber 3* and Saskia M.C van Mil 4* Coen Coen C. Paulusma C. Retreat; 1*, Joost start P.H. of an 2*, annual meeting!? 1*, Joost P.H. Drenth 2*, Klaas Nico Faber 3* 3* and Saskia M.C van Mil 4* 4* 1 Amsterdam MC, 2 UMC Nijmegen, 3 UMC Groningen and 4 UMC Utrecht. *these Coen 1 authors Amsterdam C. 1 Paulusma contributed MC, 1*, MC, Joost 2 UMC more 2 UMC P.H. Nijmegen, or Drenth less equally 2* 3, UMC Klaas 3 in Groningen Nico organizing Faber 3* and the and 4 first UMC Saskia DLSR Utrecht. M.C and van are Mil therefore more more stated or less in less first name alphabetical order. equally in in organizing the first DLSR and are there 4* *these *these authors authors contributed 1 Amsterdam fore fore MC, stated 2 stated UMC in Nijmegen, first name alphabetical order. in 3 UMC Groningen and 4 UMC Utrecht. *these authors contributed more or less equally in organizing the first DLSR and are therefore stated in ABSTRACT first name alphabetical order. ABSTRACT It is well-known that the best scientific ideas often root from informal gatherings It is of scientists that that the during the best best scientific formal organized ideas often meetings. root from Remarkably, informal a gather- liver- It is well-known ings focused ings of scientists of meeting during does during not formal formal exist organized for basic scientists meetings. in Remarkably, The Netherlands. a focused liverfocused this For ABSTRACT purpose, meeting meeting the does first does not Dutch not exist exist Liver for for Science basic scientists Retreat (DLSR) in in The was Netherlands. organized at the For this It is Abdij purpose, well-known de Westerburcht the that first the Dutch best at Westerbork Liver scientific ideas on October often root 14 th from and 15 th informal gatherings this purpose, the first Dutch Liver Science Retreat (DLSR) was organized, at liver the Abdij of scientists de scientists during from 8 institutes at formal organized attended this on meeting. meetings. 14 After th Remarkably, 38 oral th presentations, a liverfocused Abdij de Westerburcht at Westerbork on October 14 th and 15 th, liver 1 scientists meeting keynote from lecture, 8 does not 4 scientific exist for speed dates this basic scientists and a meet-your-fellow-scientist-at- in The Netherlands. For scientists from 8 institutes attended this meeting. After 38 oral presentations, this the-bar 1 keynote purpose, session, lecture, the first a lot 4 Dutch Liver of common speed Science interests Retreat were and a identified the-bar (DLSR) was organized at the 1 keynote lecture, 4 scientific speed dates and a meet-your-fellow-scientist-atthe-bar session, a lot of common interests were identified and novel collabora- DLSR and novel collaborations Abdij de were session, Westerburcht initiated. a lot After of at Westerbork thorough on October evaluation, we 14 th and conclude 15 th that, the first tions 80 liver was scientists a were from success initiated. 8 institutes and After provides attended ample this meeting. reason to we organize After 38 oral this presentations, tions were initiated. After thorough evaluation, we conclude that meeting the first again DLSR in was 1 keynote a success lecture, and 4 scientific ample speed dates and to a meet-your-fellow-scientist-atthe-bar session, a lot of common interests were identified and novel collabora- was a success and provides ample reason to organize this meeting again in tions were initiated. After thorough evaluation, we conclude that the first DLSR was a success and provides ample reason to organize this meeting again in INTRODUCTION sent their work in oral and poster sessions. The INTRODUCTION Liver diseases are a global problem. Consequently, Liver diseases diseases fundamental are are a global and a global clinical problem. research Conse- is per- DEGH develops was to initiated integrate 3 years basic ago research and successfully in the quently, quently, formed fundamental in virtually and all countries and clinical clinical research with academic is per- is cen- per- develops scale of to to hepatological integrate basic and research gastroenterological in in the full full sent DEGH sent their was work initiated oral 3 years and poster ago and sessions. successfully The Liver INTRODUCTION formed formed ters. in virtually Liver in virtually researchers countries all countries meet with each with academic other in centers. Liver researchers meet each other in local, local, It is researchers DEGH was initiated local, centers. Liver research. sent their of work However, in oral and The Netherlands poster sessions. The scale of hepatological gastroenterological is rich in liver Liver national, diseases continental are a and meet global global each problem. conferences. other in Consequently, and joined 3 years meetings ago and with successfully research. However, The Netherlands is dense rich in in programs develops to liver not national, fundamental without continental precedent and and that global clinical the research is performed national, continental and global conferences. major scientific It is It is may cause integrate basic that we research do not fully in the appreciate full researchers and joined meetings with dense programs may cause that we do not fully in Hepatology. appreciate breakthroughs not without in virtually precedent all countries are often that made the with by major academic collaborations centers. Liver researchers not without precedent that the major scientific the scale of potential hepatological for local collaborations and gastroenterological between researchers are often meet that made each meet at by other out-of-program in local, breakthroughs are often made by collaborations The the research. However, 4 NVH board The members Netherlands representing is rich in liver the potential for local collaborations Hepatology. the experimental The social between national, activities. continental and It is therefore that global meet important at conferences. It is between researchers that meet at out-of-program that young researchers 4 and Hepatology joined meetings therefore with dense decided to programs may The 4 NVH board members representing the organize ex- experimental Hepatology therefore decided (DLSR) to to to orga- see scientists social not without activities. precedent with academic It is therefore that ambitions the major start that scientific social activities. It is therefore important that young building a Dutch cause that Liver Science we do not Retreat fully appreciate scientists their scientists breakthroughs scientific with with academic are networks academic often ambitions made as by soon as start collaborations possible. start building Remarkably, their nize whether nize the a potential a Dutch there Liver for local would Science collaborations be enthusiasm Retreat in (DLSR) Hepatology. for a to to liver- see their scientific between scientific researchers networks a liver-focused networks as that soon as meet meeting soon as at as possible. out-of-program for scientists Remarkably, working markably, Re- whether focused The 4 NVH there board meeting would members where be enthusiasm young representing and established for the a liverfocused researchers perimental ex- social a activities. at liver-focused a Dutch It is therefore institutes meeting is meeting important currently for for scientists that absent. young Of meeting Hepatology could where meet therefore in young an decided informal and atmosphere. established to organize a Dutch Liver Science Retreat (DLSR) to see course working scientists there at with Dutch academic is the institutes ambitions annual is Dutch start Experimental building working at Dutch institutes is currently absent. Of Of researchers could meet in an informal atmosphere. Gastroenterology course their scientific there is networks the & Hepatology annual as soon Dutch as possible. (DEGH) Remarkably, a liver-focused course there is the annual Dutch Experimental whether there would be enthusiasm for a liverfocused meeting meeting MATERIALS & METHODS where scientists working & meeting on mouth, for scientists Gastroenterology & Hepatology (DEGH) esophagus, meeting Scientists and where young and established MATERIALS & METHODS cohort. 80 liver scientists from 8 stomach, where working scientists at Dutch liver, gallbladder, working institutes on is currently pancreas, mouth, absent. Of where scientists working on mouth, esophagus, researchers small and different could Dutch meet in research an institutes informal atmosphere. Scientists and cohort. 80 liver scientists attended from the 88 large stomach, course there intestine liver, is meet the annual in spring Dutch Experimental stomach, liver, gallbladder, pancreas, in Veldhoven small small to and pre- and different DLSR. 66 Dutch stayed research for the institutes night, some attended of them the in large Gastroenterology intestine meet & Hepatology spring in (DEGH) meeting large intestine meet in spring Veldhoven to to pre- pre- MATERIALS 66 & METHODS DLSR. 66 stayed for the night, some of them in in where scientists working on mouth, esophagus, Scientists and cohort. 80 liver scientists from 8 stomach, Keywords: liver, Liver, gallbladder, Abdij, Hepatology, pancreas, Speed small date, and more liver. different Dutch research institutes attended the Keywords: Funding: Keywords: Liver, The Liver, Abdij, DLSR Abdij, Hepatology, was sponsored Speed by Speed the date, NVH date, more and more NWO ALW. liver. large intestine meet in spring in Veldhoven to pre- DLSR. In 66 addition, stayed all for attendees the night, paid some an of entrance them in Funding: fee Funding: that, The for DLSR The non NVH DLSR was was sponsored members, included by the by the NVH 1 NVH year and and membership NWO ALW. of In the In addition, NVH. all attendees paid an entrance fee that, Corresponding fee for that, non NVH for non NVH authors: members, members, CCP, included JPHD, KNF 1 year 1 and year membership SWCvM of of the the NVH. [Since Keywords: Liver, many (young) authors: Abdij, Hepatology, scientist CCP, at JPHD, Speed this meeting KNF and date, were more liver. Corresponding authors: CCP, JPHD, KNF and SWCvM non Dutch, this report is written in (scientific) English] Funding: The DLSR was sponsored by the NVH and NWO ALW. In addition, all attendees paid an entrance [Since Abbreviations: [Since many many (young) (young) scientist DLSR, scientist Dutch at this at Liver this meeting Science meeting were Retraite; were non Dutch, DEGH, this Dutch this report Experimental is is written Gastroenterology in (scientific) English] and Hepatology meeting DLSR, DLSR, Dutch Dutch Liver Liver Science Science Retraite; DEGH, Dutch Experimental Gastroenterology and Hepa fee that, for non NVH members, included 1 year membership of the NVH. Abbreviations: Corresponding authors: CCP, JPHD, KNF and SWCvM tology tology meeting meeting [Since many (young) scientist at this meeting were non Dutch, this report is written in (scientific) English] Abbreviations: DLSR, Dutch Liver Science Retraite; DEGH, Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology meeting 8

9 thematic rooms (The Brewery, The Library, The Bakery, Beauty & Wellness, BMW Z3, Golf-St. Andrews, etc; see for full details: Of the remaining 14, some only came Thursday, some only Friday and some came both days, apparently preferring their own beds(?). Housing and dietary conditions. The DLSR was held at Abdij de Westerburcht in Westerbork on October 14 and 15, The meeting included hotel accommodation, 1 breakfast, 2 lunches and 1 dinner. All attendees had free access to coffee, tea and cake. Lunches included traditional Dutch snacks as well as low fat alternatives. 3 options for dinner were available: biological(?) chicken, smoked salmon and a vegetarian dish. Program. The meeting started on Thursday at 10:00 with registration, coffee and cake. The scientific program started at 11:00 and included 6 consecutive sessions: 1) Metabolism, 2) Fatty liver/nash/nafld/immunology/hcv, 3) Biliary Biology; 4) Detoxification/Apoptosis, 5) Fibrosis/Diagnostics/Therapy and 6) Liver disease. At the end of day 1, all attendees were invited for scientific speed dates entitled So you think you can heal the liver. 4 rounds of 9 minutes were spend with a random partner to see whether spontaneous topics for collaborations could be identified. Following the initial 9 minutes, couples of scientists were allowed to work out their collaborative research proposal during the evening(+drinks) session. Before 8:30 on day 2 written proposals could be dropped in the best-dlsr-researchidea-box. The DLSR scientific committee selected 5 proposals for oral presentation at the end of day 2. All DLSR attendees were involved in choosing the best research proposal. After dinner on day 1, a keynote lecture was presented by Prof. Wout Lamers (Amsterdam): The Liver; form follows function? Evaluation. All attendees were asked to fill out a yellow A5 DLSR evaluation form. Details about the questionnaire can be obtained from the authors. Statistics. All differences shown in the result section are statistically significant. RESULTS Despite the rural location, all attendees found their way to the Abdij de Westerburcht in Westerbork relatively in time. From the entrance of the people it was clear that some had not seen each other for quite a while. At the introductory welcome there was already a very positive announcement to make for the Dutch Liver field: In the last round of NWO-VIDI fellowships, 2 (out of 14) grants were awarded to liver researchers that attended the DLSR, Ton Lisman (UMCG) and Saskia van Mil (UMCU) (Fig. 1B). Next, the scientific program started with presentations of principle investigators (PIs) and young researchers (PhD students/postdocs) (Fig. 1A). Lively discussions were allowed after the oral presentations that pressed the timeschedule a bit. Where one would expect that PIs are the most experienced presenters and know that for a minute talk approximately the same number of slides should be used, a statistical significant difference in length of presentation and number of slides was observed between PIs and young researches, in FAVOR of the young researchers (data no shown, but experienced by many). The most innovative element of the DLSR was the speed date session. Around 17:30 all DLSR attendees were moved to The Chapel for 4 * 9 minutes speed dating with a random partner. Both PIs and young researchers engaged in enthusiastic brainstorms about possible collaborative projects, somewhat catalyzed by the first alcoholic/soft drinks of the day (Fig 2B). After a welldeserved dinner and the inspiring keynote lecture of Wout Lamers, newly-made couples worked up to midnight to put their plans on paper (Fig. 2B). By 8:30 the next day a full box of research proposals was found by the DLSR organizers from which 5 TripleA (excellent researchers, proposal and pilot experiments) were selected for a 2-3 minute oral presentation. Every DLSR attendant could vote for his/her favorite proposal. It was a close finish, but the speed date competition was 9

10 Reverse disease progression with Baraclude *,** in nucleos(t)ide analogue (NA)-naïve patients with chronic hepatitis B 1 everse disease progres with Baraclude *,** nucleos(t)ide analogue (NA)-naïve p with chronic hepatitis B 1 Baraclude has demonstrated long-term histological improvement* with regression of fibrosis** in NA-naïve patients, 1 with a proven formula for holding back resistance: 1,2 Potent viral suppression 1 High genetic barrier to resistance 1,2 * Histological improvement defined as 2-point decrease in Knodell necroinflammatory score from baseline with no worsening of Knodell fibrosis score. ** Ishak Fibrosis Score improvement defined as 1-point decrease from baseline. Please see prescribing information overleaf. Date of preparation: April HQ10PM013(4) NLBC-K0004 Standing strong against resistance in NA-naïve patients

11 won by Christiaan Slim (UMCG) and Louis Penning (UU) with their proposal: Orientation of hepatocyte cell division in the regenerating liver. Both were awarded a netbook. DISCUSSION The main discussion point for the DLSR is whether such a meeting is in fact useful for the attendees. We received 51 evaluation forms and there was full unanimity about this: everyone experienced the DLSR as a useful meeting to attend. The best frequency for the DLSR was suggested to be every year. 47 of the evaluators indicate that they will surely attend next time, with only 4 indicating perhaps. The fall seems to be the best moment to not interfere with the DEGH in spring. As these organizers are also involved in the DEGH meeting, we surely hope that the DLSR attendees will also be present at the DEGH. The quality of presentations and the speed dating session were highly appreciated. The number of presentations was a bit too much and not everyone kept nicely to the time. Some technical improvements were suggested for the presentations that will all be taken into consideration for the next DLSR. Food, beverages and housing at the Abdij in Westerbork were excellent. We understand that Westerbork requires a bit more traveling for many of you, but weighing costs, location and atmosphere, we feel that it was an excellent choice for the first DLSR. We are looking forward to the next DLSR in fall 2011! VIREAD ABBREVIATED PRESCRIBING INFORMATION Presentation: Viread film-coated tablet containing 245mg of tenofovir disoproxil (as fumarate), equivalent to 300mg of tenofovir disoproxil fumarate, VIREAD ABBREVIATED PRESCRIBING INFORMATION or 136mg of tenofovir. Indications: For the treatment of chronic hepatitis B (CHB), in adults with compensated liver disease, with evidence of active Presentation: Viread film-coated tablet containing 245mg of tenofovir disoproxil (as fumarate), equivalent to 300mg of tenofovir disoproxil fumarate, viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels and histological evidence of active inflammation and/or fibrosis. or 136mg of tenofovir. Indications: For the treatment of chronic hepatitis B (CHB), in adults with compensated liver disease, with evidence of active In combination with other antiretroviral medicinal products for treatment of HIV-1 Infected adults over 18 years of age. Dosage & Administration: viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels and histological evidence of active inflammation and/or fibrosis. Adults: One tablet (245mg) once daily taken with food. Children and adolescents: not recommended. Elderly: Insufficient data are available on which In combination with other antiretroviral medicinal products for treatment of HIV-1 Infected adults over 18 years of age. Dosage & Administration: to make dose recommendations for patients over the age of 65 years caution should be exercised. Not recommended in patients with severe renal Adults: One tablet (245mg) once daily taken with food. Children and adolescents: not recommended. Elderly: Insufficient data are available on which impairment (creatinine clearance (CrCl) <30ml/min). No dose modification necessary in patients with mild to moderate liver disease. Optimal to make dose recommendations for patients over the age of 65 years caution should be exercised. Not recommended in patients with severe renal duration of treatment is unknown. Contraindications: Known hypersensitivity to tenofovir, tenofovir disoproxil fumarate, or any of the excipients. impairment (creatinine clearance (CrCl) <30ml/min). No dose modification necessary in patients with mild to moderate liver disease. Optimal Warnings and Precautions: Renal: Renal failure and impairment, elevated creatinine, hypophosphataemia and proximal tubulopathy (including duration of treatment is unknown. Contraindications: Known hypersensitivity to tenofovir, tenofovir disoproxil fumarate, or any of the excipients. Fanconi syndrome) have been reported with the use of tenofovir disoproxil fumarate in clinical practice. It is recommended that CrCl is calculated in Warnings and Precautions: Renal: Renal failure and impairment, elevated creatinine, hypophosphataemia and proximal tubulopathy (including all patients prior to therapy initiation and renal function monitored every 4 weeks for the first year and every 3 months thereafter. In patients at risk Fanconi syndrome) have been reported with the use of tenofovir disoproxil fumarate in clinical practice. It is recommended that CrCl is calculated in of renal impairment, including patients who have previously experienced renal events while receiving adefovir dipivoxil, consideration should be all patients prior to therapy initiation and renal function monitored every 4 weeks for the first year and every 3 months thereafter. In patients at risk given to more frequent monitoring of renal function. There are limited data on the safety and efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in patients with of renal impairment, including patients who have previously experienced renal events while receiving adefovir dipivoxil, consideration should be impaired renal function. Tenofovir disoproxil fumarate should only be used in these patients if the potential benefits outweigh the risks. For patients given to more frequent monitoring of renal function. There are limited data on the safety and efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in patients with with CrCl < 50ml/min, the dosing interval should be adjusted as follows: moderate renal impairment (CrCl ml/min) 1 tablet every 48 hours. impaired renal function. Tenofovir disoproxil fumarate should only be used in these patients if the potential benefits outweigh the risks. For patients Severe renal impairment (CrCl < 30 ml/min) use of tenofovir disoproxil fumarate is not recommended. Refer to SPC for full monitoring and dose with CrCl < 50ml/min, the dosing interval should be adjusted as follows: moderate renal impairment (CrCl ml/min) 1 tablet every 48 hours. adjustment recommendations. HIV Co-infection: HIV antibody testing should be offered to all HBV-infected patients before initiating tenofovir Severe renal impairment (CrCl < 30 ml/min) use of tenofovir disoproxil fumarate is not recommended. Refer to SPC for full monitoring and dose disoproxil fumarate therapy. Due to the risk of development of HIV resistance, tenofovir disoproxil fumarate should only be used as part of an adjustment recommendations. HIV Co-infection: HIV antibody testing should be offered to all HBV-infected patients before initiating tenofovir appropriate antiretroviral combination regimen in HIV/HBV co-infected patients. Patients must be advised tenofovir disoproxil has not been proven disoproxil fumarate therapy. Due to the risk of development of HIV resistance, tenofovir disoproxil fumarate should only be used as part of an to prevent the risk of transmission of HIV or HBV to others through sexual contact or contamination with blood and appropriate precautions must be appropriate antiretroviral combination regimen in HIV/HBV co-infected patients. Patients must be advised tenofovir disoproxil has not been proven used. Exacerbations of hepatitis Flares on treatment: Spontaneous exacerbations in CHB are relatively common. Patients with cirrhosis may be at to prevent the risk of transmission of HIV or HBV to others through sexual contact or contamination with blood and appropriate precautions must be higher risk for hepatic exacerbations and therefore should be monitored closely. However it also should be noted that increase in ALT can be part of used. Exacerbations of hepatitis Flares on treatment: Spontaneous exacerbations in CHB are relatively common. Patients with cirrhosis may be at HBV clearance during therapy with tenofovir. Flares after treatment discontinuation: Acute exacerbations of hepatitis have also been reported in higher risk for hepatic exacerbations and therefore should be monitored closely. However it also should be noted that increase in ALT can be part of patients who have discontinued hepatitis B therapy. Hepatic function should be monitored at repeated intervals with both clinical and laboratory HBV clearance during therapy with tenofovir. Flares after treatment discontinuation: Acute exacerbations of hepatitis have also been reported in follow-up for at least 6 months after discontinuation of therapy. Treatment discontinuation is not recommended in patients with advanced liver patients who have discontinued hepatitis B therapy. Hepatic function should be monitored at repeated intervals with both clinical and laboratory disease or cirrhosis, since post-treatment exacerbations of hepatitis may lead to hepatic decompensation. Co-infection with hepatitis C or D: There follow-up for at least 6 months after discontinuation of therapy. Treatment discontinuation is not recommended in patients with advanced liver are no data on the efficacy of tenofovir in patients co-infected with hepatitis C or D virus. Hepatic decompensation: The safety of tenofovir in patients disease or cirrhosis, since post-treatment exacerbations of hepatitis may lead to hepatic decompensation. Co-infection with hepatitis C or D: There with decompensated liver disease is being studied. At present the safety in this patient population has not been thoroughly evaluated. Other: Lactic are no data on the efficacy of tenofovir in patients co-infected with hepatitis C or D virus. Hepatic decompensation: The safety of tenofovir in patients acidosis and lipodystrophy refer to SPC for recommendations regarding monitoring. Decrease bone mineral density. Triple nucleoside/nucleotide with decompensated liver disease is being studied. At present the safety in this patient population has not been thoroughly evaluated. Other: Lactic therapy. Mitochondrial dysfunction. Immune Reactivation Syndrome. Osteonecrosis. Avoid in antiretroviral experienced patients harbouring K65R acidosis and lipodystrophy refer to SPC for recommendations regarding monitoring. Decrease bone mineral density. Triple nucleoside/nucleotide mutation.interactions: Low potential for CYP450 mediated interactions with other medicinal products. Viread should not be administered with other therapy. Mitochondrial dysfunction. Immune Reactivation Syndrome. Osteonecrosis. Avoid in antiretroviral experienced patients harbouring K65R medicinal products containing tenofovir disoproxil fumarate or adefovir dipivoxil, nephrotoxic agents or medicinal products that reduce renal function mutation.interactions: Low potential for CYP450 mediated interactions with other medicinal products. Viread should not be administered with other or compete for active tubular secretion. Monitor renal function if tenofovir disoproxil fumarate administered with tacrolimus. Co-administration with medicinal products containing tenofovir disoproxil fumarate or adefovir dipivoxil, nephrotoxic agents or medicinal products that reduce renal function didanosine is not recommended as it may result in a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine which may increase the risk of didanosineor compete for active tubular secretion. Monitor renal function if tenofovir disoproxil fumarate administered with tacrolimus. Co-administration with related adverse events. Co-administration with 400 mg daily didanosine has been associated with significant decreases in CD4 cell counts. A didanosine is not recommended as it may result in a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine which may increase the risk of didanosinereduced dose of 250 mg didanosine administered with tenofovir disoproxil fumarate has been associated with reports of high rates of virological related adverse events. Co-administration with 400 mg daily didanosine has been associated with significant decreases in CD4 cell counts. A failure. Co-administration with lopinavir/ritonavir; 30% increase in tenofovir AUC.Co-administration with atazanavir/ritonavir decreased atazanavir reduced dose of 250 mg didanosine administered with tenofovir disoproxil fumarate has been associated with reports of high rates of virological concentrations, but increased exposure to tenofovir. Higher tenofovir concentrations could potentiate tenofovir associated adverse events including failure. Co-administration with lopinavir/ritonavir; 30% increase in tenofovir AUC.Co-administration with atazanavir/ritonavir decreased atazanavir renal disorders. Food has been shown to enhance the bioavailability of Viread. Refer to SPC for drug interaction details for protease inhibitors, concentrations, but increased exposure to tenofovir. Higher tenofovir concentrations could potentiate tenofovir associated adverse events including NRTIs, NNRTIs. Use in pregnancy and lactation: There is limited clinical data on exposed pregnancies. Risk/benefit ratio must be considered renal disorders. Food has been shown to enhance the bioavailability of Viread. Refer to SPC for drug interaction details for protease inhibitors, before use in pregnancy. Avoid breast-feeding. Side effects: Very commonly reported adverse events ( 1/10): hypophosphataemia, dizziness, NRTIs, NNRTIs. Use in pregnancy and lactation: There is limited clinical data on exposed pregnancies. Risk/benefit ratio must be considered diarrhoea, vomiting, nausea. Commonly reported adverse events ( 1/100, <1/10): flatulence, headache, abdominal pain, abdominal distension, ALT before use in pregnancy. Avoid breast-feeding. Side effects: Very commonly reported adverse events ( 1/10): hypophosphataemia, dizziness, increase, fatigue. Rarely reported adverse events ( 1/10,000, <1/1,000): lactic acidosis, pancreatitis, increased transaminases, rash, renal failure, diarrhoea, vomiting, nausea. Commonly reported adverse events ( 1/100, <1/10): flatulence, headache, abdominal pain, abdominal distension, ALT acute renal failure, proximal tubulopathy including Fanconi syndrome, increased creatinine. Very rarely reported adverse events (<1/10,000): acute increase, fatigue. Rarely reported adverse events ( 1/10,000, <1/1,000): lactic acidosis, pancreatitis, increased transaminases, rash, renal failure, tubular necrosis, dyspnoea, hepatitis, asthenia. Adverse Events of unknown frequency: Nephritis (including acute interstitial nephritis), nephrogenic acute renal failure, proximal tubulopathy including Fanconi syndrome, increased creatinine. Very rarely reported adverse events (<1/10,000): acute diabetes insipidus, myopathy, osteomalacia (both associated with proximal renal tubulopathy). In patients with generally acknowledged risk factors, tubular necrosis, dyspnoea, hepatitis, asthenia. Adverse Events of unknown frequency: Nephritis (including acute interstitial nephritis), nephrogenic advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART), cases of osteonecrosis have been reported. Inflammatory diabetes insipidus, myopathy, osteomalacia (both associated with proximal renal tubulopathy). In patients with generally acknowledged risk factors, reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise in patients with severe immunodeficiency at the time of initiation of CART. advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART), cases of osteonecrosis have been reported. Inflammatory CART has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia, reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise in patients with severe immunodeficiency at the time of initiation of CART. hyperlactataemia and lipodystrophy. In patients with CHB, exacerbations of hepatitis during treatment may arise. Refer to SPC for full information CART has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia, on adverse events. Overdosage: If overdose occurs, monitor for evidence of toxicity. Apply standard supportive treatment if necessary. Tenofovir hyperlactataemia and lipodystrophy. In patients with CHB, exacerbations of hepatitis during treatment may arise. Refer to SPC for full information can be removed by haemodialysis. Pharmaceutical Precautions: No special precautions for storage or handling. Legal Category: POM. Package on adverse events. Overdosage: If overdose occurs, monitor for evidence of toxicity. Apply standard supportive treatment if necessary. Tenofovir Quantities: Bottle of 30 film coated tablets. Marketing Authorisation numbers: EU/1/01/200/001Further information is available from the can be removed by haemodialysis. Pharmaceutical Precautions: No special precautions for storage or handling. Legal Category: POM. Package marketing authorisation holder: Gilead Sciences International Ltd, Granta Park, Abington, Cambridge CB21 6GT. Telephone: Quantities: Bottle of 30 film coated tablets. Marketing Authorisation numbers: EU/1/01/200/001Further information is available from the ukmedinfo@gilead.com CONSULT THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS BEFORE PRESCRIBING PARTICULARLY IN marketing authorisation holder: Gilead Sciences International Ltd, Granta Park, Abington, Cambridge CB21 6GT. Telephone: RELATION TO SIDE EFFECTS, PRECAUTIONS AND CONTRAINDICATIONS.Viread is a registered trademark Date of API preparation: March ukmedinfo@gilead.com CONSULT THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS BEFORE PRESCRIBING PARTICULARLY IN /UKM/08-03/SM/19 RELATION TO SIDE EFFECTS, PRECAUTIONS AND CONTRAINDICATIONS.Viread is a registered trademark Date of API preparation: March /UKM/08-03/SM/19 Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys Samenstelling: Pegasys bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. Chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score 6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale viral load en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC coinfectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC monoinfectie. Zeer vaak ( 1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine in het geval van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn: depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V, Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: , (07/2010) Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Copegus Samenstelling: Copegus filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in sterkten van 200 mg en 400 mg ribavirine per tablet. Indicatie: Chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor serum HCV-RNA, waaronder patiënten met gecompenseerde cirrose en/of een co-infectie met klinisch stabiele HIV. Copegus mag alleen gebruikt worden in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor ribavirine of een van de hulpstoffen, zwangerschap, het geven van borstvoeding, een ernstige reeds bestaande hartaandoening in de anamnese, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, hemoglobinopathieën en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score 6. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis en behandelingsduur is afhankelijk van het aangewende interferonproduct, virale genotype en lichaamsgewicht van de patiënt. Copegus wordt dagelijks oraal toegediend samen met voedsel, verdeeld over twee giften. Wegens het teratogene potentieel van ribavirine mogen de tabletten niet worden gebroken of fijngemaakt. Waarschuwingen: Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord, werden bij sommige patiënten waargenomen tijdens en soms nog tot 6 maanden na de combinatietherapie van Copegus met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a. Een potentieel carcinogeen effect van ribavirine kan niet uitgesloten worden. Vanwege de mogelijke hemoglobinedaling moet Copegus met voorzorg worden toegediend aan patiënten met een cardiale aandoening. Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt, moet de toediening onmiddellijk gestaakt worden en medische behandeling worden ingesteld. Copegus moet worden gestaakt indien tijdens de behandeling een bewezen leverdecompensatie ontstaat of wanneer, ondanks dosisverlaging, de ALT-waarde progressief en klinisch significant toeneemt of gepaard gaat met een toename van direct bilirubine. Het aanbevolen doseringsschema van ribavirine geeft bij patiënten met een verminderde nierfunctie stijging van de ribavirine plasmaspiegels. CHC-patiënten die tevens met HIV geïnfecteerd zijn en die behandeld worden met HAART-therapie, kunnen verhoogd risico lopen op ernstige bijwerkingen. De gecombineerde toediening van Copegus en zidovudine of stavudine zou kunnen leiden tot een toegenomen HIV-plasmaviremie. Daarom wordt aanbevolen de HIV RNA-spiegels nauwgezet te volgen bij patiënten die behandeld worden met Copegus en een van deze middelen. Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine is niet aanbevolen. Copegus mag niet gebruikt worden door zwangere vrouwen en er mag niet met Copegus worden begonnen voordat een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun mannelijke partners dienen twee effectieve contraceptiemethoden tegelijkertijd toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling. Gedurende deze periode moet maandelijks een zwangerschapstest uitgevoerd worden. Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners dienen twee effectieve contraceptiemethoden toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na beëindiging van de behandeling. Omdat niet bekend is of Copegus in de moedermelk wordt uitgescheiden moet het geven van borstvoeding worden gestopt. Bijwerkingen: Zeer vaak ( 1/10) voorkomende bijwerkingen bij de combinatie Copegus/peginterferon alfa-2a zijn anemie, anorexie, hoofdpijn, slapeloosheid, prikkelbaarheid, depressie, duizeligheid, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, misselijkheid, diarree, buikpijn, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, koorts, rillingen, reacties op de injectieplaats, asthenie en pijn. Soms komen suïcideneigingen voor. Afleverstatus: U.R. Copegus wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: , (10/2009) Roche Nederland B.V. Postbus 44, 3440 AA Woerden Tel , _bijsluiter 82x125.indd 1 GIVD901 bijsluiter A6 ZW.indd 1 GIVD901 bijsluiter A6 ZW.indd :51 2/17/09 1:16:34 PM 2/17/09 1:16:34 PM 11