Iedere injectieflacon bevat 120 mg belimumab. Na reconstitutie bevat de oplossing 80 mg belimumab per ml.

Transcriptie

1 BENLYSTA 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Benlysta 120 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Benlysta 400 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Benlysta 120 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Iedere injectieflacon bevat 120 mg belimumab. Na reconstitutie bevat de oplossing 80 mg belimumab per ml. Benlysta 400 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Iedere injectieflacon bevat 400 mg belimumab. Na reconstitutie bevat de oplossing 80 mg belimumab per ml. Belimumab is een humaan, IgG1λ-monoklonaal antilichaam, geproduceerd door middel van recombinant- DNA-techniek in een cellijn (NS0), afkomstig van zoogdieren. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Wit tot gebroken wit poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Benlysta is geïndiceerd als toegevoegde therapie bij volwassen patiënten met actieve, autoantilichaampositieve systemische lupus erythematosus (SLE) met een hoge mate van ziekteactiviteit (bijvoorbeeld positief anti-dsdna en laag complement), ondanks een standaardbehandeling (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Benlysta Pharma.be Pagina 1 van 23

2 Behandeling met Benlysta mag alleen gestart en onder toezicht begeleid worden door een gekwalificeerde arts die ervaring heeft in de diagnosestelling en de behandeling van SLE. Benlystainfusies moeten toegediend worden door een gekwalificeerde medische beroepsbeoefenaar die getraind is in het geven van infuustherapie. Toediening van Benlysta kan leiden tot ernstige of levensbedreigende overgevoeligheids- en infuusreacties. Er is gemeld dat patiënten, verscheidene uren nadat de infusie was toegediend, symptomen van acute overgevoeligheid ontwikkelden. Het opnieuw optreden van klinisch significante reacties, na een aanvankelijk passende behandeling van de symptomen, is ook waargenomen (zie de rubrieken 4.4 en 4.8). Daarom moet Benlysta worden toegediend in een omgeving waar directe hulp kan worden geboden om dergelijke reacties te behandelen. Patiënten moeten gedurende langere tijd (verscheidene uren) onder klinische supervisie blijven. Deze supervisie moet ten minste na de eerste twee infusies plaatsvinden, waarbij rekening moet worden gehouden met de mogelijkheid van een vertraagd optredende reactie. Patiënten die met Benlysta worden behandeld, moeten geattendeerd worden op het potentiële risico van ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid en op de mogelijkheid van het vertraagd optreden of opnieuw optreden van symptomen. Iedere keer als Benlysta wordt toegediend, moet de bijsluiter aan de patiënt worden gegeven (zie rubriek 4.4). Dosering Premedicatie waaronder een antihistaminicum, met of zonder een koortswerend middel, kan toegediend worden voor de infusie met Benlysta (zie rubriek 4.4). Het aanbevolen toedieningsregime is 10 mg/kg Benlysta op dag 0, 14 en 28, gevolgd door toediening met 4-wekelijkse intervallen. De toestand van de patiënt moet voortdurend beoordeeld worden. Als er na 6 maanden behandeling geen verbetering in de controle van de aandoening optreedt, moet staken van de behandeling met Benlysta overwogen worden. Overgang van intraveneuze naar subcutane toediening Indien een patiënt wordt overgezet van de intraveneuze toediening van Benlysta naar de subcutane toediening moet de eerste subcutane injectie 1 tot 4 weken na de laatste intraveneuze dosis worden toegediend (zie rubriek 5.2). Speciale patiëntengroepen Ouderen De werkzaamheid en veiligheid van Benlysta bij ouderen zijn niet vastgesteld. Gegevens bij patiënten 65 jaar zijn beperkt tot minder dan 1,8% van de onderzochte patiëntengroep. Daarom wordt het gebruik van Benlysta bij oudere patiënten niet aanbevolen tenzij verwacht wordt dat de voordelen zwaarder wegen Benlysta Pharma.be Pagina 2 van 23

3 dan de risico s. Wanneer toediening van Benlysta aan oudere patiënten noodzakelijk geacht wordt, is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 5.2). Verminderde nierfunctie Belimumab is bij een beperkt aantal SLE-patiënten met een verminderde nierfunctie onderzocht. Op basis van de beschikbare informatie is dosisaanpassing niet vereist bij patiënten met een licht, matig of ernstig verminderde nierfunctie. Voorzichtigheid is echter geboden bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie vanwege het gebrek aan gegevens (zie rubriek 5.2). Verminderde leverfunctie Er zijn geen specifieke onderzoeken met Benlysta uitgevoerd bij patiënten met verminderde leverfunctie. Het is onwaarschijnlijk dat bij patiënten met een verminderde leverfunctie een dosisaanpassing vereist is (zie rubriek 5.2). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Benlysta bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Benlysta wordt intraveneus toegediend per infuus en moet voor toediening gereconstitueerd en verdund worden. Voor instructies over reconstitutie, verdunning en opslag van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6. De infusie van Benlysta dient gedurende een periode van 1 uur plaats te vinden. Benlysta mag niet als een intraveneuze bolusinjectie toegediend worden. De infusiesnelheid kan verlaagd of de infusie kan onderbroken worden als er zich bij de patiënt een infuusreactie ontwikkelt. De infusie moet onmiddellijk gestopt worden wanneer bij de patiënt een potentieel levensbedreigende bijwerking optreedt (zie rubriek 4.4 en 4.8). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Benlysta is niet onderzocht bij de volgende patiëntengroepen en wordt niet aanbevolen bij: ernstige actieve lupus van het centraal zenuwstelsel ernstige actieve lupus nefritis (zie rubriek 5.1) Benlysta Pharma.be Pagina 3 van 23

4 HIV een voorgeschiedenis van, of een aanwezige, hepatitis B of C hypogammaglobulinemie (IgG <400 mg/dl) of IgA-deficiëntie (IgA <10 mg/dl) een voorgeschiedenis van transplantatie van grote vitale organen, een hematopoëtische stamcel- /beenmergtransplantatie of een niertransplantatie Gelijktijdig gebruik met een op B-cellen gerichte therapie of met cyclofosfamide Benlysta is niet onderzocht in combinatie met een andere op B-cellen gerichte therapie of met intraveneus cyclofosfamide. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Benlysta samen met een andere op B- cellen gerichte therapie of met cyclofosfamide wordt toegediend. Infuusreacties en overgevoeligheid Toediening van Benlysta kan resulteren in overgevoeligheidsreacties en in infuusreacties. Deze reacties kunnen ernstig en fataal zijn. Wanneer een ernstige reactie optreedt, moet de toediening van Benlysta onderbroken worden en moet een passende medische therapie ingesteld worden (zie rubriek 4.2). Het risico op overgevoeligheidsreacties is het grootst bij de eerste twee infusies; er moet echter rekening met dit risico worden gehouden bij elke toegediende infusie. Patiënten bij wie in het verleden meerdere geneesmiddelallergieën of significante overgevoeligheidsreacties zijn opgetreden, kunnen een verhoogd risico lopen. Premedicatie waaronder een antihistaminicum, met of zonder een koortswerend middel, kan toegediend worden voor de infusie van Benlysta. Er is onvoldoende kennis om te kunnen bepalen of premedicatie de frequentie of de ernst van de infusiereacties vermindert. In klinisch onderzoek werden ernstige infuus- en overgevoeligheidsreacties aangetroffen bij ongeveer 0,9% van de patiënten. Dit betrof onder meer anafylactische reacties, bradycardie, hypotensie, angiooedeem en dyspneu. Infuusreacties traden vaker op gedurende de eerste twee infusen en hadden de neiging minder te worden bij volgende infusen (zie rubriek 4.8). Er is gemeld dat patiënten, verscheidene uren nadat de infusie was toegediend, symptomen van acute overgevoeligheid ontwikkelden. Het opnieuw optreden van klinisch significante reacties, na een aanvankelijk passende behandeling van de symptomen, is ook waargenomen (zie de rubrieken 4.2 en 4.8). Daarom moet Benlysta worden toegediend in een omgeving waar directe hulp kan worden geboden om dergelijke reacties te behandelen. Patiënten moeten gedurende langere tijd (verscheidene uren) onder klinische supervisie blijven. Deze supervisie moet ten minste na de eerste twee infusies plaatsvinden, waarbij rekening moet worden gehouden met de mogelijkheid van een vertraagd optredende reactie. De patiënten moeten ingelicht worden over de mogelijkheid van overgevoeligheidsreacties op de dag van, tot enkele dagen na, de infusie. Ze moeten geïnformeerd worden over mogelijke verschijnselen en symptomen en over de mogelijkheid van het opnieuw optreden van deze reacties. De patiënten moeten geïnstrueerd worden om Benlysta Pharma.be Pagina 4 van 23

5 onmiddellijk medische hulp te zoeken als zij een van deze symptomen ervaren. Iedere keer als Benlysta wordt toegediend, moet de bijsluiter aan de patiënt worden gegeven (zie rubriek 4.2). Niet-acute overgevoeligheidsreacties van het vertraagde type zijn ook waargenomen en omvatten symptomen zoals huiduitslag, misselijkheid, vermoeidheid, spierpijn, hoofdpijn en gezichtsoedeem. Infecties Het werkingsmechanisme van belimumab zou het risico op het ontwikkelen van infecties, waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen. Ernstige infecties, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij SLE-patiënten die een immunosuppressieve behandeling kregen, waaronder belimumab (zie rubriek 4.8). Artsen moeten voorzichtigheid betrachten wanneer zij het gebruik van Benlysta bij patiënten met ernstige of chronische infecties of met een verleden van een steeds terugkerende infectie in overweging nemen. Patiënten bij wie zich een infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling met Benlysta ondergaan, moeten nauwlettend in de gaten gehouden worden en er moet een zorgvuldige afweging worden gemaakt of de immunosuppressieve behandeling, waaronder belimumab, moet worden onderbroken tot de infectie is verdwenen. Het risico van het gebruik van Benlysta bij patiënten met actieve of latente tuberculose is onbekend. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld bij de behandeling van SLE met Benlysta. Artsen moeten in het bijzonder alert zijn op symptomen die op PML lijken te wijzen die patiënten zelf mogelijk niet opvallen (zoals cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen of klachten). Patiënten moeten worden gecontroleerd op elk van deze nieuwe of verergerende symptomen of klachten, en mochten dergelijke symptomen/klachten optreden, dan moeten verwijzing naar een neuroloog en passende diagnostische maatregelen met betrekking tot PML worden overwogen. Indien er een vermoeden van PML bestaat, dan moet verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Immunisatie Levende vaccins mogen niet binnen 30 dagen voorafgaand, of gelijktijdig met, Benlysta gegeven worden, aangezien de klinische veiligheid niet vastgesteld is. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de secundaire infectietransmissie van personen die levende vaccins kregen naar patiënten die Benlysta kregen. Vanwege zijn werkingsmechanisme zou belimumab kunnen interfereren met de respons op immunisaties. Echter, in een klein onderzoek waarin de respons op een 23-valent pneumokokkenvaccin werd geëvalueerd, was de totale immuunrespons op de verschillende serotypen bij SLE-patiënten die Benlysta kregen vergelijkbaar met die bij patiënten die de standaard immunosuppressieve behandeling kregen ten tijde van de vaccinatie. Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te kunnen trekken over de respons op andere vaccins. Benlysta Pharma.be Pagina 5 van 23

6 Een beperkt aantal gegevens lijkt erop te wijzen dat Benlysta niet significant het vermogen beïnvloedt om een beschermende immuunrespons te handhaven op immunisaties die ontvangen werden voorafgaand aan de toediening van Benlysta. In een subonderzoek werd gevonden dat een kleine groep patiënten, die eerder tetanus-, pneumokokken- of griepvaccinaties hadden ontvangen, beschermende titers konden handhaven na een behandeling met Benlysta. Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen Immuunmodulerende geneesmiddelen, waaronder Benlysta, kunnen het risico van een maligniteit doen toenemen. Er moet voorzichtigheid betracht worden wanneer behandeling met Benlysta overwogen wordt bij patiënten die bekend zijn met een maligniteit uit het verleden, of wanneer overwogen wordt door te gaan met een behandeling bij patiënten die een maligniteit ontwikkelen. Patiënten met een maligne neoplasma in de afgelopen 5 jaar zijn niet onderzocht, met uitzondering van patiënten met volledig weggesneden of adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen van de huid of baarmoederhalskanker. Natriumgehalte Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen in-vivo-onderzoek naar interacties uitgevoerd. De vorming van sommige CYP450-enzymen wordt onderdrukt door toegenomen gehaltes van bepaalde cytokinen tijdens een chronische ontsteking. Het is niet bekend of belimumab een indirecte modulator van dergelijke cytokinen kan zijn. Een risico op indirecte reductie van CYP-activiteit door belimumab kan niet worden uitgesloten. Er moet bij de start of het staken van de behandeling met belimumab therapeutische controle worden overwogen bij patiënten die worden behandeld met CYP-substraten met een smalle therapeutische index, waarbij de dosering individueel wordt aangepast (bijv. warfarine). Benlysta Pharma.be Pagina 6 van 23

7 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Benlysta en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste behandeling. Zwangerschap Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Benlysta bij zwangere vrouwen. Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd. Behalve een te verwachten farmacologisch effect, namelijk een reductie van het aantal B-cellen, duiden de resultaten van dieronderzoek bij apen niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Benlysta mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding Het is niet bekend of belimumab in de moedermelk wordt uitgescheiden of systemisch wordt geabsorbeerd na orale opname. Belimumab werd echter wel gedetecteerd in melk van vrouwelijke apen die eenmaal per twee weken 150 mg/kg kregen toegediend. Omdat antilichamen (IgG) van de moeder in de moedermelk worden uitgescheiden, wordt aanbevolen dat er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met Benlysta moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens over de effecten van belimumab op de menselijke vruchtbaarheid. Effecten op de mannelijke en de vrouwelijke vruchtbaarheid zijn in dieronderzoek niet formeel geëvalueerd (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er wordt geen nadelige invloed voorspeld op dergelijke activiteiten, de farmacologie van belimumab in ogenschouw nemend. Er moet rekening gehouden worden met de klinische toestand van de patiënt en met het bijwerkingenprofiel van Benlysta wanneer men de capaciteiten van de patiënt beschouwt om taken te verrichten die beoordelingsvermogen en motorische of cognitieve vaardigheden vereisen. Benlysta Pharma.be Pagina 7 van 23

8 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De veiligheid van belimumab bij patiënten met SLE is geëvalueerd in drie placebogecontroleerde intraveneuze onderzoeken en één placebogecontroleerd subcutaan onderzoek. De in de tabel hieronder gepresenteerde gegevens geven de blootstelling weer van Benlysta (10 mg/kg intraveneus toegediend gedurende een 1 uur durende periode op dagen 0, 14, 28 en dan iedere 28 dagen tot 52 weken) bij 674 patiënten met SLE, waaronder 472 patiënten die gedurende ten minste 52 weken werden blootgesteld en 556 patiënten die werden blootgesteld aan 200 mg Benlysta subcutaan eenmaal per week gedurende maximaal 52 weken. Bij enige patiënten strekken deze veiligheidsgegevens zich uit over een periode van meer dan 52 weken. Gegevens uit postmarketingrapportages zijn ook bijgevoegd. Het merendeel van de patiënten kreeg eveneens een of meer van de volgende gelijktijdige behandelingen voor SLE: corticosteroïden, immunomodulerende geneesmiddelen, antimalariamiddelen, niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen. Bijwerkingen werden gemeld bij 87% van de met Benlysta behandelde patiënten en bij 90% van de met placebo behandelde patiënten. De meest frequent gemelde bijwerkingen ( 5% van de patiënten met SLE die met Benlysta behandeld werden terwijl ze ook een standaardbehandeling kregen en bij een percentage 1% hoger dan placebo) waren virale luchtweginfecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis en diarree. Bij de met Benlysta behandelde patiënten stopte 7% met de behandeling als gevolg van bijwerkingen en bij de met placebo behandelde patiënten 8%. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm Hieronder zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen en naar frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak 1/10 vaak 1/100, < 1/10 soms 1/1.000, < 1/100 zelden 1/10.000, < 1/1.000 Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie die wordt weergegeven is de hoogste die is gezien, bij ongeacht welke formulering. Benlysta Pharma.be Pagina 8 van 23

9 Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerking(en) Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak Bacteriële infecties, bijvoorbeeld bronchitis, urineweginfectie Vaak Virale gastro-enteritis, faryngitis, nasofaryngitis, virale luchtweginfectie van de bovenste luchtwegen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Leukopenie Immuunsysteemaandoeningen Vaak Overgevoeligheidsreacties* Soms Zelden Anafylactische reactie Niet-acute overgevoeligheidsreacties van het vertraagde type Psychische stoornissen Vaak Depressie Zenuwstelselaandoeningen Vaak Migraine Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Diarree, misselijkheid Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Injectieplaatsreacties** Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms Vaak Vaak Angio-oedeem, urticaria, rash Pijn in extremiteit Infuus- of injectiegerelateerde systemische reacties*, koorts * Overgevoeligheidsreacties is een verzamelnaam voor een groep begrippen, waaronder anafylaxie, die zich kunnen openbaren met een scala aan symptomen zoals hypotensie, angio-oedeem, urticaria of andere vormen van rash, pruritus en dyspneu. Infuus- of injectiegerelateerde systemische reacties is een verzamelnaam voor een groep begrippen die zich kunnen openbaren met een scala aan symptomen zoals bradycardie, myalgie, hoofdpijn, rash, urticaria, koorts, hypotensie, hypertensie, duizeligheid en artralgie. Omdat er een overlapping is wat betreft klachten en symptomen is het niet mogelijk om in alle gevallen onderscheid te maken tussen overgevoeligheidsreacties en infuusreacties. ** Dit is alleen van toepassing bij de subcutane formulering. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Gegevens die hieronder worden gepresenteerd zijn gegroepeerd uit intraveneuze klinische studies (alleen de 10 mg/kg intraveneuze dosering) en de subcutane klinische studie. Infuus- of injectiegerelateerde systemische reacties en overgevoeligheid: infuus- of injectie-gerelateerde systemische reacties en overgevoeligheidsreacties werden over het algemeen waargenomen op de dag van toediening, maar acute overgevoeligheidsreacties kunnen ook plaatsvinden enkele dagen na de toediening. Patiënten bij wie in het verleden meerdere geneesmiddelallergieën of significante overgevoeligheidsreacties zijn opgetreden, kunnen een verhoogd risico lopen. De incidentie van infuusreacties en overgevoeligheidsreacties na intraveneuze toediening die optreedt binnen 3 dagen na toediening van een infusie was 12% bij de groep die Benlysta kreeg en 10% in de placebogroep. Hierbij moesten respectievelijk 1,2% en 0,3% van de patiënten definitief met de Benlysta Pharma.be Pagina 9 van 23

10 behandeling stoppen. Infecties: de totale infectie-incidentie bij intraveneuze en subcutane studies was 63% in beide groepen die Benlysta of placebo kregen. Infecties die bij ten minste 3% van de Benlysta-patiënten en ten minste 1% vaker dan bij de placebopatiënten optraden, waren virale luchtweginfecties van de bovenste luchtwegen, bronchitis en bacteriële urineweginfecties. Ernstige infecties traden op bij 5% van de patiënten in beide groepen die Benlysta of placebo kregen; ernstige opportunistische infecties bij respectievelijk 0,4% en 0% hiervan. Bij 0,7% van de Benlysta-patiënten en bij 1,5% van de placebopatiënten leidden infecties tot stopzetting van de behandeling. Sommige infecties waren ernstig of fataal. Leukopenie: de incidentie van als bijwerking gemelde leukopenie was 3% in de Benlystagroep en 2% in de placebogroep. Psychische stoornissen: het voorkomen van depressie gerapporteerd als bijwerking was 3% in beide groepen die Benlysta of placebo kregen. Maag-darmstelselaandoeningen: obese patiënten [body mass index (BMI) > 30 kg/m 2] die met intraveneus toegediende Benlysta behandeld werden, meldden in verhouding meer misselijkheid, braken en diarree dan met placebo behandelde patiënten en dan patiënten met een normaal gewicht (BMI 18,5 tot 30 kg/m 2). Geen van deze maag-darmstelselklachten bij obese patiënten was ernstig. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: België Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/40 B-1060 Brussel Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxemburg Direction de la Santé Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny Allée Marconi L-2120 Luxembourg Site internet: Benlysta Pharma.be Pagina 10 van 23

11 4.9 Overdosering Er is beperkte klinische ervaring wat betreft overdosering met Benlysta. Bijwerkingen gemeld in verband met gevallen van overdosering waren consistent met de bijwerkingen die voor belimumab te verwachten zijn. Twee doses tot aan 20 mg/kg, per intraveneus infuus toegediend met een tussenpoos van 21 dagen, zijn aan mensen toegediend. Bij deze doses was er geen toename in de incidentie of in de ernst van de bijwerkingen in vergelijking met doses van 1, 4, of 10 mg/kg. Wanneer er onbedoeld een overdosering heeft plaatsgevonden, moeten de patiënten nauwgezet geobserveerd worden en moet, indien nodig, ondersteunende behandeling worden toegepast. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA26 Werkingsmechanisme Belimumab is een humaan IgG1λ -monoklonaal antilichaam, specifiek voor het oplosbare humane B- lymfocytstimulerende eiwit (BLyS, ook wel BAFF en TNFSF13B genoemd). Belimumab blokkeert de binding van oplosbaar BLyS, een B-celoverlevingsfactor, aan de receptoren hiervan op B-cellen. Belimumab bindt niet direct aan B-cellen, maar door de binding van BLyS remt belimumab de overleving van B-cellen, waaronder autoreactieve B-cellen, en vermindert hierbij de differentiatie van B-cellen tot plasmacellen die immuunglobuline produceren. De BLyS-niveaus zijn verhoogd bij patiënten met SLE en andere auto-immuunaandoeningen. Er is een verband tussen de BLyS-niveaus in plasma en de ziekteactiviteit van SLE. De relatieve bijdrage van BLyS-niveaus aan de pathofysiologie van SLE wordt niet volledig begrepen. Farmacodynamische effecten In klinisch onderzoek met intraveneus toegediend Benlysta werden veranderingen bij biomarkers gezien. Bij patiënten met hypergammaglobulinemie werd rond week 52 een normalisatie van de IgG-niveaus waargenomen bij respectievelijk 49% en 20% van de patiënten op Benlysta en op placebo. Bij patiënten met anti-dsdna-antilichamen was 16% van de met Benlysta behandelde patiënten na 52 weken anti-dsdna-negatief, vergeleken met 7% van de met placebo behandelde patiënten. Bij patiënten met lage complementniveaus werd na 52 weken een normalisering van C3 en C4 waargenomen bij respectievelijk 38% en 44% van de Benlysta-patiënten en bij 17% en 18% van de Benlysta Pharma.be Pagina 11 van 23

12 placebopatiënten. Van de antifosfolipide antilichamen werd alleen het anticardiolipine antilichaam gemeten. Bij het anticardiolipine IgA-antilichaam werd na week 52 een afname van 37% (p=0,0003) gezien, bij het anticardiolipine IgG-antilichaam werd na week 52 een afname van 26% (p=0,0324) gezien en bij het anticardiolipine IgM werd een afname van 25% (p=ns, 0,46) gezien. Het optreden van veranderingen van B-celniveaus (waaronder naïeve, geheugen- en geactiveerde B- cellen en plasmacellen) en IgG-niveaus bij patiënten bij wie de behandeling met intraveneus toegediend belimumab werd voortgezet, werd in een langetermijn niet-gecontroleerde extensiestudie gevolgd. Na 7,5 jaar behandelen (waarbij inbegrepen de 72 weken durende oorspronkelijke studie), werd een aanzienlijke en aanhoudende afname waargenomen in diverse B-celsubsets, resulterend in een 87% mediane afname van naïeve B-cellen, 67% in geheugen-b-cellen, 99% in geactiveerde B-cellen, en een 92% mediane afname in plasmacellen na meer dan 7 jaar behandelen. Na ongeveer 7 jaar werd een 28% mediane afname van IgG-niveaus waargenomen; bij 1,6% van de proefpersonen namen de IgG-niveaus af tot onder 400 mg/dl. Gedurende de looptijd van de studie bleef de gerapporteerde incidentie van bijwerkingen over het geheel genomen stabiel of nam af. Immunogeniciteit De sensitiviteit van de analysemethode voor neutraliserende antilichamen en voor niet-specifieke antilichamen tegen medicijnen wordt beperkt door de aanwezigheid van het actieve geneesmiddel in de verzamelde monsters. De werkelijke aanwezigheid van neutraliserende antilichamen en niet-specifieke antilichamen tegen medicijnen in de onderzoekspopulatie is daarom niet bekend. In de twee fase III-onderzoeken hadden 4 van de 563 patiënten (0,7%) in de 10 mg/kg-groep en 27 van de 559 patiënten (4,8%) in de 1 mg/kg-groep een positief testresultaat op continue aanwezigheid van antilichamen tegen belimumab. Onder de continu positieve proefpersonen in de fase III-onderzoeken ondervonden 1/10 (10%), 2/27 (7%) en 1/4 (25%) in respectievelijk de placebo-, de 1 mg/kg- en de 10 mg/kg-groep infusiereacties op een dag waarop zij een dosis kregen. Allemaal waren deze infusiereacties niet-ernstig en licht tot matig qua intensiteit. Bij weinig patiënten met antilichamen tegen medicijnen werden ernstige/intense bijwerkingen gemeld. Het percentage infusiereacties onder de continu positieve personen was vergelijkbaar met dat onder de patiënten zonder antilichamen tegen medicijnen, respectievelijk 75/552 (14%), 78/523 (15%) en 83/559 (15%) in de placebo-, de 1 mg/kg- en de 10 mg/kg-groep. Klinische werkzaamheid en veiligheid Intraveneus infuus De werkzaamheid van intraveneus toegediend Benlysta werd geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met een klinische diagnose van SLE volgens de classificatiecriteria van de ACR (American College of Rheumatology). Bij de screening hadden de patiënten actieve SLE, gedefinieerd als een SELENA-SLEDAI-score 6 (SELENA = Safety of Benlysta Pharma.be Pagina 12 van 23

13 Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) en positieve testresultaten op antinucleaire antilichamen (ANA-titer 1:80 en/of een positieve anti-dsdna [ 30 eenheden/ml]). De patiënten ontvingen een stabiele SLEbehandeling bestaande uit (als monotherapie of als combinatie): corticosteroïden, antimalariamiddelen, NSAID s of andere immunosuppressiva. De twee onderzoeken hadden dezelfde opzet, behalve dat BLISS-76 een onderzoek was dat 76 weken duurde terwijl BLISS-52 een onderzoek was van 52 weken. In beide onderzoeken werd het primaire werkzaamheidseindpunt na 52 weken geëvalueerd. Patiënten met ernstige actieve lupus nefritis en patiënten met ernstige actieve lupus van het centraal zenuwstelsel (CZSlupus) werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. BLISS-76 werd voornamelijk uitgevoerd in Noord-Amerika en in West-Europa. Tot de standaardbehandeling behoorden corticosteroïden (76%; > 7,5 mg/dag 46%), immunosuppressiva (56%), en middelen tegen malaria (63%). BLISS-52 werd uitgevoerd in Zuid-Amerika, Oost-Europa, Azië en Australië. Tot de standaardbehandeling behoorden corticosteroïden (96%; > 7,5 mg/dag 69%), immunosuppressiva (42%), en middelen tegen malaria (67%). Bij de start van het onderzoek had 52% van de patiënten een hoge ziekteactiviteit (SELENA-SLEDAIscore 10), bij 59% van de patiënten was sprake van mucocutane, bij 60% van skeletspier-, bij 16% van hematologische, bij 11% van renale en bij 9% van bloedvatbetrokkenheid (BILAG A of B bij de start). Het primaire werkzaamheidseindpunt was een samengesteld eindpunt (SLE Responder Index [SRI]), waarbij respons gedefinieerd werd als het bereiken na 52 weken van elk van de volgende criteria, vergeleken met de start van het onderzoek: 4 punten afname van de SELENA-SLEDAI-score, en geen nieuwe British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A-orgaandomeinscore of 2 nieuwe BILAG B-orgaandomeinscores, en geen verslechtering (< 0,30 toename in punten) van de algehele beoordeling door de arts (Physician s Global Assessment score [PGA]) Bij de SLE Responder Index wordt de verbetering in ziekteactiviteit van SLE gemeten, zonder verslechtering in enig orgaansysteem of in de algehele toestand van de patiënt. Tabel 1: Responspercentage na 52 weken Benlysta Pharma.be Pagina 13 van 23

14 BLISS-76 BLISS-52 BLISS-76 en BLISS-52 gepoold Respons Placebo* (n=275) Benlysta 10 mg/kg* (n=273) Placebo* (n=287) Benlysta 10 mg/kg* (n=290) Placebo* (n=562) Benlysta 10 mg/kg* (n=563) SLE responder index 33,8% 43,2% (p = 0,021) 43,6% 57,6% (p = 0,0006) 38,8% 50,6% (p < 0,0001) Waargenomen verschil versus placebo 9,4% 14,0% 11,8% Oddsratio (95%-BI) versus placebo Onderdelen van de SLE responder index 1,52 (1,07; 2,15) 1,83 (1,30; 2,59) 1,68 (1,32; 2,15) Percentage patiënten met een afname van SELENA-SLEDAI ³4 Percentage patiënten met geen verslechtering van de BILAG-index Percentage patiënten met geen verslechtering van de PGA 35,6% 46,9% (p = 0,006) 65,1% 69,2% (p = 0,32) 62,9% 69,2% (p = 0,13) * Alle patiënten kregen standaardbehandeling. 46,0% 58,3% (p = 0,0024) 73,2% 81,4% (p = 0,018) 69,3% 79,7% (p = 0,0048) 40,9% 52,8% (p < 0,0001) 69,2% 75,5% (p = 0,019) 66,2% 74,6% (p = 0,0017) In een gepoolde analyse van beide onderzoeken was het percentage patiënten dat bij de start van het onderzoek meer dan 7,5 mg/dag prednison (of een equivalent hiervan) ontving en bij wie de gemiddelde corticosteroïdendosis met minstens 25% verminderd werd tot een dosis equivalent aan 7,5 mg/dag prednison tijdens de weken 40 tot 52, in de Benlystagroep 17,9% en in de placebogroep 12,3% (p = 0,0451). Een opvlamming van SLE was gedefinieerd volgens de gemodificeerde SELENA SLEDAI SLE Flare Index. De mediane tijd tot de eerste opvlamming was vertraagd in de gepoolde groep die Benlysta ontving vergeleken met de placebogroep (110 versus 84 dagen, hazard ratio = 0,84, p = 0,012). Ernstige opvlammingen werden waargenomen bij 15,6% van de Benlystagroep vergeleken met 23,7% van de placebogroep gedurende de 52 weken waarin de patiënten gevolgd werden (waargenomen behandelingsverschil = -8,1%, hazard ratio = 0,64, p = 0,0011). In de Benlystagroep werd bij de gepoolde analyse een verbetering aangetoond van de vermoeidheid, gemeten met de FACIT-Fatigue-schaal, vergeleken met placebo. De gemiddelde verandering van de score na 52 weken vergeleken met de uitgangswaarde is bij Benlysta significant groter dan bij placebo (4,70 versus 2,46, p = 0,0006). Bij univariate en multivariate analyse van het primaire eindpunt bij van tevoren gespecificeerde subgroepen werd aangetoond dat het grootste voordeel waargenomen werd bij patiënten met een hogere ziekteactiviteit inclusief patiënten met SELENA-SLEDAI-scores 10 of patiënten die steroïden nodig hadden om hun ziekte onder controle te houden of patiënten met lage complementniveaus. Bij post hoc analyse zijn subgroepen geïdentificeerd die sterk reageren, zoals patiënten met een laag Benlysta Pharma.be Pagina 14 van 23

15 complement en een positieve anti-dsdna bij de start van het onderzoek, zie tabel 2 voor resultaten van dit voorbeeld van een groep met een hogere ziekte-activiteit. Van deze patiënten had 64,5% SELENA- SLEDAI-scores 10 als uitgangswaarde. Tabel 2: Patiënten met een laag complement en een positieve anti-dsdna bij de start van het onderzoek Subgroep BLISS-76 en BLISS-52 gepoolde gegevens SRI-respons na 52 weken (%) Waargenomen behandelingsverschil versus placebo (%) SRI-respons (exclusief veranderingen in complement en anti-dsdna) na 52 weken (%) Waargenomen behandelingsverschil versus placebo (%) Anti-dsDNA-positief EN laag complement Placebo (n=287) Benlysta 10 mg/kg (n=305) 31,7 51,5 (p < 0,0001) 19,8 28,9 46,2 (p < 0,0001) 17,3 Ernstige opvlammingen gedurende 52 weken Patiënten met een ernstige opvlamming (%) Waargenomen behandelingsverschil versus placebo (%) 29,6 19,0 10,6 Tijd tot een ernstige opvlamming [hazard ratio (95%-BI)] Prednisonreductie 25% vanaf start van het onderzoek naar 7,5 mg/dag tijdens de weken 40 tot en met 52* (%) Waargenomen behandelingsverschil versus placebo (%) (n = 173) 12,1 0,61 (0,44, 0,85) (p = 0,0038) (n = 195) 18,5 (p = 0,0964) 6,3 Verbetering FACIT-vermoeidheidsscore in 52 weken vanaf de start van het onderzoek (gemiddeld) Waargenomen behandelingsverschil versus placebo (gemiddeld verschil) BLISS-76-onderzoek alleen SRI-respons na 76 weken (%) 1,99 4,21 (p = 0,0048) 2,21 Placebo Benlysta (n = 131) 10 mg/kg (n = 134) 27,5 39,6 (p = 0,0160) Waargenomen behandelingsverschil versus placebo (%) * Bij patiënten met aan de start van het onderzoek een prednisondosis >7,5 mg/dag 12,1 Leeftijd en ras Er werden te weinig patiënten > 65 jaar of zwarte/afrikaans-amerikaanse patiënten in de gecontroleerde onderzoeken ingesloten om zinvolle conclusies te kunnen trekken over de effecten van leeftijd of ras op de klinische resultaten. Pediatrische patiënten Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Benlysta in één of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met SLE (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De intraveneuze farmacokinetische parameters die hierna aangehaald worden, zijn gebaseerd op Benlysta Pharma.be Pagina 15 van 23

16 schattingen van de parameters in de groep van 563 patiënten die in de twee fase III-onderzoeken 10 mg/kg Benlysta ontvingen. Absorptie Benlysta wordt door middel van intraveneuze infusie toegediend. De maximale serumconcentraties van belimumab werden in het algemeen aan, of vlak na, het einde van de infusie waargenomen. De maximale serumconcentratie was 313 µg/ml (spreiding: µg/ml), gebaseerd op het simuleren van het concentratie/tijdprofiel waarbij gebruik gemaakt werd van de kenmerkende parameterwaarden van het farmacokinetisch model van de patiëntenpopulatie. Distributie Belimumab werd gedistribueerd naar de weefsels met een distributievolume (Vss) bij steady-state van ongeveer 5 liter. Biotransformatie Belimumab is een eiwit waarvan verwacht wordt dat het door alom aanwezige proteolytische enzymen metabool afgebroken wordt tot kleine peptiden en afzonderlijke aminozuren. Klassiek biotransformatieonderzoek is niet uitgevoerd. Eliminatie De serumconcentraties van belimumab namen bi-exponentieel af, met een distributiehalfwaardetijd van 1,75 dagen en een terminale halfwaardetijd van 19,4 dagen. De systemische klaring was 215 ml/dag (spreiding: ml/dag). Speciale patiëntengroepen Pediatrische patiënten: er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij kinderen. Ouderen: Benlysta is onderzocht bij een beperkt aantal oudere patiënten. Binnen de totale intraveneuze onderzoekspopulatie met SLE had leeftijd geen invloed op de blootstelling aan belimumab in de farmacokinetische analyse van de patiëntenpopulatie. Gezien het kleine aantal proefpersonen 65 jaar kan een leeftijdseffect echter niet definitief uitgesloten worden. Verminderde nierfunctie: er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd om de effecten van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek van belimumab te bestuderen. Tijdens de klinische ontwikkeling werd Benlysta onderzocht bij patiënten met SLE en een verminderde nierfunctie (261 proefpersonen met een matig verminderde nierfunctie, creatinineklaring 30 en < 60 ml/min; 14 proefpersonen met een ernstig verminderde nierfunctie, creatinineklaring 15 en < 30 ml/min). De afname van de systemische klaring, geschat door middel van FK-modellering bij de patiëntenpopulatie in het midden van de verminderde Benlysta Pharma.be Pagina 16 van 23

17 nierfunctiecategorieën in vergelijking met de mediane creatinineklaring bij de patiënten in de FK-populatie (79,9 ml/min), was 1,4% voor licht (75 ml/min), 11,7% voor matig (45 ml/min) en 24,0 voor ernstig (22,5 ml/min) verminderde nierfunctie. Hoewel de belimumabklaring toenam bij proteïnurie ( 2 g/dag) en afname van de creatinineklaring de belimumabklaring verminderde, lagen deze effecten binnen de verwachte variabiliteitsspreiding. Er wordt daarom geen dosisaanpassing voor patiënten met een verminderde nierfunctie aanbevolen. Verminderde leverfunctie: er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd om de effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van belimumab te bestuderen. IgG1-moleculen zoals belimumab worden gekataboliseerd door alom aanwezige proteolytische enzymen. Deze enzymen bevinden zich niet alleen in hepatisch weefsel en het is onwaarschijnlijk dat veranderingen in de leverfunctie enig effect op de eliminatie van belimumab zullen hebben. Lichaamsgewicht/Body Mass Index (BMI) Een voor gewicht genormaliseerde dosis belimumab leidt tot een verminderde blootstelling bij proefpersonen met ondergewicht (BMI < 18,5) en tot een toegenomen blootstelling bij obese proefpersonen (BMI 30). BMI-afhankelijke veranderingen in blootstelling leidden niet tot overeenkomstige veranderingen in werkzaamheid. Een toegenomen blootstelling bij obese proefpersonen die 10 mg/kg belimumab ontvingen, leidde niet tot een totale toename van het aantal bijwerkingen of ernstige bijwerkingen vergeleken met obese proefpersonen die placebo ontvingen. Bij obese patiënten werden echter wel hogere percentages misselijkheid, braken en diarree waargenomen. Geen van deze maagdarmstelselgebeurtenissen bij obese patiënten was ernstig. Er wordt geen dosisaanpassing voor personen met ondergewicht of voor obese personen aanbevolen. Overgang van intraveneuze naar subcutane toediening SLE-patiënten die overgaan van elke 4 weken 10 mg/kg intraveneuze toediening naar wekelijkse 200 mg subcutane toediening met gebruik van een 1 tot 4 weken overgangsinterval hadden voor toediening van de eerste dosis subcutaan belimumab serumconcentraties die dicht bij hun uiteindelijke steady-state dalconcentraties lagen (zie rubriek 4.2). Op basis van simulaties met farmacokinetische populatieparameters waren de gemiddelde belimumabconcentraties bij steady-state voor elke week 200 mg subcutane toediening vergelijkbaar met die bij intraveneuze toediening van 10 mg/kg elke 4 weken. Benlysta Pharma.be Pagina 17 van 23

18 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. Intraveneuze en subcutane toediening aan apen resulteerde in de verwachte afname van het aantal B-cellen in perifeer en lymfoïd weefsel zonder hiermee in verband staande toxicologische bevindingen. Reproductieonderzoeken zijn uitgevoerd bij zwangere cynomolgusapen die elke twee weken tot aan 21 weken 150 mg/kg belimumab ontvingen als intraveneuze infusie (ongeveer 9 maal de te verwachten maximale humane klinische blootstelling). De belimumabbehandeling werd niet in verband gebracht met directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit. Behandelingsgerelateerde bevindingen waren beperkt tot de te verwachten reversibele afname van B- cellen bij zowel moederdieren als jongen en reversibele afname van IgM bij baby-apen. Na het stopzetten van de belimumabbehandeling herstelde het aantal B-cellen zich bij volwassen apen na ongeveer een jaar postpartum en bij jonge apen 3 maanden na de geboorte. De IgM-niveaus bij jongen die in utero waren blootgesteld aan belimumab hadden zich op de leeftijd van 6 maanden hersteld. De effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij apen werden beoordeeld tijdens het 6 maanden durende onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering van belimumab bij doseringen tot en met 50 mg/kg. Er werden geen met de behandeling in verband staande veranderingen opgemerkt bij de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen van seksueel volwassen dieren. Een informele beoordeling van menstruatiecycli bij vrouwtjes liet geen veranderingen zien die verband hielden met belimumab. Aangezien belimumab een monoklonaal antilichaam is, zijn er geen genotoxiciteitsonderzoeken verricht. Er is geen carcinogeniteits- of vruchtbaarheidsonderzoek (bij mannen of bij vrouwen) uitgevoerd. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Citroenzuurmonohydraat (E330) Natriumcitraat (E331) Sacharose Polysorbaat 80 Benlysta Pharma.be Pagina 18 van 23

19 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Benlysta is niet verenigbaar met 5% glucose. Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek Houdbaarheid Ongeopende injectieflacons 5 jaar Gereconstitueerde oplossing Na reconstitutie met water voor injectie moet de gereconstitueerde oplossing, wanneer deze niet onmiddellijk gebruikt wordt, beschermd worden tegen licht en gekoeld bewaard worden bij 2οC tot 8 οc. Gereconstitueerde en verdunde oplossing voor infusie Een oplossing van Benlysta, die verdund is met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie, met 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchlorideoplossing voor injectie of met Ringer s Lactaat oplossing voor injectie, kan bewaard worden bij 2 οc tot 8 οc of bij kamertemperatuur (15οC tot 25 οc). De totale tijd vanaf de reconstitutie van Benlysta tot aan de voltooiing van de infusie mag niet langer zijn dan 8 uur. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2οC tot 8 οc). Niet in de vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3. Benlysta Pharma.be Pagina 19 van 23

20 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Benlysta 120 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Injectieflacons (5 ml) van type I-glas, verzegeld met een gesiliconiseerde chloorbutyl rubberen stop en een flip off aluminium verzegeling, die 120 mg poeder bevatten. Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon Benlysta 400 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Injectieflacons (20 ml) van type I-glas, verzegeld met een gesiliconiseerde chloorbutylrubberen stop en een flip off aluminium verzegeling, die 400 mg poeder bevatten. Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Bereiding van de 120 mg oplossing voor infusie Reconstitutie Reconstitutie en verdunning dienen onder aseptische omstandigheden te worden uitgevoerd. Laat de injectieflacon gedurende 10 tot 15 minuten op kamertemperatuur (15οC tot 25 οc) komen. Het gebruik van een gauge naald wordt aangeraden voor het doorprikken van de stop van de injectieflacon voor reconstitutie en verdunning. De 120 mg injectieflacon voor eenmalig gebruik van belimumab wordt gereconstitueerd met 1,5 ml water voor injectie teneinde een uiteindelijke concentratie van 80 mg/ml belimumab te geven. Het water voor injectie moet langs de zijkant van de injectieflacon worden toegevoegd teneinde het schuimen zoveel mogelijk te beperken. Zwenk de injectieflacon voorzichtig gedurende 60 seconden. Houd de injectieflacon tijdens de reconstitutie op kamertemperatuur (15οC tot 25 οc), zwenk iedere 5 minuten de injectieflacon voorzichtig gedurende 60 seconden totdat het poeder opgelost is. Niet schudden. Normaal gesproken is de reconstitutie volledig binnen 10 tot 15 minuten nadat het water is toegevoegd; het kan echter tot 30 minuten duren. Bescherm de gereconstitueerde oplossing tegen zonlicht. Als voor het reconstitueren van Benlysta een mechanisch reconstitutieapparaat wordt gebruikt dan mag dit niet sneller draaien dan 500 tpm en mag het zwenken van de injectieflacon niet langer dan 30 minuten Benlysta Pharma.be Pagina 20 van 23

21 duren. Wanneer de reconstitutie volledig is, moet de oplossing opaalachtig en kleurloos tot lichtgeel zijn en geen deeltjes bevatten. Kleine luchtbellen kunnen echter aanwezig zijn; dit is te verwachten en is toegestaan. Na reconstitutie kan een volume van 1,5 ml (overeenkomend met 120 mg belimumab) uit iedere injectieflacon worden gehaald. Verdunning Het gereconstitueerde geneesmiddel wordt met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie, met 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchlorideoplossing voor injectie of met Ringer s Lactaat oplossing voor injectie verdund tot 250 ml. Intraveneuze oplossingen van 5% glucose zijn onverenigbaar met Benlysta en mogen niet gebruikt worden. Verwijder uit een 250 ml infuuszak of infuusfles met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie, met 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchlorideoplossing voor injectie of met Ringer s Lactaat oplossing voor injectie, een even groot volume als het volume van de gereconstitueerde Benlysta-oplossing dat nodig is als dosis voor de patiënt. Gooi dit verwijderde volume weg. Voeg dan het vereiste volume van de gereconstitueerde Benlysta-oplossing toe aan de infuuszak of de infuusfles. Keer de zak of de fles voorzichtig om teneinde de oplossing te mengen. Alle ongebruikte oplossing in de injectieflacons moet vernietigd worden. Inspecteer voor toediening de Benlysta-oplossing visueel op vaste deeltjes en verkleuring. Vernietig de oplossing als er iets van vaste deeltjes of verkleuring waargenomen wordt. De totale tijd vanaf de reconstitutie van Benlysta tot aan de voltooiing van de infusie mag niet langer zijn dan 8 uur. Bereiding van de 400 mg oplossing voor infusie Reconstitutie Reconstitutie en verdunning dienen onder aseptische omstandigheden te worden uitgevoerd. Laat de injectieflacon gedurende 10 tot 15 minuten op kamertemperatuur (15οC tot 25 οc) komen. Het gebruik van een gauge naald wordt aangeraden voor het doorprikken van de stop van de injectieflacon voor reconstitutie en verdunning. De 400 mg injectieflacon voor eenmalig gebruik van belimumab wordt gereconstitueerd met 4,8 ml water Benlysta Pharma.be Pagina 21 van 23

22 voor injectie teneinde een uiteindelijke concentratie van 80 mg/ml belimumab te geven. Het water voor injectie moet langs de zijkant van de injectieflacon worden toegevoegd teneinde het schuimen zoveel mogelijk te beperken. Zwenk de injectieflacon voorzichtig gedurende 60 seconden. Houd de injectieflacon tijdens de reconstitutie op kamertemperatuur (15οC tot 25 οc), zwenk iedere 5 minuten de injectieflacon voorzichtig gedurende 60 seconden totdat het poeder opgelost is. Niet schudden. Normaal gesproken is de reconstitutie volledig binnen 10 tot 15 minuten nadat het water is toegevoegd, het kan echter tot 30 minuten duren. Bescherm de gereconstitueerde oplossing tegen zonlicht. Als voor het reconstitueren van Benlysta een mechanisch reconstitutieapparaat wordt gebruikt dan mag dit niet sneller draaien dan 500 tpm en mag het zwenken van de injectieflacon niet langer dan 30 minuten duren. Wanneer de reconstitutie volledig is, moet de oplossing opaalachtig en kleurloos tot lichtgeel zijn en geen deeltjes bevatten. Kleine luchtbellen kunnen echter aanwezig zijn; dit is te verwachten en is toegestaan. Na reconstitutie kan een volume van 5 ml (overeenkomend met 400 mg belimumab) uit iedere injectieflacon worden gehaald. Verdunning Het gereconstitueerde geneesmiddel wordt met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie, met 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchlorideoplossing voor injectie of met Ringer s Lactaat oplossing voor injectie, verdund tot 250 ml. Intraveneuze oplossingen van 5% glucose zijn onverenigbaar met Benlysta en mogen niet gebruikt worden. Verwijder uit een 250 ml infuuszak of infuusfles met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie, met 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchlorideoplossing voor injectie of met Ringer s Lactaat oplossing voor injectie, een even groot volume als het volume van de gereconstitueerde Benlysta-oplossing dat nodig is als dosis voor de patiënt. Gooi dit verwijderde volume weg. Voeg dan het vereiste volume van de gereconstitueerde Benlysta-oplossing toe aan de infuuszak of de infuusfles. Keer de zak of de fles voorzichtig om teneinde de oplossing te mengen. Alle ongebruikte oplossing in de injectieflacons moet vernietigd worden. Inspecteer voor toediening de Benlysta-oplossing visueel op vaste deeltjes en verkleuring. Vernietig de oplossing als er iets van vaste deeltjes of verkleuring waargenomen wordt. De totale tijd vanaf de reconstitutie van Benlysta tot aan de voltooiing van de infusie mag niet langer zijn Benlysta Pharma.be Pagina 22 van 23