BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Herceptin 150 mg Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 injectieflacon bevat 150 mg trastuzumab, een gehumaniseerd IgG1 monoclonaal antilichaam vervaardigd uit een zoogdiercellijn (Chinese hamsterovarium, CHO) door middel van continue perfusie. Gereconstitueerde Herceptinoplossing bevat 21 mg/ml trastuzumab. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Herceptin is een wit tot lichtgeel gelyofiliseerd poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Borstkanker Gemetastaseerde Borstkanker Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker: a) als monotherapie voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening zijn behandeld met tenminste twee chemotherapieschema's. Voorgaande therapie moet tenminste een anthracyclinederivaat en een taxaan hebben omvat tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze therapieën. Ook moeten hormoonreceptor positieve patiënten niet (meer) reageren op hormoontherapie tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze therapie. b) in combinatie met paclitaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening niet zijn behandeld met chemotherapie en voor wie een anthracyclinederivaat niet geschikt is. c) in combinatie met docetaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde aandoening niet zijn behandeld met chemotherapie. d) in combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van post-menopausale patiënten met hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker, die niet eerder behandeld zijn met trastuzumab. Vroege Borstkanker Herceptin is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker aansluitend op operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvant) en radiotherapie (mits van toepassing) (zie rubriek 5.1). 2

3 Herceptin dient uitsluitend te worden gebruikt bij patiënten met gemetastaseerde of vroege borstkanker bij wie de tumoren ofwel een overexpressie van HER2 vertonen of een HER2 genamplificatie hebben zoals aangetoond met een accurate en gevalideerde assay (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Gemetastaseerde maagkanker Herceptin in combinatie met capecitabine of 5-fluorouracil en cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met HER2-positief gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang die niet eerder een anti-kanker behandeling hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte. Herceptin dient alleen gebruikt te worden bij patiënten met gemetastaseerde maagkanker bij wie de tumoren een overexpressie van HER2 vertonen, zoals gedefinieerd door een IHC2+ en een bevestigende FISH+ resultaat, of IHC 3+ zoals aangetoond met een accurate en gevalideerde assay (zie rubrieken 4.4 en 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Het testen op HER2 is verplicht voorafgaand aan de start van de therapie met Herceptin (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De Herceptintherapie dient uitsluitend te worden geïnitieerd door een arts met ervaring bij het toedienen van cytotoxische chemotherapie (zie rubriek 4.4). Wekelijks schema voor Gemetastaseerde Borstkanker: De navolgende oplaaddosis en vervolgdoses worden aanbevolen voor zowel de monotherapie als voor de combinatie met paclitaxel, docetaxel of een aromataseremmer. Oplaaddosis De aanbevolen initiële dosis Herceptin bedraagt 4 mg/kg lichaamsgewicht. Vervolgdoses De aanbevolen wekelijkse dosis Herceptin bedraagt 2 mg/kg lichaamsgewicht te beginnen één week na de oplaaddosis. Wijze van toedienen Herceptin wordt toegediend middels een intraveneuze infusie over 90 minuten. De patiënten dienen tenminste gedurende zes uur na het begin van de eerste infusie en gedurende twee uur na het begin van de vervolginfusies te worden gecontroleerd op symptomen als koorts en rillingen of andere infusie gerelateerde symptomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Onderbreking van de infusie kan helpen om zulke symptomen onder controle te houden. De infusie kan worden hervat wanneer de symptomen verminderen. Als de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de vervolgdoses worden toegediend middels een infusie over 30 minuten. Voorzieningen voor acute situaties moeten beschikbaar zijn. Toediening in combinatie met paclitaxel of docetaxel In de registratie onderzoeken werd paclitaxel of docetaxel op de dag volgend op de eerste dosis Herceptin toegediend (voor de dosis, zie de Samenvatting van de productkenmerken van paclitaxel of docetaxel) en onmiddellijk na de vervolgdoses Herceptin als de voorafgaande dosis Herceptin goed werd verdragen. Toediening in combinatie met een aromataseremmer In de registratiestudie zijn Herceptin en anastrozol toegediend vanaf dag 1. Er waren geen beperkingen voor het relatieve tijdstip van toediening van Herceptin en anastrozol (zie voor dosering de Samenvatting van de Productkenmerken van anastrozol of andere aromataseremmers). 3

4 Driewekelijks schema voor Gemetastaseerde Borstkanker: De volgende oplaaddosis en vervolgdoses worden als alternatieve mogelijkheid aanbevolen voor zowel monotherapie als voor de combinatie met paclitaxel, docetaxel of een aromataseremmer. Initiële oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door 6 mg/kg lichaamsgewicht 3 weken later en vervolgens 6 mg/kg herhaald met intervallen van 3 weken, toegediend als infusies gedurende ongeveer 90 minuten. Als de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de daarop volgende doses toegediend worden als 30 minuten durende infusies. Driewekelijks schema voor Vroege Borstkanker: In de HERA-studie is de behandeling met Herceptin gestart na voltooiing van standaard chemotherapie (vaak anthracycline-bevattende kuren of anthracyclinen in combinatie met een taxaan). Initiële oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door 6 mg/kg lichaamsgewicht 3 weken later en vervolgens 6 mg/kg herhaald met intervallen van 3 weken, toegediend als infusies gedurende ongeveer 90 minuten. Als de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de daarop volgende doses toegediend worden als 30 minuten durende infusies. Wekelijks schema voor Vroege Borstkanker: Herceptin is als adjuvantbehandeling tevens onderzocht als wekelijkse toediening (een initiële oplaaddosis van 4 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg iedere week gedurende een jaar) samen met paclitaxel (wekelijks toegediend (80 mg/m2) of iedere 3 weken (175 mg/m2) voor in totaal 12 weken) volgend op 4 kuren met AC (doxorubicine 60 mg/m2 als snelle IV injectie gelijktijdig met cyclofosfamide 600 mg/m2 gedurende minuten). Driewekelijks schema voor gemetastaseerde maagkanker: Herceptin wordt toegediend als initiële oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door 6 mg/kg lichaamsgewicht 3 weken later en vervolgens 6 mg/kg herhaald met intervallen van 3 weken, toegediend als infusies gedurende ongeveer 90 minuten. Als de initiële oplaaddosis goed werd verdragen, kunnen de daarop volgende doses toegediend worden als 30 minuten durende infusies (zie rubriek 5.1 voor chemotherapie combinatiedoseringen). Borstkanker (Gemetastaseerde en Vroege Borstkanker) en gemetastaseerde maagkanker: Niet toedienen als een snelle intraveneuze injectie of bolus. In klinische studies werden patiënten met gemetastaseerde borstkanker of gemetastaseerde maagkanker behandeld met Herceptin tot progressie van de ziekte. Patiënten met vroege borstkanker dienen 1 jaar te worden behandeld of tot terugkeer van de ziekte. Voor instructies voor gebruik en verwerking zie rubriek 6.6. Dosisverlaging Tijdens de klinische studies werd geen dosisverlaging van Herceptin toegepast. De patiënten kunnen gedurende perioden van reversibele door chemotherapie geïnduceerde myelosuppressie de therapie met Herceptin voortzetten maar dienen gedurende deze tijd nauwkeurig gecontroleerd te worden op complicaties van neutropenie. Zie de Samenvatting van de productkenmerken van paclitaxel, docetaxel of aromataseremmer voor informatie over het verlagen van de dosis of uitstel van toediening. 4

5 Gemiste dosering tijdens driewekelijks schema Als de patiënt een dosis van Herceptin mist met minder dan een week verschil, moet zo snel mogelijk de gebruikelijke dosis Herceptin (6 mg/kg) gegeven worden (wacht niet tot de volgende geplande cyclus). Aansluitende onderhoudsdoses Herceptin van 6 mg/kg moeten dan elke 3 weken worden gegeven volgens het voorgaande schema. Als de patiënt een dosis Herceptin mist met meer dan een week verschil, moet opnieuw een oplaaddosis Herceptin gegeven worden (8 mg/kg gedurende ongeveer 90 minuten). Aansluitende onderhoudsdoses Herceptin van 6 mg/kg moeten vanaf die datum elke 3 weken worden gegeven. Speciale patiëntenpopulaties Klinische gegevens tonen aan dat de beschikbaarheid van Herceptin niet wordt veranderd op grond van leeftijd of serumcreatinine (zie rubriek 5.2). In de klinische studies kregen bejaarde patiënten geen lagere doseringen Herceptin. Specifieke farmacokinetische studies bij bejaarden en mensen met gestoorde nier- of leverfunctie zijn niet uitgevoerd. In een populatie farmacokinetische analyse werd echter niet aangetoond dat leeftijd en een gestoorde nierfunctie de trastuzumab beschikbaarheid beïnvloeden. Gebruik bij kinderen Herceptin wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties Patiënten met bekende overgevoeligheid voor trastuzumab, muriene eiwitten of een van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige dyspnoe in rust te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit of bij wie aanvullende zuurstoftoediening is vereist. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het testen op HER2 moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen (zie rubriek 5.1). Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over herbehandeling met Herceptin van patiënten die eerder zijn blootgesteld aan Herceptin in de adjuvante setting. Het gebruik van Herceptin is in verband gebracht met cardiotoxiciteit. Bij alle patiënten die in aanmerking komen voor behandeling dient zorgvuldige cardiale controle plaats te vinden (zie rubriek cardiotoxiciteit hieronder). Het risico op cardiotoxiciteit is het grootst wanneer Herceptin gebruikt wordt in combinatie met anthracyclinederivaten. Daarom dienen Herceptin en anthracyclinederivaten momenteel niet gecombineerd te worden gebruikt behalve in goed gecontroleerde klinische studies waarbij cardiale controle plaatsvindt. Patiënten die eerder anthracyclinederivaten kregen lopen met Herceptin behandeling ook een groter risico op cardiotoxiciteit, hoewel het risico lager is dan met gelijktijdig gebruik van Herceptin en anthracyclinederivaten. Omdat de halfwaardetijd van Herceptin ongeveer 28,5 dagen (95 % betrouwbaarheidsinterval, 25,5 32,8 dagen) bedraagt, kan Herceptin tot 24 weken na het stoppen van de behandeling met Herceptin in de circulatie blijven. Patiënten die anthracyclinederivaten krijgen toegediend na het stoppen van de Herceptinbehandeling, hebben mogelijk een hoger risico op cardiotoxiciteit. Indien mogelijk dienen artsen een therapie op basis van anthracyclinederivaten te vermijden tot 24 weken na het stoppen van de Herceptinbehandeling. Als anthracyclinederivaten worden toegediend moet de cardiale functie van de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek cardiotoxiciteit hieronder). Ernstige bijwerkingen waaronder infusiereacties, overgevoeligheid, allergie-achtige reacties en pulmonale gebeurtenissen zijn waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op een fatale infusiereactie. Deze ernstige reacties waren gewoonlijk gerelateerd aan de eerste infusie met Herceptin en traden in het algemeen op tijdens of onmiddellijk na de infusie. Bij sommige patiënten werden de symptomen toenemend ernstiger en 5

6 leidden tot verdere pulmonale complicaties. Aanvankelijke verbetering gevolgd door klinische verslechtering en vertraagde reacties met een snelle klinische verslechtering zijn eveneens gemeld. Fatale gebeurtenissen zijn binnen uren en tot een week na de infusie opgetreden. In zeer zeldzame gevallen traden bij patiënten meer dan zes uur na het begin van de Herceptininfusie de eerste infusiesymptomen of pulmonale symptomen op. Patiënten moeten gewaarschuwd worden voor het mogelijke late optreden ervan en geïnstrueerd worden contact op te nemen met hun arts in geval deze symptomen voorkomen. Infusiereacties, allergie-achtige reacties en overgevoeligheid Ernstige bijwerkingen tengevolge van Herceptininfusie die niet vaak zijn gemeld omvatten dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling, hypertensie, bronchospasmen, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde zuurstofverzadiging, anafylaxie, ademnood, urticaria en angio-oedeem (zie rubriek 4.8). De meeste van deze gebeurtenissen treden op gedurende of binnen 2,5 uur na het begin van de eerste infusie. Mocht een infusiereactie optreden dan dient de infusie met Herceptin te worden gestaakt en de patiënt dient te worden gevolgd tot elk van de waargenomen symptomen is verdwenen (zie rubriek 4.2). Bij de meeste patiënten verdwenen de symptomen en daarna werden de patiënten verder behandeld met Herceptininfusies. Ernstige reacties zijn met succes behandeld met een ondersteunende therapie zoals zuurstof, beta-agonisten en corticosteroïden. In zeldzame gevallen wordt bij deze reacties een klinische beloop gezien met een fatale uitkomst. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op een fatale infusiereactie. Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met Herceptin (zie rubriek 4.3). Pulmonale gebeurtenissen Ernstige pulmonale gebeurtenissen zijn zelden gemeld bij het gebruik van Herceptin sinds het in de handel brengen (zie rubriek 4.8). Deze zeldzame gebeurtenissen zijn in enkele gevallen fataal geweest. Bovendien zijn zeldzame gevallen van pulmonale infiltraten, acute respiratory distress syndrome, pneumonie, pneumonitis, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem en ademhalingsinsufficiëntie gemeld. Deze gebeurtenissen kunnen voorkomen als onderdeel van een infusie gerelateerde reactie of met een vertraagde aanvang van de reactie. Patiënten die in rust last hebben van dyspnoe te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit en bijkomende aandoeningen, hebben mogelijk een verhoogde kans op pulmonale gebeurtenissen. Daarom dienen deze patiënten niet te worden behandeld met Herceptin (zie rubriek 4.3). Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden voor pneumonitis, voornamelijk bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met taxanen. Cardiotoxiciteit Hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) is waargenomen bij patiënten die een therapie met Herceptin, al dan niet in combinatie met paclitaxel of docetaxel, kregen vooral na toediening van een anthracyclinederivaat (doxorubicine of epirubicine) bevattende chemotherapie. Dit kan matig tot ernstig zijn en is in verband gebracht met gevallen van overlijden (zie rubriek 4.8). Alle patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met Herceptin, maar vooral diegenen die eerder blootgesteld zijn aan een anthracyclinederivaat en cyclofosfamide (AC), dienen voorafgaand aan de behandeling een cardiaal onderzoek te ondergaan met inbegrip van anamnese en lichamelijk onderzoek, ECG, echocardiogram of een MUGA-scan of MRI. Een zorgvuldige baten/risico beoordeling dient te worden gedaan alvorens te besluiten tot een behandeling met Herceptin. Onderstaande patiënten waren uitgesloten van deelname aan het HERA-onderzoek, er zijn geen gegevens over de baten/risico balans bij vroege borstkanker en behandeling bij deze patiënten kan hierdoor niet aanbevolen worden: Voorgeschiedenis van gedocumenteerde CHF Hoog risico niet-gecontroleerde aritmieën Angina pectoris waarbij medicatie vereist is Klinisch significante ziekte van de hartkleppen Bewijs van transmuraal infarct op ECG 6

7 Slecht controleerbare hypertensie Een formeel cardiologisch onderzoek dient overwogen te worden bij patiënten bij wie er na het cardiaal onderzoek voorafgaand aan de behandeling cardiovasculaire ongerustheden zijn. De cardiale functie dient vervolgens tijdens de behandeling gecontroleerd te worden (bijv. iedere drie maanden). Controle kan helpen om patiënten die cardiale disfunctie ontwikkelen te identificeren. Bij patiënten met vroege borstkanker dient cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd voorafgaand aan de behandeling, iedere 3 maanden herhaald te worden en 6, 12 en 24 maanden na het staken van de behandeling. Het kan nuttig zijn om patiënten, bij wie zich een asymptomatische cardiale dysfunctie ontwikkelt, vaker te controleren (bijv. elke 6 tot 8 weken). Als bij patiënten een voortdurende verslechtering van de linker ventrikelfunctie optreedt die asymptomatisch blijft, dient de arts het staken van de therapie te overwegen als geen klinisch voordeel van de Herceptintherapie is waargenomen. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden bij het behandelen van patiënten met symptomatisch hartfalen, hypertensie in de anamnese of vastgestelde coronaire vaatziekte, en bij vroege borstkanker in patiënten met een LVEF van 55 % of minder. Als de LVEF met 10 ejectiepunten vanaf de basislijn daalt EN tot beneden de 50 % zou Herceptin gestopt moeten worden en een herhaald onderzoek naar LVEF uitgevoerd moeten worden binnen ongeveer 3 weken. Als de LVEF niet verbeterd is, of verder gedaald is, moet discontinueren van Herceptin sterk overwogen worden, tenzij de voordelen voor de individuele patiënt zwaarder wegen dan de risico s. Deze patiënten dienen allemaal doorverwezen te worden voor onderzoek door een cardioloog en dienen gecontroleerd te worden. Als zich tijdens de Herceptintherapie symptomatisch hartfalen ontwikkelt, dient dit met de hiervoor bestemde standaardmedicatie behandeld te worden. Staken van de Herceptintherapie dient ernstig overwogen te worden bij patiënten bij wie zich klinisch significant hartfalen ontwikkelt, tenzij bij de individuele patiënt de voordelen groter geacht worden dan de risico's. De veiligheid ten aanzien van het voortzetten of de hervatting van de Herceptintherapie bij patiënten bij wie cardiotoxiciteit optreedt, is niet prospectief onderzocht. De meeste patiënten bij wie zich hartfalen ontwikkelde in de registratie studies, verbeterden echter na een medisch standaardbehandeling. Deze omvat diuretica, hartglycosiden, bètablokkers en/of angiotensinconverting-enzyme-(ace)-remmers. De meerderheid van de patiënten met cardiale symptomen en aanwijzingen voor een klinisch voordeel van de behandeling met Herceptin zetten de wekelijkse therapie met Herceptin voort zonder bijkomende klinische cardiale gebeurtenissen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Het risico van interacties met tegelijkertijd toegediende medicatie kan niet worden uitgesloten. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn reproductiestudies uitgevoerd bij cynomolgusapen met doses tot 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin en daarbij openbaarden zich geen aanwijzingen voor een verminderde vruchtbaarheid of schadelijkheid voor de foetus. Er werd placentapassage van trastuzumab waargenomen gedurende de vroege (dag van de dracht) en de late (dag van de dracht) foetale ontwikkelingsperiode. Het is niet bekend of Herceptin foetale schade kan veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw of dat het het reproductievermogen kan beïnvloeden. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de humane respons, dient het toedienen van Herceptin vermeden te worden tijdens de zwangerschap tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. In de postmarketing-setting zijn voorvallen van oligohydramnion gemeld bij zwangere vrouwen die behandeld werden met Herceptin. 7

8 Borstvoeding Een onderzoek, uitgevoerd bij zogende cynomolgusapen met doses van 25 maal de wekelijkse humane onderhoudsdosis van 2 mg/kg Herceptin, toonde aan dat trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. De aanwezigheid van trastuzumab in het serum van jonge aapjes werd vanaf de geboorte tot een leeftijd van 1 maand niet geassocieerd met enig nadelig effect op hun groei of ontwikkeling. Het is niet bekend of trastuzumab wordt uitgescheiden in de moedermelk bij mensen. Omdat humaan IgG wordt uitgescheiden in de moedermelk en omdat de mogelijke schadelijkheid voor de zuigeling onbekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Herceptin en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Herceptin. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek uitgevoerd met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met infusie-gerelateerde symptomen dient geadviseerd te worden geen motorvoertuigen te besturen en geen machines te bedienen totdat de symptomen zijn verdwenen. 4.8 Bijwerkingen Borstkanker Gemetastaseerde Borstkanker De gegevens aangaande de bijwerkingen geven de ervaring weer met het gebruik van Herceptin in klinische onderzoek en de ervaring met Herceptin sedert het in de handel brengen in de aanbevolen dosering als monotherapie of in combinatie met paclitaxel. In de twee klinische registratie studies ontvingen de patiënten Herceptin als monotherapie of in combinatie met paclitaxel. De meest voorkomende bijwerkingen zijn infusie-gerelateerde symptomen zoals koorts en rillingen, gewoonlijk na de eerste infusie met Herceptin. De aan Herceptin toegeschreven bijwerkingen bij 10 % van de patiënten in de twee klinische registratie studies zijn als volgt: Lichaam als geheel: Spijsverteringsstelsel: Spier- en botstelsel: Huid en adnexa: Buikpijn, asthenie, pijn op de borst, rillingen, koorts, hoofdpijn, pijn Diarree, misselijkheid, braken Artralgie, myalgie Uitslag De aan Herceptin toegeschreven bijwerkingen bij > 1 % en < 10 % van de patiënten in de twee klinische registratie studies zijn als volgt: Lichaam als geheel: Cardiovasculair stelsel: Spijsverteringsstelsel: Bloed- en lymfestelsel: Metabool stelsel: Spier- en botstelsel: Influenza-achtig ziektebeeld, rugpijn, infectie, pijn in de nek, malaise, overgevoeligheidsreactie, mastitis, gewichtsverlies Vasodilatatie, supraventriculaire tachyaritmie, hypotensie, hartfalen, cardiomyopathie, palpitaties Anorexie, obstipatie, dyspepsie, drukpijnlijke lever, droge mond, aandoening van het rectum (hemorroïden) Leukopenie, ecchymose Perifeer oedeem, oedeem Botpijn, beenkrampen, arthritis 8

9 Zenuwstelsel: Psychische stoornissen Respiratoir stelsel: Urogenitaal stelsel: Huid en adnexa: Zintuigen: Duizeligheid, paresthesie, slaperigheid, hypertonie, perifere neuropathie, tremor Angst, depressie, slapeloosheid Astma, toegenomen hoest, dyspnoe, epistaxis, longaandoeningen, faryngitis, rhinitis, sinusitis Urineweginfectie Pruritus, zweten, nagelaandoening, droge huid, alopecia, acne, maculopapulaire uitslag Smaakstoornis In een volgende gerandomiseerde klinische studie (M77001) kregen patiënten met gemetastaseerde borstkanker docetaxel met of zonder Herceptin. De onderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer die gemeld werden bij 10 % van de patiënten ingedeeld volgens studiebehandeling. Tabel 1 Algemene niet-hematologische bijwerkingen gerapporteerd bij 10 % van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling Lichaamsgestel Bijwerking Herceptin plus docetaxel N = 92 (%) docetaxel N = 94 (%) nasofaryngitis 15 6 febriele neutropenie 1 / neutropene sepsis anorexie Psychische stoornissen insomnia 11 4 paresthesie Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zenuwstelselaandoeningen hoofdpijn dysgeusie Hypo-esthesie 11 5 toename van tranenvloed Oogaandoeningen conjunctivitis 12 7 Bloedvataandoeningen lymfoedeem 11 6 hoest Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuid aandoeningen dyspneu faryngolaryngeale pijn 16 9 epistaxis 18 5 rhinorroe 12 1 misselijkheid diarree braken obstipatie stomatitis buikpijn dyspepsie 14 5 alopecia nagelaandoening uitslag erytheem

10 Lichaamsgestel Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Bijwerking Herceptin plus docetaxel N = 92 (%) docetaxel N = 94 (%) myalgie artralgie pijn in de ledematen rugpijn botpijn 14 6 asthenie perifeer oedeem vermoeidheid slijmvliesontsteking koorts pijn 12 9 lethargie 7 11 pijn op de borst 11 5 influenza-achtige klachten 12 2 rillingen 11 1 Onderzoeken gewichtstoename 15 6 Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties nageltoxiciteit Deze aantallen zijn inclusief patiënten met voorgestelde termen van febriele neutropenie, neutropene sepsis of neutropenie gepaard gaand met koorts (en gebruik van antibiotica). Zie ook rubriek 4.8. Er was een toegenomen incidentie van ernstige bijwerkingen (40 % vs. 31 %) en graad 4 bijwerkingen (34 % vs. 23 %) in de combinatie-arm in vergelijking met docetaxel monotherapie. In een volgende gerandomiseerde klinische studie (BO16216), kregen patiënten met HER2-positieve en hormoonreceptor positieve gemetastaseerde borstkanker anastrozol met of zonder Herceptin. In dit onderzoek was er geen verandering in het veiligheidsprofiel in vergelijking met eerdere onderzoeken in de gemetastaseerde populatie. Onderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer die bij 10% van de patiënten zijn gemeld, ingedeeld volgens studiebehandeling: Tabel 2 Samenvatting van bijwerkingen met een incidentie van minstens 10% ingedeeld volgens studiebehandeling Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Lichaamssysteem Bijwerking Herceptin plus Arimidex N=103 (%) Infecties en parasitaire aandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Arimidex alleen N=104 (%) nasofaryngitis 17 2 hoofdpijn 14 6 hoest 14 6 dyspneu 13 9 misselijkheid 17 5 diarree 20 8 braken 21 5 constipatie

11 Lichaamssysteem Bijwerking Herceptin plus Arimidex N=103 (%) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Arimidex alleen N=104 (%) artralgie rugpijn 15 7 botpijn 11 6 vermoeidheid pyrexie 17 7 rillingen 15 - Percentages zijn gebaseerd op N. Veelvuldig optreden van dezelfde bijwerking bij één individu telde slechts één keer mee. NB: voor patiënten uit de arm met behandeling met alleen Arimidex die overstapten naar Herceptin, zijn alleen bijwerkingen van voor de 1 e Herceptin toediening weergegeven Er was een toename in de incidentie van ernstige bijwerkingen (23% vs. 6%) en graad 3/4 bijwerkingen (25% vs. 15%) in de combinatie-arm in vergelijking met anastrozol monotherapie. Vroege Borstkanker Het HERA onderzoek is een gerandomiseerd open label onderzoek bij patiënten met HER2-positieve vroege borstkanker (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen). Tabel 3 geeft bijwerkingen weer die gerapporteerd zijn na 1 jaar bij 1 % van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling. Tabel 3 Bijwerkingen gerapporteerd na 1 jaar bij 1 % van de patiënten, ingedeeld volgens studiebehandeling Lichaamssysteem Infecties en parasitaire aandoeningen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Bijwerking Herceptin 1 jaar N = 1678 (%) Alleen observatie N = 1708 (%) nasofaryngitis* 8 3 influenza* 4 <1 bovenste luchtweginfectie* 3 1 urineweginfectie 2 <1 rhinitis 2 <1 sinusitis 2 <1 cystitis 1 <1 faryngitis 1 <1 bronchitis 1 <1 herpes zoster 1 <1 insomnia 3 2 depressie 3 2 angst 2 1 hoofdpijn* 10 3 duizeligheid* 4 2 paresthesie 2 <1 vertigo 1 <1 hartkloppingen* 3 <1 congestief hartfalen 2 <1 tachycardie 1 <1 opvliegers 6 5 hypertensie*

12 Lichaamssysteem Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Spierskeletstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Bijwerking Herceptin 1 jaar N = 1678 (%) Alleen observatie N = 1708 (%) lymfoedeem 3 2 hoest* 5 2 dyspneu 3 2 faryngolaryngeale pijn 2 <1 inspanningsdyspneu 1 <1 rhinorrhoe 1 <1 diarree* 7 <1 misselijkheid* 6 1 braken* 3 <1 buikpijn 2 <1 obstipatie 2 <1 pijn in de bovenbuik 2 <1 dyspepsie 2 <1 gastritis 1 <1 stomatitis 2 <1 uitslag* 4 <1 pruritus 2 <1 nagelaandoening* 3 - onychorrhexis 2 <1 erytheem 1 <1 artralgie* 8 6 rugpijn* 5 3 pijn in de ledematen 4 3 myalgie* 4 <1 botpijn 3 2 schouderpijn 2 2 pijn in de borstwand 2 1 spierspasmen* 3 <1 musculoskeletale pijn 1 <1 dysurie 1 <1 borstpijn 1 1 vermoeidheid* 8 3 perifeer oedeem* 5 2 pyrexie* 6 <1 asthenie* 4 2 rillingen* 5 - pijn op de borst* 3 3 influenza-achtige klachten 2 <1 oedeem 1 1 onaangenaam gevoel op de 1 <1 borst afgenomen ejectiefractie* 3 <1 Onderzoeken gewichtstoename 2 <1 * Bijwerkingen die vaker werden gerapporteerd (> 2 % verschil) in de Herceptin groep ten opzichte van de observatiegroep en daarom aan Herceptin zouden kunnen worden toegeschreven. 12

13 Gemetastaseerde maagkanker De ToGA studie (BO18255) was een gerandomiseerde, open label multicenter fase III studie van trastuzumab in combinatie met een fluoropyrimidine en cisplatine versus chemotherapie alleen als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde maagkanker. De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn weergegeven in tabel 4. De vaakst voorkomende bijwerkingen (d.w.z. bijwerkingen die voorkwamen met een groter dan 5% verschil in de Herceptin-arm versus de controle-arm) waren nasofaryngitis, anemie, trombocytopenie, dysgeusie, diarree, stomatitis, buikpijn, vermoeidheid, pyrexie, slijmvliesontsteking, rillingen en gewichtsverlies. Hiervan werden anemie, trombocytopenie, diarree, pyrexie en slijmvliesontsteking ook gemeld als ernstige bijwerkingen. Tabel 4: Vaak voorkomende bijwerkingen (alle graden, incidentie minstens 10%) Lichaamssysteem Bijwerking Herceptin plus Fluoropyrimidine/Cisplatine N = 294 (%) Fluoropyrimidine/Cisplatine alleen N = 290 (%) Infecties en parasitaire aandoeningen nasofaryngitis 13 6 Bloed- en neutropenie lymfestelselaandoeningen anemie trombocytopenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen anorexie Zenuwstelselaandoeningen duizeligheid dysgeusie 5 10 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen hikken Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen misselijkheid braken diarree obstipatie stomatitis buikpijn palmar-plantar erythrodysesthesie alopecia 11 9 verminderde nierfunctie vermoeidheid asthenie pyrexie slijmvliesontsteking 13 6 Onderzoeken gewichtsverlies

14 De volgende informatie is relevant voor alle indicaties: Ernstige bijwerkingen Minstens één van de volgende ernstige bijwerkingen is voorgekomen bij minstens 1 patiënt die behandeld werd met Herceptin alleen of in combinatie met chemotherapie in klinische studies of is gemeld sinds het op de markt komen: Lichaamssysteem Lichaam als geheel: Cardiovasculair stelsel: Spijsverteringsstelsel: Bloed- en lymfestelsel: Infecties: Stofwisseling: Spier- en botstelsel: Zenuwstelsel: Nieren: Ademhalingsstelsel: Huid en adnexa: Zintuigen: Bijwerking overgevoeligheidsreactie, anafylaxie en anafylactische shock, angio-oedeem, ataxie, sepsis, rillingen en koorts, asthenie, koorts, rigor, hoofdpijn, parese, pijn op de borst, vermoeidheid, infusie-gerelateerde symptomen, perifeer oedeem, botpijn, coma, meningitis, cerebraal oedeem, abnormaal denken, progressie van neoplasie cardiomyopathie, congestief hartfalen, toegenomen congestief hartfalen, afgenomen ejectiefractie, hypotensie, pericardiale effusie, bradycardie, cerebrovasculaire aandoening, hartfalen, cardiogene shock, pericarditis hepatocellulaire beschadiging, drukpijnlijke lever, diarree, misselijkheid en braken, pancreatitis, leverfalen, geelzucht leukemie, febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, hypoprotrombinemie cellulitis, erysipelas hyperkaliëmie myalgie paraneoplastische cerebellaire degeneratie membraneuze glomerulonefritis, glomerulonefropathie, nierfalen bronchospasme, ademnood, acuut pulmonaal oedeem, respiratoire insufficiëntie, dyspneu, hypoxie, laryngeaal oedeem, acute ademnood, acute respiratory distress syndrome, Cheyne-Stokes-ademhaling, pulmonale infiltraten, pneumonie, pneumonitis, pulmonale fibrose uitslag, dermatitis, urticaria, Stevens-Johnson syndroom papiloedeem, abnormale tranenvloed, hemorragie van de retina, doofheid Infusie-gerelateerde symptomen Tijdens de eerste infusie met Herceptin worden gewoonlijk rillingen en/of koorts waargenomen. Andere tekenen en/of symptomen kunnen omvatten: misselijkheid, hypertensie, braken, pijn, rigor, hoofdpijn, hoesten, duizeligheid, uitslag en asthenie. De symptomen zijn gewoonlijk mild tot matig ernstig en komen minder vaak voor bij de volgende Herceptininfusies. Deze symptomen kunnen worden behandeld met een analgeticum/antipyreticum zoals pethidine of paracetamol of met een antihistaminicum zoals difenhydramine (zie rubriek 4.2). Sommige bijwerkingen tengevolge van Herceptininfusie waaronder dyspnoe, hypotensie, piepende ademhaling, bronchospasmen, supraventriculaire tachyaritmie, verminderde zuurstofverzadiging en ademnood, kunnen ernstig zijn en mogelijk fataal (zie rubriek 4.4). Allergie-achtige- en overgevoeligheidsreacties Allergische reacties, anafylaxie en anafylactische shock, urticaria en angio-oedeem optredend tijdens de eerste infusie met Herceptin, zijn zelden gemeld. Meer dan een derde van deze patiënten waren negatief bij hernieuwde blootstelling en konden de Herceptintherapie voortzetten. Sommige reacties kunnen ernstig en mogelijk fataal zijn (zie rubriek 4.4). 14

15 Ernstige pulmonale gebeurtenissen Enkele gevallen van pulmonale infiltraten, pneumonie, pulmonale fibrose, pleurale effusie, ademnood, acuut pulmonaal oedeem, acute respiratory distress syndrome (ARDS) en ademhalingsinsufficiëntie zijn zelden gemeld. Deze voorvallen zijn zelden gemeld met fataal verloop (zie rubriek 4.4). Cardiale toxiciteit Borstkanker Een verminderde ejectiefractie en tekenen en symptomen van hartfalen zoals dyspnoe, orthopnoe, toegenomen hoest, pulmonaal oedeem en S 3 -galopritme, zijn waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten (zie rubriek 4.4). De incidentie van cardiale bijwerkingen afkomstig van een retrospectieve analyse van gegevens uit de combinatiestudie (Herceptin plus paclitaxel) versus alleen paclitaxel en de monotherapiestudie met Herceptin wordt in de navolgende tabel getoond: Incidentie cardiale bijwerkingen: n; % [95 %-betrouwbaarheidsgrenzen] Herceptin plus paclitaxel paclitaxel N=95 N=91 Symptomatisch hartfalen Cardiale diagnose anders dan hartfalen 8; 8,8 % [3,9-16,6] 4; 4,4 % [1,2-10,9] 4; 4,2 % [1,2-10,4] 7; 7,4 % [3,0-14,6] Herceptin N=213 18; 8,5 % [5,1-13,0] 7; 3,3 % [1,3-6,7] De incidentie van symptomatisch congestief hartfalen in de studie van Herceptin plus docetaxel versus docetaxel alleen (M77001) wordt in onderstaande tabel weergegeven: Herceptin plus docetaxel docetaxel N = 92 N = 94 Symptomatisch hartfalen 2 (2,2 %) 0 % In deze studie hadden alle patiënten als basaalwaarde een cardiale ejectiefractie van meer dan 50 %. In de Herceptin plus docetaxel arm kreeg 64 % eerder een antracycline in vergelijking met 55 % in de arm met docetaxel alleen. Samenvatting van patiënten met een LVEF afname van minstens geheel 15 % vanaf de uitgangswaarde en van de gehele LVEF waarde minder dan 50 %, uit de veiligheidspopulatie (voor overstappen) Anastrozol plus Herceptin N=103 Anastrozol alleen n=104 Symptomatische CHF 1 (<1 %) 0 a Bevestigde LVEF daling van 15% vanaf de uitgangswaarde en minder dan 50% 1 (<1%) 0 b Minstens één LVEF daling van 6 (5,8%) 0 c 15% vanaf de uitgangswaarde en minder dan 50% a Eén patiënt ontwikkelde symptomatisch CHF na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie b Twee patiënten ontwikkelden bevestigde LVEF daling na overstap naar het Herceptin-bevattende 15

16 Anastrozol plus Herceptin N=103 Anastrozol alleen n=104 regime volgend op progressie c Vier patiënten ontwikkelden bevestigde LVEF daling na overstap naar het Herceptin-bevattende regime volgend op progressie In het HERA onderzoek werd NYHA klasse III-IV hartfalen geobserveerd bij 0,6 % van de patiënten in de 1 jaar arm. Gevallen van asymptomatische of milde symptomatische NYHA klasse I-II zijn waargenomen bij 3,0% van de patiënten in de Herceptin arm in vergelijking tot 0,5% van de patiënten in de controle-arm. Het percentage patiënten met minstens een significante LVEF daling (afname van 10 EF punten en tot < 50%) tijdens het onderzoek bedroeg 7,4% in de 1-jarige Herceptin arm versus 2,3% in de controle-arm. Gemetastaseerde maagkanker In de ToGA-studie (BO18225), bij de screening, was de mediane LVEF waarde 64% (bereik 48% - 90%) in de fluoropyrimidine/cisplatine (FP) arm en 65% (bereik 50% - 86%) in de Herceptin plus fluoropyrimidine/cisplatine (FP+H) arm. De meerderheid van de LVEF-dalingen die werd gezien in de ToGA-studie (BO18255) was asymptomatisch, met als uitzondering 1 patiënt in de Herceptin-arm waarbij de LVEF-daling samenhing met cardiaal falen. Samenvatting van verandering in LVEF na screenen LVEF-daling: Laagste waarde na screening Trastuzumab/Fluoropyrimidine/ Cisplatine (N = 294) (% patiënten in iedere behandelarm) Fluoropyrimidine/Cisplatine (N = 290) (% patiënten in iedere behandelarm) *LVEF-daling van 10% tot 4,6% 1,1% een waarde van < 50% Absolute Waarde < 50% 5,9% 1,1% *LVEF-daling van 10% tot 16,5% 11,8% een waarde van 50% *Omvat alleen patiënten waarbij de methode van bepaling op het moment van het bezoek gelijk is aan de initiële bepalingen (FP, n = 187 en FP+H, n = 237) Cardiale bijwerkingen Totaal cardiale bijwerkingen Graad 3 NCI CTCAE v3.0 Trastuzumab/Fluoropyrimidine/ Cisplatine (N = 294) (% patiënten in iedere behandelarm) Fluoropyrimidine/Cisplatine (N = 290) (% patiënten in iedere behandelarm) 6% 6% 1% 3% Hematologische toxiciteit 16

17 Borstkanker Hematologische toxiciteit kwam niet vaak voor na toediening van Herceptin monotherapie bij gemetastaseerde borstkanker; WHO Graad 3 leukopenie, trombocytopenie en anemie kwam voor bij minder dan 1 % van de patiënten. WHO Graad 4 toxiciteiten werden niet waargenomen. Er was een toename van de WHO Graad 3 of 4 hematologische toxiciteit bij patiënten behandeld met de combinatie van Herceptin en paclitaxel in vergelijking met patiënten die paclitaxel alleen kregen toegediend (34 % versus 21 %). Hematologische toxiciteit was eveneens verhoogd bij patiënten die Herceptin met docetaxel kregen in vergelijking met docetaxel alleen (32 % graad 3/4 neutropenie versus 22 %, met NCI-CTC criteria). Dit is waarschijnlijk een onderschatting aangezien het bekend is dat docetaxel alleen bij een dosering van 100 mg/m 2 resulteert in neutropenie bij 97 % van de patiënten, 76 % graad 4 gebaseerd op nadir bloedtellingen. De incidentie van febriele neutropenie/neutropene sepsis was ook verhoogd bij patiënten die behandeld werden met Herceptin plus docetaxel (23 % versus 17 % bij patiënten die behandeld werden met docetaxel alleen). Bij gebruik van NCI-CTC criteria in het HERA onderzoek ondervond 0,4 % van de met Herceptin behandelde patiënten een verschuiving van 3 of 4 graden vanaf de basislijn, vergeleken met 0,6 % in de controle-arm. Gemetastaseerde maagkanker Het totale percentage van patiënten die een bijwerking ervaarde van graad 3 NCI CTCAE v3.0 was 38% in de FP arm en 40% in de FP + H arm. De vaakst gemelde bijwerkingen van graad > 3 zijn hieronder weergegeven: Fluoropyrimidine/Cisplatine (N = 290) (% patiënten in iedere behandelarm) Trastuzumab/Fluoropyrimidine/ Cisplatine (N = 294) (% patiënten in iedere behandelarm) Neutropenie 30% 27% Anemie 10% 12% Febriele neutropenie 3% 5% Trombocytopenie 3% 5% Lever- en niertoxiciteit Borstkanker WHO Graad 3 of 4 levertoxiciteit werd waargenomen bij 12 % van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker behandeld met alleen Herceptin. Bij 60 % van deze patiënten was deze toxiciteit geassocieerd met een progressie van de leverziekte. WHO Graad 3 of 4 levertoxiciteit werd minder frequent waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin en paclitaxel dan bij patiënten die behandeld werden met paclitaxel alleen (7 % vergeleken met 15 %). Er werd geen WHO Graad 3 of 4 niertoxiciteit waargenomen bij met Herceptin behandelde patiënten. Gemetastaseerde maagkanker In de ToGA-studie (BO18255) waren er geen significante verschillen in hepatische en niertoxiciteit tussen de twee behandelarmen. NCI CTCAE v3.0 graad 3 niertoxiciteit was 3% voor de FP+H arm en 2% voor de FP arm. NCI CTCAE v3.0 graad 3 hyperbilirubinemie was de enige gemelde hepatobiliaire bijwerking (FP+H 1% vs. FP <1%). Diarree 17

18 Borstkanker Bij 27 % van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker, behandeld met alleen Herceptin, kwam diarree voor. Vergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel of docetaxel, werd ook een toegenomen incidentie van diarree, voornamelijk mild tot matig ernstig, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin in combinatie met paclitaxel of docetaxel. In het HERA onderzoek had 7 % van de met Herceptin behandelde patiënten diarree. Gemetastaseerde maagkanker In de ToGA-studie (BO18255), ervaarden 109 patiënten (37%) die deelnamen in de Herceptinbehandelarm, versus 80 patiënten (28%) in de controle-arm een graad van diarree. Gebruik makend van de NCI-CTCAE criteria voor ernst, was het percentage patiënten met graad 3 diarree 4% in de FP-arm versus 9% in de FP+H arm. Infectie Vergeleken met de patiënten, behandeld met alleen paclitaxel of docetaxel, werd een toegenomen incidentie van infecties, voornamelijk milde infecties van de bovenste luchtwegen met geringe klinische betekenis of catheterinfecties, waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Herceptin plus paclitaxel of docetaxel. 4.9 Overdosering Er is geen ervaring opgedaan met overdosering in de humane klinische studies. Enkelvoudige doses Herceptin alleen, hoger dan 10 mg/kg zijn niet toegediend in klinische studies. Doses tot dit niveau werden goed verdragen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, ATC-code: L01XC03 Trastuzumab is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoclonaal antilichaam tegen de humane epidermale groeifactor receptor-2 (HER2). HER2-overexpressie wordt waargenomen bij 20 %-30 % van de gevallen met primaire borstkanker. Onderzoek naar de mate van positiviteit voor HER2 bij maagkanker door middel van immunohistochemie (IHC) en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of chromogene in situ hybridisatie (CISH) heeft grote verschillen aangetoond in positiviteit voor HER2, van 6,8% tot 34,0% voor IHC en 7,1% tot 42,6% voor FISH. Studies wijzen erop dat bij borstkankerpatiënten met tumoren met een HER2-overexpressie de ziektevrije overleving korter is dan bij patiënten met tumoren zonder een HER2-overexpressie. Het extracellulaire domein van de receptor (ECD, p105) kan worden afgestoten in de bloedbaan en gemeten worden in serummonsters. Het is aangetoond dat trastuzumab, zowel bij in vitro-proeven als bij dieren, de proliferatie van humane tumorcellen met een overexpressie van HER2 remt. Bovendien is trastuzumab een krachtige mediator van antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). Het is in vitro aangetoond dat door trastuzumab gemedieerde ADCC bij voorkeur werkt op kankercellen met een overexpressie van HER2, vergeleken met kankercellen zonder overexpressie van HER2. Vaststelling van HER2-overexpressie of HER2- genamplificatie bij borstkanker Herceptin dient uitsluitend te worden gebruikt bij patiënten bij wie de tumoren een overexpressie van HER2 of HER2 genamplificatie vertonen, aangetoond door middel van een accurate en gevalideerde assay. HER2-overexpressie dient te worden vastgesteld met behulp van een op een immunohistochemie (IHC) gebaseerde beoordeling van gefixeerde tumorpreparaten. HER2 18

19 genamplificatie dient te worden vastgesteld met behulp van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of chromogene in situ hybridisatie (CISH) van gefixeerde tumorpreparaten. Patiënten komen in aanmerking voor een behandeling met Herceptin als zij een sterke HER2-overexpressie vertonen zoals wordt beschreven bij IHC 3+ score of een positief FISH of CISH resultaat vertonen. Om zeker te zijn van accurate en reproduceerbare resultaten moet het testen worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium dat een adequate validatie van de testprocedures kan garanderen. Het aanbevolen scoringssysteem om de IHC kleurpatronen te beoordelen is als volgt: Kleur- Kleurpatroon intensiteit Score 0 Kleuring wordt niet waargenomen of membraankleuring wordt waargenomen bij < 10 % van de tumorcellen 1+ Een zwakke/nauwelijks waarneembare membraankleuring is vast te stellen bij > 10 % van de tumorcellen. De cellen zijn slechts gekleurd in een deel van hun membranen. 2+ Een zwakke tot matige volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10 % van de tumorcellen. 3+ Een matige tot sterke volledige membraankleuring is vast te stellen bij > 10 % van de tumorcellen. HER2-overexpressie Beoordeling Negatief Negatief Zwakke tot matige overexpressie Matige tot sterke overexpressie In het algemeen wordt FISH als positief beschouwd wanneer de verhouding tussen het aantal HER2 genkopieën per tumorcel en het aantal chromosoom 17 kopieën, groter of gelijk is aan 2 of wanneer er meer dan 4 kopieën van het HER2 gen aanwezig zijn indien geen chromosoom 17 controle wordt gebruikt. In het algemeen wordt CISH als positief beschouwd wanneer er meer dan 5 kopieën van het HER2 gen per nucleus aanwezig zijn in meer dan 50 % van de tumorcellen. Voor de volledige aanwijzingen over de uitvoering van de assay en over de interpretatie van de resultaten dienen de bijsluiters van de gevalideerde FISH en CISH assays geraadpleegd te worden. Officiële adviezen over het testen van HER2 kunnen ook van toepassing zijn. De analyses van alle andere methodes die gebruikt kunnen worden voor de beoordeling van HER2 eiwit of genexpressie dienen alleen uitgevoerd te worden door laboratoria die een adequate state-ofthe-art uitslag van de resultaten van gevalideerde methoden leveren. Dergelijke methodes moeten uiteraard nauwkeurig en accuraat genoeg zijn om overexpressie van HER2 aan te tonen en moeten in staat zijn om een onderscheid te maken tussen matige (overeenkomstig met 2+) en sterke (overeenkomstig met 3+) overexpressie van HER2. Klinische gegevens Herceptin is in klinische studies gebruikt als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met tumoren met overexpressie van HER2 en die onvoldoende of niet reageerden op een of meer chemotherapieschema's voor hun gemetastaseerde aandoening (Herceptin alleen). In klinische studies is Herceptin ook toegepast in combinatie met paclitaxel of docetaxel voor de behandeling van patiënten die niet met chemotherapie waren behandeld voor de gemetastaseerde aandoening. Patiënten die voorheen een anthracyclinederivaat bevattende adjuvantchemotherapie kregen, werden behandeld met paclitaxel (175 mg/m 2 geïnfundeerd over 3 uur) al dan niet met Herceptin. In de registratie studie van docetaxel (100 mg/m 2 geïnfundeerd over 1 uur) met of zonder Herceptin hadden 60 % van de patiënten een voorafgaande adjuvantchemotherapie gebaseerd op antracycline ontvangen. De patiënten werden met Herceptin behandeld tot progressie van de ziekte. 19

20 De effectiviteit van Herceptin in combinatie met paclitaxel bij patiënten die geen voorafgaande behandeling met antracycline adjuvans kregen is niet bestudeerd. Echter Herceptin plus docetaxel was werkzaam bij patiënten ongeacht of ze voorafgaand behandeling met antracycline adjuvans hadden gekregen. Als testmethode die werd gebruikt om te bepalen of de patiënten geschikt waren voor de klinische registratie studie met Herceptin in monotherapie en Herceptin plus paclitaxel, werd een immunohistochemische kleuring voor HER2 van gefixeerd materiaal, afkomstig van borstkankerweefsel, aangewend met gebruik van muriene monoclonale antilichamen CB11 en 4D5. Deze weefsels werden gefixeerd in formaline of Bouin's fixeermiddel. Bij dit onderzoek, uitgevoerd in een centraal laboratorium, werd een een schaal gebruikt van 0 tot 3+ voor de test in de klinische studie. Patiënten met 2+ of 3+ kleurklassificatie werden in de studies opgenomen terwijl die met 0 of 1+ werden uitgesloten. Meer dan 70 % van de in de studies opgenomen patiënten vertoonden een overexpressie van 3+. De gegevens suggereren dat de gunstige effecten groter waren onder de patiënten met hogere niveau s van HER2-overexpressie (3+). De voornaamste testmethode die gebruikt is om HER2 positiviteit te bepalen in de registratie studie met van docetaxel met of zonder Herceptin was immunohistochemie. Een minderheid van patiënten werd getest door middel van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). 87 % van de patiënten opgenomen in de studie was IHC3+ en 95 % van de opgenomen patiënten was IHC 3+ en/of FISH positief. Vaststelling van HER2 overexpressie of HER2 genamplificatie bij maagkanker Alleen een accurate en gevalideerde methode dient te worden gebruikt om HER2 overexpressie of HER 2 genamplificatie te detecteren. IHC wordt aanbevolen als de eerste testmodaliteit en in gevallen waarbij HER2 genamplificatie status ook vereist is, dient een ISH-methode te worden gebruikt. Een helder-veld ISH-techniek wordt aanbevolen om de histologie en de morfologie van de tumor tegelijk te kunnen beoordelen. Om zeker te zijn van validatie van testprocedures en het genereren van accurate en herproduceerbare resultaten, dienen HER2 testen uitgevoerd te worden in een laboratorium bemand door getraind personeel. Volledige instructies voor het uitvoeren van de bepalingen en de interpretatie van de resultaten kunnen worden gevonden in de productinformatie die wordt geleverd bij de gebruikte HER2 test bepalingen. In de ToGA-studie (BO18255), werden patiënten van wie de tumoren IHC3+ of FISH positief waren, gedefinieerd als HER2 positief en daarom geïncludeerd in de studie. Gebaseerd op de resultaten van de klinische studies waren de gunstige effecten beperkt tot de patiënten met de hoogste waarde van HER2 proteïne overexpressie, die wordt gedefinieerd met een 3+ score met IHC, of een 2+ score met IHC en een positief ISH-resultaat. HER2 overexpressie dient te worden gedetecteerd door gebruik te maken van een op immunohistochemie (IHC) gebaseerde bepaling van het gefixeerd tumormateriaal. HER2 genamplificatie dient te worden gedetecteerd door gebruik te maken van in situ hybridisatie bijv. FISH of SISH van gefixeerd tumormateriaal. Het aanbevolen scoresysteem om de IHC kleuringspatronen te evalueren is als volgt: Kleurintensiteit Score Chirurgisch specimen - kleuringspatroon 0 Geen reactiviteit of membraanreactiviteit in < 10% van de tumorcellen 1+ Zwakke nauwelijks waarneembare membraanreactiviteit in 10% van de tumorcellen; Bioptspecimen - kleuringspatroon Geen reactiviteit of membraanreactiviteit in iedere tumorcel Tumorcelcluster met een zwakke/nauwelijks waarneembare membraanreactiviteit ongeacht HER2 Overexpressie bepaling Negatief Negatief 20