SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Methotrexaat Accord 10 mg, tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 10 mg methotrexaat. Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat 50 mg lactosemonohydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet Methotrexaat Accord 10 mg: Gele, capsulevormige, biconvexe tabletten zonder filmomhulling van 10,00 mm ± 0,20 mm lang en 5,00 mm ± 0,20 mm breed, met een centrale breukstreep op de ene kant en onbedrukt op de andere kant. De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet om de tablet in gelijke doses te verdelen. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Methotrexaat Accord tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van: Actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten Ernstige psoriasis vulgaris, vooral van het plaque-type, bij volwassenen die niet voldoende behandeld kunnen worden met conventionele therapie, actieve artritis psoriatica bij volwassenen patiënten. Onderhoudsbehandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 3 jaar en ouder. 4.2 Dosering en wijze van toediening Belangrijke waarschuwing met betrekking tot de dosering van methotrexaat: Methotrexaat mag slechts eenmaal per week gebruikt worden. Foutieve dosering van methotrexaat kan leiden tot ernstige bijwerkingen, waaronder met fatale afloop. Lees deze sectie van de Samenvatting van de Productkenmerken zeer zorgvuldig. Methotrexaat mag alleen voorgeschreven worden door artsen die ervaring hebben met de verschillende eigenschappen van het geneesmiddel en zijn werkingsmechanisme. Methotrexaat wordt eenmaal per week gegeven. De patiënt dient er expliciet op te worden gewezen dat het geneesmiddel eenmaal per week wordt toegediend.

2 Het wordt aanbevolen om op het recept een bepaalde dag van de week aan te duiden als de dag waarop methotrexaat moet worden toegediend. Dosering Reumatoïde artritis De gebruikelijke dosering 7,5-15 mg eenmaal per week. De dosering kan geleidelijk verhoogd worden om een optimale respons te bereiken, maar een wekelijkse dosering van 25 mg mag niet overschreden worden. Zodra het gewenste therapeutische resultaat is bereikt, moet de dosering verlaagd worden tot de laagst mogelijke werkzame onderhoudsdosering, die in de meeste gevallen na 6 weken wordt bereikt. Psoriasis en artritis psoriatica: Aanbevolen wordt om een testdosis van 2,5-5,0 mg toe te dienen om onverwachte bijwerkingen aan het licht te brengen. Indien de toepasselijke laboratoriumtesten één week later normaal zijn, kan de behandeling worden gestart. De gebruikelijke dosering 7,5-15 mg eenmaal per week. De dosis dient zo nodig te worden verhoogd tot maximaal 25 mg. Na het bereiken van het therapeutisch gewenste resultaat dient de dosis te worden verlaagd tot de laagst mogelijke werkzame onderhoudsdosis, op geleide van de therapeutische respons van de patiënt. Respons op de behandeling wordt in de meeste gevallen na ongeveer 4 8 weken verwacht. De patiënt dient volledig op de hoogte te worden gebracht van de risico's en de arts dient speciaal te letten op het optreden van levertoxiciteit door voor de start van de behandeling met methotrexaat, en daarna tijdens de behandeling om de 2 tot 4 maanden leverfunctietesten uit te voeren. Het doel van de behandeling is om de laagst mogelijke dosis te gebruiken met de langst mogelijke tussenpozen. Het is mogelijk dat de gebruikelijke topische behandeling door het gebruik van methotrexaat hervat kan worden. Dit dient aangemoedigd te worden. Acute lymfatische leukemie (ALL) Bij de onderhoudsbehandeling van ALL bij kinderen van drie jaar en ouder, adolescenten en volwassenen wordt op basis van complexe protocollen een lage dosis methotrexaat gebruikt in combinatie met andere cytostatica. De behandeling dient in overeenstemming te zijn met de huidige behandelingsprotocollen. De gebruikelijke enkelvoudige doseringen bedragen mg/m² lichaamsoppervlak, eenmaal per week. Als methotrexaat wordt toegediend in combinatie met chemotherapeutica, moet bij de bepaling van de dosering rekening worden gehouden met overlappende toxiciteit met stoffen in de andere geneesmiddelen. Hogere doseringen moeten parenteraal worden toegediend. Pediatrische patiënten Methotrexaat moet bij pediatrische patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt. De behandeling dient in overeenstemming te zijn met gepubliceerde behandelingsprotocollen voor kinderen (zie rubriek 4.4). Doses zijn meestal gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt en de onderhoudsbehandeling is langdurig Ouderen

3 Methotrexaat moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij ouderen (65 jaar en ouder). Bij deze patiënten moet een dosisreductie worden overwogen in verband met een verminderde lever- en nierfunctie en lage foliumzuurreserves op hogere leeftijd. Patiënten met nierinsufficiëntie Methotrexaat dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4). De dosis dient als volgt te worden aangepast voor patiënten met reumatoïde artritis, psoriasis en artritis psoriatica. Aanbevelingen in gepubliceerde protocollen dienen ook te gelden voor de oncologische indicatie. Creatinineklaring (ml/min) Dosis > % % < 30 Methotrexaat mag niet worden gebruikt Patiënten met leverinsufficiëntie Methotrexaat moet, als het middel al wordt gebruikt, met grote voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een significante bestaande of eerder doorgemaakte leveraandoening, vooral als gevolg van alcohol. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij een bilirubinewaarde >5 mg/dl (85,5 micromol/l) (zie rubriek 4.3 en 4.4). Wijze van toediening Oraal Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel Zie rubriek 6.6 voor speciale voorzorgsmaatregelen voor de hantering van het geneesmiddel door medisch personeel (waaronder zwanger medisch personeel) of door verzorgers. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof fen. ernstig verminderde leverfunctie (als de bilirubinespiegel meer dan 5 mg/dl [85,5 micromol /l] bedraagt) (zie ook rubriek 4.2), alcoholmisbruik, Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min, zie rubriek 4.2). Vooraf bestaande bloeddyscrasie zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante anemie. Ernstige, acute of chronische infecties en immunodeficiëntie, Zwangere vrouwen met niet-oncologische indicaties (zie rubriek 4.6) Borstvoeding (zie rubriek 4.6) Tijdens de behandeling met methotrexaat mag geen gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins worden gegeven. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Waarschuwingen Methotrexaat mag alleen worden gebruikt door artsen met ervaring inzake antimetabole chemotherapie. Patiënten moeten op de hoogte zijn van het belang om zich aan de eenmaal wekelijkse toediening te houden en dat foutieve dagelijkse toediening kan leiden tot ernstige toxische reacties. De voorschrijver mag op het recept aangeven op welke dag het middel dient te worden ingenomen.

4 Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARD's (disease-modifying antirheumatic drugs, ziekteverloop beïnvloedende geneesmiddelen tegen reuma, bijvoorbeeld leflunomide), wordt niet geadviseerd. Gezien het risico op fatale of ernstige toxische reacties moet de arts de patiënt goed inlichten over de risico s van de behandeling en moet de patiënt constant door de arts worden gevolgd. Acute of chronische interstitiële pneumonitis, vaak gepaard gaande met eosinofilie in het bloed, kan optreden en er zijn sterfgevallen gerapporteerd. Symptomen omvatten typisch dyspneu, hoest (vooral een droge, niet-productieve hoest) en koorts. Bij elke follow-upvisite moeten de patiënten daarop worden onderzocht. Patiënten moeten worden ingelicht over het risico op pneumonitis en moeten de raad krijgen om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als ze een persisterende hoest of dyspneu ontwikkelen. Methotrexaat moet worden stopgezet bij patiënten met longsymptomen en er moet een grondig onderzoek worden uitgevoerd om een infectie uit te sluiten. Bij vermoeden van door methotrexaat veroorzaakt longlijden moet een behandeling met corticosteroïden worden gestart en mag de behandeling met methotrexaat niet worden hervat. Daarnaast is alveolaire bloeding gemeld bij het gebruik van methotrexaat bij reumatische en aanverwante indicaties. Dit voorval kan ook geassocieerd zijn met vasculitis en andere comorbiditeiten. Bij vermoedelijke alveolaire bloeding dient snel onderzoek te worden overwogen om de diagnose te bevestigen. Er zijn sterfgevallen gemeld in verband met het gebruik van methotrexaat voor de behandeling van psoriasis. Doseringen hoger dan 20 mg/week kunnen gepaard gaan met een aanzienlijke verhoging van de toxiciteit, met name beenmergdepressie. Het volledige bloedbeeld moet vóór, tijdens en na de behandeling nauwgezet in de gaten worden gehouden. Als er een klinisch significante daling in het aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes optreedt, moet de behandeling met methotrexaat onmiddellijk worden stopgezet. Patiënten moeten de instructie krijgen om alle tekenen en symptomen te melden die kunnen wijzen op infectie. Methotrexaat kan hepatotoxisch zijn, met name in hoge doseringen of bij langdurige behandeling. Atrofie, necrose, cirrose, vetafzetting en periportale fibrose van de lever zijn gemeld. Omdat er veranderingen kunnen optreden zonder daaraan voorafgaande tekenen van gastro-intestinale of hematologische toxiciteit, is het absoluut noodzakelijk om de leverfunctie te bepalen voor het begin van de behandeling en met regelmatige tussenpozen tijdens de behandeling. Leverfunctietesten: Bijzondere aandacht moet worden besteed aan het optreden van levertoxiciteit. De behandeling mag niet worden gestart of moet worden stopgezet als er afwijkingen zijn bij leverfunctietesten of een leverbiopsie of als dergelijke afwijkingen optreden tijdens de behandeling. Dergelijke afwijkingen verdwijnen normaliter binnen twee weken; daarna kan de arts beslissen om de behandeling te hervatten. Screening op leverenzymen in het serum: een voorbijgaande stijging van de transaminasen tot twee- of driemaal de bovenste limiet van de normaalwaarden werd gerapporteerd met een frequentie van 13-20%. In geval van een constante stijging van leverenzymen moet worden overwogen om de dosering te verlagen of de behandeling stop te zetten. Gezien het mogelijke toxische effect op de lever mogen geen andere hepatotoxische geneesmiddelen worden gegeven tijdens behandeling met methotrexaat tenzij het duidelijk noodzakelijk is en moet alcoholconsumptie worden vermeden of sterk worden verminderd (zie rubriek 4.5). Bij patiënten die gelijktijdig andere hepatotoxische geneesmiddelen innemen (bijvoorbeeld leflunomide), moeten de leverenzymen vaker worden gevolgd. Dat moet ook worden overwogen bij gelijktijdige toediening van

5 hematotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld leflunomide). Er zijn geen aanwijzingen ter ondersteuning van het gebruik van een leverbiopsie voor het controleren van de toxiciteit voor de lever bij reumatologische indicaties. Vanwege het hepatotoxische potentieel van methotrexaat moeten bij langdurige behandeling van ernstige psoriasis met methotrexaat leverbiopsies worden uitgevoerd. Het is nuttig gebleken om een onderscheid te maken tussen patiënten met een normaal en verhoogd risico op hepatotoxiciteit. a) Patiënten zonder risicofactoren Volgens de huidige medische kennisnormen is een leverbiopsie niet noodzakelijk tot een cumulatieve dosis van 1,0-1,5 g wordt bereikt. b) Patiënten met risicofactoren Dit zijn voornamelijk: een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik persisterende stijging van leverenzymen geschiedenis van leverziekte waaronder chronische hepatitis B of C familiale antecedenten van erfelijke leveraandoening en daarnaast (mogelijk minder relevant): diabetes mellitus obesitas een verleden met blootstelling aan hepatotoxische geneesmiddelen of chemicaliën Voor deze patiënten wordt tijdens of kort na de instelling van de behandeling met methotrexaat een leverbiopsie aangeraden. Aangezien een klein percentage patiënten na 2-4 maanden om verschillende redenen de behandeling staken, kan de eerste biopsie worden uitgesteld tot een tijdstip na de initiële fase. Een biopsie moet worden uitgevoerd als kan worden aangenomen dat de behandeling langer zal duren. Herhaalde leverbiopsies worden aanbevolen als een cumulatieve dosis van 1,0-1,5 g is bereikt. In de volgende gevallen is een leverbiopsie niet noodzakelijk: ouderen patiënten met een acute ziekte patiënten bij wie een leverbiopsie gecontra-indiceerd is (bijvoorbeeld cardiale instabiliteit, veranderde bloedstollingsparameters) patiënten met een slechte levensverwachting Het kan nodig zijn de patiënt vaker te controleren tijdens de initiële behandelingsfase als de dosis wordt verhoogd tijdens perioden waarin het risico op verhoogde bloedconcentraties van methotrexaat groot is (bijvoorbeeld dehydratie, nierinsufficiëntie, bijkomende gelijktijdig toegediende geneesmiddelen of hogere doses ervan, zoals NSAID's). Methotrexaat is teratogeen gebleken voor mensen; het heeft foetale dood en/of aangeboren

6 afwijkingen veroorzaakt. Daarom wordt methotrexaat niet aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij medisch bewezen is dat de voordelen naar verwachting opwegen tegen de veronderstelde risico's. Zwangere vrouwen met niet-oncologische indicaties mogen geen methotrexaat krijgen (zie rubriek 4.6). De nierfunctie moet vóór, tijdens en na de behandeling nauwgezet in de gaten worden gehouden. Voorzichtigheid is geboden als blijkt dat de nierfunctie ernstig verstoord is. Bij patiënten met nierinsufficiëntie moet de dosis methotrexaat worden verlaagd. Door hoge doses kunnen methotrexaat of de metabolieten ervan in de niertubuli neerslaan. Als preventieve maatregel wordt toediening van een grote hoeveelheid vocht aanbevolen, plus alkalisatie van de urine tot ph 6,5-7,0 door orale of intraveneuze toediening van natriumbicarbonaat (5 x 625 mg tabletten om de drie uur) of acetazolamide (500 mg oraal, vier keer per dag). Methotrexaat wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren. Het gebruik van methotrexaat bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan accumulatie van toxische hoeveelheden tot gevolg hebben en zelfs extra nierbeschadiging tot gevolg hebben. Diarree en ulceratieve stomatitis zijn veel voorkomende toxische effecten en vereisen dat de behandeling wordt gestaakt. Anders kunnen hemorragische enteritis en dood door darmperforatie optreden. Methotrexaat beïnvloedt de gametogenese gedurende de periode van de toediening ervan, wat kan leiden tot verminderde vruchtbaarheid. Deze effecten lijken omkeerbaar na het stopzetten van de behandeling. Methotrexaat kan door het effect op het immuunsysteem de reactie op een vaccinatie verminderen. Er mag tijdens behandeling met methotrexaat niet gevaccineerd worden met levende vaccins. Door de immunosuppressieve eigenschappen van methotrexaat, moet het gebruik van methotrexaat geëvalueerd worden bij patiënten waarbij een goede immuunrespons belangrijk of essentieel is. Speciale voorzichtigheid is ook geboden bij aanwezigheid van inactieve, chronische infecties (bijvoorbeeld herpes zoster, tuberculose, hepatitis B of C) aangezien activering van deze infecties kan optreden. Voor de instelling van methotrexaat wordt röntgenonderzoek van de thorax aanbevolen. Pleurale effusies en ascites moeten worden gedraineerd voordat de methotrexaatbehandeling wordt ingesteld. Ernstige bijwerkingen, waaronder fatale, zijn gerapporteerd bij gelijktijdige behandeling met methotrexaat (gewoonlijk in een hoge dosering) en niet-steroïdale ontstekingsremmende middelen (NSAID s). Bij de behandeling van reumatoïde artritis kan het gebruik van acetylsalicylzuur, NSAID's en lage doses steroïden worden voortgezet. Er moet echter rekening worden gehouden met het feit dat gelijktijdige toediening van NSAID's en methotrexaat een hoger risico op toxiciteit met zich meebrengt. De dosis steroïden kan langzaam worden afgebouwd bij patiënten bij wie een therapeutische respons op methotrexaat optreedt. De interactie tussen methotrexaat en andere antireumatische geneesmiddelen (bijvoorbeeld goudverbindingen, penicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine en andere cytotoxica), is niet uitgebreid onderzocht. Gelijktijdige toediening kan een hogere frequentie van bijwerkingen tot gevolg hebben. Er is gemeld dat gelijktijdige toediening van folaatantagonisten zoals trimethoprim/sulfamethoxazool in zeldzame gevallen een acute megaloblastische pancytopenie veroorzaakt.

7 Als acute methotrexaattoxiciteit optreedt, kunnen patiënten foliumzuur nodig hebben. Voorzorgsmaatregelen Voor het begin van de behandeling met methotrexaat of als methotrexaat na een rustperiode weer wordt ingesteld, moet de functie van de nieren, lever en het beenmerg worden bepaald aan de hand van een anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek. De systemische toxiciteit van methotrexaat kan ook verhoogd zijn bij patiënten met nierinsufficiëntie, ascites of andere effusies door verlenging van de serumhalfwaardetijd. Er kunnen maligne lymfomen ontstaan bij patiënten onder behandeling met een lage dosis methotrexaat; in dat geval moet behandeling worden stopgezet. Als de lymfomen geen spontane regressie vertonen, moet een cytotoxische behandeling worden ingesteld. Er is gemeld dat methotrexaat bij de mens tijdens en gedurende korte tijd na de behandeling een nadelig effect op de vruchtbaarheid, oligospermie, menstruele disfunctie en amenorroe veroorzaakt. Bovendien veroorzaakt methotrexaat bij de mens embryotoxiciteit, spontane abortus en foetale defecten. Om die reden moeten de mogelijke effecten op de voortplanting worden besproken met patiënten in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.6). Patiënten die worden behandeld met methotrexaat, moeten nauwkeurig worden gevolgd zodat tekenen en symptomen van toxische effecten of bijwerkingen onmiddellijk kunnen worden gedetecteerd en geëvalueerd. Voor het veilige gebruik van methotrexaat in chemotherapie is hematologisch onderzoek vóór de behandeling en periodiek tijdens de behandeling essentieel, aangezien methotrexaat vaak tot hematopoëtische suppressie leidt. Dit kan snel en zonder waarschuwing optreden als een patiënt ogenschijnlijk veilige doses gebruikt. In geval van een significante daling van het aantal bloedcellen moet methotrexaat onmiddellijk worden stopgezet en een gepaste behandeling worden ingesteld. Voor de klinische evaluatie en aangewezen controle van patiënten die methotrexaat krijgen of gaan krijgen, worden over het algemeen de volgende laboratoriumonderzoeken aanbevolen: compleet hemogram, hematocriet, urine-analyse, nierfunctietesten, leverfunctietesten en röntgenfoto van de borstkas. Het doel hiervan is om eventuele bestaande orgaandisfunctie of verslechterde werking van lichaamssystemen te diagnosticeren. De onderzoeken moeten worden uitgevoerd vóór instelling van de behandeling, op gezette tijden tijdens de behandeling en na stopzetting van de behandeling. Methotrexaat wordt na absorptie gedeeltelijk gebonden aan serumalbumine en kan uit deze binding verplaatst worden door bepaalde geneesmiddelen zoals salicylaten, sulfonamiden, fenytoïne, en bepaalde antibacteriële middelen zoals tetracycline, chlooramfenicol en para-aminobenzoëzuur. Deze geneesmiddelen (of het nu antibacteriële of hypoglykemische middelen of diuretica zijn), en met name salicylaten en sulfonamiden, mogen niet tegelijkertijd worden toegediend tot het belang van deze bevindingen is vastgesteld. Vitaminepreparaten die foliumzuur of foliumzuurderivaten bevatten, kunnen het effect van methotrexaat veranderen.. Bij de behandeling van reumatoïde artritis met methotrexaat wordt supplementatie van foliumzuur aanbevolen. Er zijn aanwijzingen dat hierdoor bijwerkingen worden voorkomen. Methotrexaat moet met de grootste voorzichtigheid worden gebruikt als er sprake is van een infectie, maagzweer, colitis ulcerosa, zwakte of wanneer het wordt toegediend bij zeer jonge of zeer oude mensen. Als tijdens de behandeling sprake is van ernstige leukopenie, kunnen er bacteriële infecties optreden of kan het risico hierop ontstaan. In dat geval is doorgaans stopzetting van methotrexaat en instelling van een gepast antibioticum geïndiceerd. Bij ernstige beenmergonderdrukking kan een bloed- of bloedplaatjestransfusie nodig zijn.

8 Aangezien zich gevallen van encefalopathie/leuko-encefalopathie hebben voorgedaan bij kankerpatiënten die met methotrexaat werden behandeld, kunnen deze ook niet worden uitgesloten bij patiënten met niet-kankergerelateerde indicaties. De tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Na absorptie wordt methotrexaat gedeeltelijk gebonden aan serumalbumine. Bepaalde geneesmiddelen (zoals salicylaten, sulfonaminden en fenytoïne) kunnen de bindingscapaciteit verminderen. In dergelijke gevallen kan bij gelijktijdige toediening de toxiciteit van methotrexaat toenemen. Aangezien probenecide en zwakke organische zuren zoals lisdiuretica en pyrazolen de tubulaire secretie verlagen, moet grote voorzichtigheid worden betracht als deze geneesmiddelen samen met methotrexaat worden toegediend. Penicillinen kunnen de renale klaring van methotrexaat verlagen. Hematologische en gastro-intestinale toxiciteit zijn waargenomen met hoge en lage doses methotrexaat. Orale antibiotica zoals tetracyclines, chlooramfenicol en niet-absorbeerbare breed-spectrum antibiotica, kunnen de intestinale absorptie van methotrexaat verlagen of met de enterohepatische circulatie interfereren door inhibitie van de darmflora en van het bacteriële metabolisme van methotrexaat. Gelijktijdige toediening van andere, mogelijk nefron- en hepatotoxische middelen (zoals sulfasalazine, leflunomide en alcohol) met methotrexaat moet worden vermeden. Bijzondere voorzichtigheid moet worden betracht bij de controle van patiënten die methotrexaat krijgen in combinatie met azathioprine of retinoïden. In combinatie met leflunomide kan methotrexaat het risico op pancytopenie verhogen. Een versterking van de nefrotoxiciteit kan worden waargenomen bij combinatie van hoog gedoseerd methotrexaat met een potentieel nefrotoxisch chemotherapeutisch middel (bijvoorbeeld cisplatine). NSAID's mogen niet vóór of tegelijkertijd met hoog gedoseerd methotrexaat worden toegediend. Er zijn meldingen dat gelijktijdig gebruik van bepaalde NSAID s met hoog gedoseerd methotrexaat leidde tot hogere en langer aanhoudende methotrexaatconcentraties in het serum en grotere gastrointestinale en hematologische toxiciteit. Uit onderzoek met dieren bleek dat toediening van deze geneesmiddelen met lagere doses methotrexaat reductie van de tubulaire secretie van methotrexaat veroorzaakte met verhoogde toxische effecten als gevolg. Patiënten met reumatoïde artritis zijn doorgaans echter vaak zonder problemen behandeld met methotrexaat en NSAID's. Het dient echter te worden opgemerkt dat bij de behandeling van reumatoïde artritis iets lagere doses methotrexaat (7,5-15 mg/week) worden gebruikt dan bij de behandeling van psoriasis, en dat hogere doses onverwachte toxiciteit kan veroorzaken. Vitaminepreparaten die foliumzuur of foliumzuurderivaten bevatten, kunnen het effect van methotrexaat veranderen. Bij de behandeling van reumatoïde artritis met methotrexaat wordt supplementatie van foliumzuur aanbevolen. Er zijn aanwijzingen dat hierdoor bijwerkingen worden voorkomen. In zeldzame gevallen werd bij patiënten die werden behandeld met methotrexaat een versterking van de beenmergsuppressie gemeld door de combinatie trimethoprim/sulfamethoxazol, waarschijnlijk door een bijkomend antifolaateffect.

9 Beenmergsuppressie en een verlaging van de folaatconcentraties zijn beschreven bij gelijktijdige toediening van triamtereen en methotrexaat. Er zijn aanwijzingen dat gelijktijdige toediening van methotrexaat en omeprazol heeft geleid tot vertraagde eliminatie van methotrexaat via de nieren. Gelijktijdige toediening van protonpompremmers als omeprazol of pantoprazol kan leiden tot interacties. Methotrexaat kan de klaring van theofylline verminderen. Bij gelijktijdige behandeling met methotrexaat moeten de serumtheofyllineconcentraties worden gecontroleerd. Methotrexaat verhoogt de plasmaspiegels van mercaptopurine. Bij de combinatie van methotrexaat met mercaptopurine kan derhalve een dosisaanpassing noodzakelijk zijn. Vaccinatie met een levend vaccin kan bij patiënten die chemotherapeutica krijgen, tot ernstige en fatale infecties leiden. Gelijktijdige toediening van een levend vaccin wordt niet aangeraden. Risico op exacerbatie van convulsies vanwege een verminderde opname van fenytoïne in het spijsverteringsstelsel veroorzaakt door het cytotoxische geneesmiddel, of risico op versterking van de toxiciteit of verlies van werkzaamheid van het cytotoxische geneesmiddel vanwege een versterkt levermetabolisme veroorzaakt door fenytoïne. Cyclosporine kan de werking en toxiciteit van methotrexaat versterken. Bij gecombineerd gebruik bestaat het gevaar op overmatige immuunsuppressie met risico op lymfoproliferatie. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap bij niet-oncologische indicaties (zie rubriek 4.3) aangezien er een teratogeen risico is gebleken bij mensen (craniofaciale en cardiovasculaire misvormingen en misvormingen van de ledematen) en verschillende diersoorten (zie rubriek 5.3). Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet zwangerschap met zekerheid worden uitgesloten met de juiste methoden (bijvoorbeeld zwangerschapstest) alvorens de behandeling in te stellen. Vrouwen mogen tijdens en tenminste 6 maanden na de behandeling met methotrexaat niet zwanger worden en moeten derhalve een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken. Als desondanks in deze periode een zwangerschap optreedt, moet medisch advies gegeven worden over het risico op schadelijke effecten voor het kind dat verband houdt met de behandeling. Aangezien methotrexaat genotoxisch kan zijn, wordt vrouwen die zwanger willen worden genetische consultatie geadviseerd, indien mogelijk voordat de behandeling wordt gestart. Bij gebruik bij oncologische indicaties mag methotrexaat niet tijdens de zwangerschap worden toegediend, vooral niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. In elk afzonderlijk geval moeten de voordelen van de behandeling worden afgewogen tegen de mogelijke risico's voor de foetus. Als het middel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënt tijdens de behandeling met methotrexaat zwanger wordt, dient de patiënt volledig te worden ingelicht over het potentiële risico voor de foetus. Borstvoeding Aangezien methotrexaat in de moedermelk overgaat en toxiciteit bij zuigelingen kan veroorzaken, is

10 de behandeling gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Daarom moet de borstvoeding vóór de behandeling worden gestaakt. Vruchtbaarheid Mannelijke vruchtbaarheid Methotrexaat kan genotoxisch zijn. Mannen die met methotrexaat behandeld worden wordt daarom aangeraden om geen kinderen te verwekken tijdens de behandeling en tot 6 maanden daarna. Omdat de behandeling met methotrexaat kan leiden tot ernstige en mogelijk irreversibele stoornissen in de spermatogenese, dienen mannen advies in te winnen over de mogelijkheid van bewaring van sperma alvorens de behandeling te starten. Zowel mannen als vrouwen die methotrexaat krijgen, moeten ingelicht worden omtrent de kans op bijwerkingen bij de nakomelingen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten volledig op de hoogte gesteld worden van een mogelijk schadelijk effect op de foetus als ze tijdens de behandeling met methotrexaat zwanger worden. Er is gemeld dat methotrexaat defecten in de vruchtbaarheid, voorbijgaande oligospermie, menstruele stoornissen en onvruchtbaarhed veroorzaakt. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Symptomen van het centraal zenuwstelsel zoals vermoeidheid en duizeligheid, kunnen optreden tijdens de behandeling met methotrexaat. Deze hebben milde tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Over het algemeen staan de frequentie en de ernst van de bijwerkingen in verhouding tot de dosis, de frequentie van de toediening, de wijze van toediening en de duur van de behandeling. Als dergelijke reacties optreden, moet de dosering worden verlaagd of de behandeling worden stopgezet en moeten er gepaste therapeutische maatregelen genomen worden, zoals toediening van calciumfolinaat (zie rubrieken 4.2 en 4.4). De meest frequent gemelde bijwerkingen met methotrexaat zijn beenmergdepressie, beschadiging van de slijmvliezen die zich manifesteren als ulceratieve stomatitis, leukopenie, misselijkheid en andere gastro-intestinale aandoeningen. Deze bijwerkingen zijn over het algemeen reversibel en verdwijnen binnen ongeveer twee weken na verlaging van de enkele dosis methotrexaat of verlenging van het dosisinterval, en/of de instelling van calciumfolinaat. Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn onder meer malaise, abnormale vermoeidheid, rillingen en koorts, duizeligheid en verlaagde weerstand tegen infecties. Methotrexaat heeft de meeste bijwerkingen bij hoge en frequent herhaalde doses, bijvoorbeeld bij de behandeling van kanker. De voor methotrexaat gemelde bijwerkingen worden hieronder per orgaansysteem weergegeven. De frequenties van de bijwerkingen worden als volgt ingedeeld: Zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend Neoplasmata, Lymfoom 1

11 benigne, maligne en nietgespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Bloed- en lymfestelselaa ndoeningen Zenuwstelsela andoeningen Oogaandoenin gen Hartaandoenin gen Bloedvataando eningen Ademhalingsst elsel-, borstkas- en mediastinumaa ndoeningen Maagdarmstels elaandoeninge n 3 Lever- en galaandoening en Huid- en onderhuidaand oeningen Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend Leukopenie Hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidhei d, paresthesie van de extremiteite n Stomatitis, anorexie, misselijkhei d, braken, diarree. Verhoogde transaminas e Erythemateu ze huiduitslag,, apopecia. beenmergdepres sie, trombocytopenie, anemie Bloedneus Pneumonie, interstitiële pneumonitis (kan fataal zijn), interstitiële fibrose Pruritus, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse Hemiparese Hypotensie, trombo-embolie Dyspneu, faryngitis 2 Gastro-intestinale ulceraties en bloeding, gingivitis, enteritis. Acute hepatitis, hepatotoxiciteit, periportale fibrose, levercirrose. Fotosensibiliteit, depigmentatie, acne, urticaria, erythema multiforme, pijnlijke erosies van psoriatische plaque, huidulceratie. Hypogammaglobulinem ie Irritatie, dysartrie, afasie, lethargie Conjunctivitis, wazig zicht Pericarditis, pericardiale effusie Vasculitis. Pneumocystis cariniipneumonie, chronische interstitiële obstructieve longziekte, pleuritis, droge hoest. Hematemese. Ecchymose, furunculose, teleangiectasie. Pancyto penie eosinofil ie Alveoliti s Alveolai re bloeding * Verhoog d risico op toxische reacties (necrose van weke delen, osteonec rose) tijdens radiother apie,

12 Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend laesies van psoriasis kunnen vererger en bij gelijktijd ige blootstel ling aan methotre xaat en uvstraling. Skeletspierstel sel- en bindweefselaa ndoeningen Nier- en urinewegaando eningen Voortplantings stelsel- en borstaandoenin gen Infecties en parasitaire aandoeningen Immuunsystee maandoeninge n Endocriene aandoeningen Psychische Infecties. Nierinsufficiënti e, nefropathie. Vaginale ulceratie. Opportunistische infecties. Anafylactoïde reactie Artralgie, myalgie, osteoporose, toename van reumaknobbels. Verminderd libido, impotentie, menstruatiestoornis sen. Herpes zoster, sepsis. Diabetes mellitus. Depressie, verwardheid. Dysurie, azotemie, cystitis, hematurie. Vorming van defecte oöcyten of spermacellen, voorbijgaande oligospermie, onvruchtbaarheid, vaginale bloeding, gynecomastie. stoornissen 1. Kan omkeerbaar zijn (zie rubriek 4.4). 2. Zie rubriek Bij ernstige gastro-intestinale bijwerkingen is het vaak noodzakelijk de dosis te reduceren. Bij ulceratieve stomatitis en diarree moet de behandeling met methotrexaat worden stopgezet vanwege het risico op ulceratieve enteritis en fatale darmperforatie. * (is gemeld voor het gebruik van methotrexaat bij reumatische en aanverwante indicaties). Miskraa m, foetale beschadi gingen Sepsis resultere nd in overlijde n Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden

13 gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: Overdosering Er zijn gevallen van overdosering gemeld, waarvan sommige met dodelijke afloop, als gevolg van een onjuiste inname van orale methotrexaat per dag in plaats van per week. In deze gevallen zijn de meest voorkomende symptomen hematologische en gastro-intestinale reacties. De toxiciteit van methotrexaat beïnvloedt vooral het hematopoëtische systeem. Calciumfolinaat is een effectief middel om de onmiddellijke toxische bijwerkingen van methotrexaat te neutraliseren. Calciumfolinaat moet binnen een uur na toediening van methotrexaat parenteraal worden toegediend. De dosis calciumfolinaat moet minstens even hoog zijn als de dosis methotrexaat die de patiënt heeft gekregen. In geval van zeer hoge overdosering is hydratatie en alkalisering van de urine noodzakelijk om precipitatie van methotrexaat en/of metabolieten ervan in de niertubuli te voorkomen. Van hemodialyse noch van peritoneale dialyse is aangetoond dat het de eliminatie van methotrexaat beïnvloedt. Er wordt gemeld dat effectieve klaring van methotrexaat wordt bereikt met acute intermitterende hemodialyse met behulp van een high-flux -dialysator. Monitoring van de serummethotrexaatconcentraties is noodzakelijk om de juiste dosering van calciumfolinaat en de duur van de behandeling te kunnen bepalen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen en immunomodulatoren, immunosuppressiva, andere immunosuppressieve middelen, ATC-code: L04AX03 Werkingsmechanisme Methotrexaat (4-amino-10-methylfoliumzuur) is een foliumzuurantagonist die de afbraak van foliumzuur en de vorming van weefselcellen remt. Methotrexaat dringt via een actief transportmechanisme van verminderde folaten de cel binnen. Door de polyglutamering van methotrexaat door het enzym folylpolyglutamaat wordt de duur van de cytotoxische werking van het geneesmiddel in de cel verlengd. Methotrexaat is een fasespecifieke stof. De voornaamste werking ervan richt zich op de S-fase van de celmitose. Actief prolifererende weefsels zoals maligne cellen, beenmerg, foetale cellen, epitheelcellen, mond- en darmslijmvlies en urineblaascellen zijn doorgaans het gevoeligst voor methotrexaat. Omdat de celdeling in kwaadaardige weefsels sneller verloopt dan in de meeste normale weefsels kan methotrexaat de kwaadaardige proliferatie remmen zonder irreversibele schade aan de normale weefsels aan te brengen. Calciumfolaat is een foliumzuur dat wordt gebruikt om normale cellen te beschermen tegen de toxische effecten van methotrexaat. Calciumfolinaat dringt via een specifiek transportmechanisme de cel binnen en wordt in de cel omgezet in actieve folaten. Daardoen ze de remming van de precursorsynthese door DNA en RNA teniet.

14 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Het effect van oraal toegediend methotrexaat lijkt afhankelijk te zijn van de hoogte van de dosis. Piekconcentraties in het serum worden bereikt binnen 1 tot 2 uur. Doorgaans wordt een dosis methotrexaat van 30 mg/m 2 of minder snel en volledig geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid van oraal toegediend methotrexaat in doseringen van 30 mg/m 2 of minder is hoog (80-100%). Bij doseringen hoger dan 30 mg/m 2 begint verzadiging op te treden en bij doseringen hoger dan 80 mg/m 2 is de absorbtie niet compleet. Ongeveer de helft van het geabsorbeerde methotrexaat wordt reversibel gebonden aan serumeiwit, maar wordt snel naar de weefsels gedistribueerd. De eliminatie vindt plaats volgens een driefasisch patroon. De excretie vindt voornamelijk plaats via de nieren. Ongeveer 41% van de dosis wordt binnen de eerste zes uur onveranderd in de urine uitgescheiden. Na 24 uur is 90% uitgescheiden. Een klein deel van de dosis wordt uitgescheiden via de gal, er is sprake van een geprononceerde enterohepatische circulatie. De halfwaardetijd is ongeveer 3-10 uur na toediening van een lage dosis en 8-15 uur na toediening van een hoge dosis. Bij verminderde nierfunctie kan de concentratie methotrexaat in het serum en de weefsels snel stijgen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Uit onderzoeken naar chronische toxiciteit bij muizen, ratten en honden kwamen toxische effecten naar voren in de vorm van gastro-intestinale laesies, myelosuppressie en hepatotoxiciteit. Uit dierstudies is gebleken dat methotrexaat de vruchtbaarheid remt en embryo- en foetotoxisch is. Er werden teratogene effecten geïdentificeerd bij 4 diersoorten (ratten, muizen, konijnen, katten). Bij rhesusapen traden er geen misvormingen op. Methotrexaat is in vivo en in vitro mutageen. Hoewel er aanwijzingen zijn dat methotrexaat chromosomale afwijkingen veroorzaakt in dierlijke somatische cellen en menselijke beenmergcellen, is de klinische betekenis hiervan niet duidelijk. Onderzoek naar carcinogeniteit bij knaagdieren wijzen niet op een verhoogde incidentie van tumoren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Watervrij calciumwaterstoffosfaat Lactosemonohydraat Natriumzetmeelglycollaat (type A) Microkristallijne cellulose Talk Magnesiumstearaat (E470b) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Blisterstrip: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht 6.5 Aard en inhoud van de verpakking

15 Blisterverpakking: : Amberkleurige PVC-film en aluminium blisterfolie. Verpakkingsgroottes: Blisterverpakkingen : 10 tabletten, 12 tabletten, 15 tabletten, 20 tabletten, 24 tabletten, 25 tabletten, 28 tabletten, 30 tabletten, 50 tabletten of 100 tabletten. Geperforeerde Eenheids- Aflever Verpakkingen van PVC/Alu in verpakkingsgrootten van 10x1, 12x1, 15x1, 20x1, 24x1, 25x1, 28x1, 30x1, 50x1 & 100x1 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale recepten. De juiste procedures voor de veilige hantering van cytotoxica moeten worden toegepast. Voor het hanteren van methotrexaattabletten moeten wegwerphandschoenen worden gebruikt. Zwangere vrouwen moeten het aanraken van methotrexaattabletten indien mogelijk vermijden. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Accord Healthcare B.V. Winthontlaan KV Utrecht 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 juli DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 7: 6 maart 2019