Elke tablet Alendroninezuur 70 mg bevat mg natriumalendronaat trihydraat, overeenkomend met 70 mg alendroninezuur.

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Alencalci D3 70 mg/500 mg/800 I.E., combinatieverpakking 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Alencalci D3 70 mg/500 mg/800 I.E. is een combinatieverpakking van twee geneesmiddelen:, tabletten en 500 mg/800 I.E., kauwtabletten. Elke tablet bevat mg natriumalendronaat trihydraat, overeenkomend met 70 mg alendroninezuur. Eén tablet bevat calciumcarbonaat overeenkomend met 500 mg calcium en cholecalciferol concentraat (poedervorm), overeenkomend met 800 I.E. (20 microgram) cholecalciferol (vitamine D3). Hulpstoffen in : Elke tablet bevat 142,64 mg lactosemonohydraat Hulpstoffen in : Elke tablet bevat 49,9 mg isomalt (E953), 3,3 mg saccharose Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Witte tot gebroken witte, ovale tabletten met als inscriptie AN 70 aan een zijde en het logo van Arrow aan de andere zijde. De afmeting van de tablet is 7,25 x 12,90 mm Kauwtablet. Ronde, witte, niet omhulde en convexe tabletten. Kunnen kleine vlekken vertonen. De kauwtablet heeft een diameter van ongeveer 14 mm. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Alencalci D3 70 mg/500 mg/800 I.E. is geïndiceerd voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose om het risico op vertebrale en heupfracturen te verminderen (zie rubriek 5.1). Alencalci D3 is uitsluitend bedoeld voor het gebruik door ouderen bij wie een gecombineerd tekort aan calcium en vitamine D3 is vastgesteld en voor wie de aanwezige hoeveelheid calcium en vitamine D3 een voldoende aanvulling biedt ter correctie van dit gecombineerde calcium- en vitamine D-tekort. 4.2 Dosering en wijze van toediening Elke blisterverpakking Alencalci D3 bevat een weekdosis die bestaat uit één tablet en 6 kauwtabletten 500 mg/800 I.E..

2 Dosering De aanbevolen dosering is 1 tablet en 6 kauwtabletten per week, in te nemen op opeenvolgende dagen van de week. De behandeling dient te worden gestart met de tablet op de eerste dag van de behandeling (= door de patiënt gekozen Dag 1 v an de behandeling), gevolgd door één kauwtablet vanaf de volgende dag (= Dag 2), gedurende 6 opeenvolgende dagen (Dag 2 t/m 7). De dag na inname van de zesde kauwtablet (= Dag 8) wordt de 7-daagse volgorde wekelijks herhaald, beginnend met een tablet. De inname van de tabletten verloopt dus volgens onderstaand schema: Week 1 Dag 1 Dag 2 t/m 7 Week 2 Dag 8 Dag 9 t/m 14 Week 3 Dag 15 Etc. De optimale duur van behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat is niet vastgesteld. De noodzaak van voortgezette behandeling moet periodiek heroverwogen worden op basis van de voordelen en potentiële risico s van Alendroninezuur voor de individuele patiënt, met name na 5 jaar gebruik of langer. Als de patiënt een tablet vergeet in te nemen, kan zij de tablet alsnog innemen op de ochtend nadat zij het zich herinnert. De daarop volgende dagen wordt een kauwtablet ingenomen tot het einde van de oorspronkelijke behandelweek. De overgebleven kauwtablet mag niet gebruikt worden. Uit de nieuwe strip wordt daarna de tablet op dezelfde weekdag ingenomen, zoals in het oorspronkelijke schema. Als de patiënt een kauwtablet vergeet in te nemen, kan zij deze alsnog innemen zodra zij het ontdekt, tenzij het de dag is dat volgens het oorspronkelijke schema een nieuwe strip moet worden aangebroken en dus een tablet ingenomen moet worden. De overgebleven kauwtablet(ten) mag (mogen) niet gebruikt worden. De patiënt moet de instructie krijgen om nooit twee tabletten, twee tabletten of een tablet en een kauwtablet, op dezelfde dag in te nemen. Wijze van toediening Om een voldoende absorptie van alendronaat te krijgen moet s morgens op een lege maag ingenomen worden, onmiddellijk na het opstaan, met gewoon leidingwater, tenminste 30 minuten vóór het eerste eten, drinken of overige medicatie van de dag. Andere dranken (inclusief mineraalwater), voedsel en sommige geneesmiddelen kunnen de absorptie van alendronaat verminderen (zie rubriek 4.5). Om ervoor te zorgen dat de tablet in de maag terecht komt en om zo de kans te verkleinen op lokale en oesofageale irritaties/bijwerkingen (zie rubriek 4.4.) - tabletten mogen uitsluitend s ochtends bij het opstaan worden ingenomen met een vol glas leidingwater (niet minder dan 200 ml).

3 - tabletten moeten in hun geheel ingenomen worden. De patiënt dient niet op de tablet te kauwen, deze fijn te maken, of de tablet in de mond op te laten lossen vanwege de kans op orofaryngeale ulceratie. - Patiënten mogen niet gaan liggen tot na de eerste maaltijd van de dag, die minstens 30 minuten na de inname van de tablet moet zijn. - Patiënten mogen niet gaan liggen binnen 30 minuten na inname van tabletten. - tabletten mogen niet voor het slapengaan of vóór het opstaan ingenomen worden. kauwtabletten mogen gekauwd of opgezogen worden. De hoeveelheid calcium in 500 mg/800 I.E. is lager dan de aanbevolen dagelijkse inname. 500 mg/800 I.E. is daarom voornamelijk bestemd voor patiënten die een aanvulling van vitamine D nodig hebben, maar die enige calcium via voedsel binnenkrijgen. Speciale patiëntengroepen Gebruik bij ouderen: in klinische studies zijn er geen leeftijdsgerelateerde verschillen gevonden met betrekking tot de werkzaamheid of de veiligheid van alendronaat. Er is dus geen dosisaanpassing van Alencalci D3 nodig bij oudere patiënten. Gebruik bij nierfunctiestoornissen:, dus ook Alencalci D3, mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen. Alendronaat, dus ook Alencalci D3, wordt niet aanbevolen bij patiënten met een verminderde nierfunctie als de glomerulaire filtratiesnelheid (GFS) minder is dan 35 ml/min, omdat hier geen ervaring mee is opgedaan. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een GFS van meer dan 35 ml/min. Gebruik bij leverstoornissen: Er is geen dosisaanpassing van Alencalci D3 vereist. Pediatrische patiënten: Alendroninezuur wordt niet aangeraden voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en effectiviteit bij condities geassocieerd met pediatrische osteoporose (zie ook rubriek 5.1). Gebruik bij glucocorticosteroïde geïnduceerde osteoporose: tabletten zijn niet onderzocht voor de behandeling van door glucocorticosteroïden geïnduceerde osteoporose. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen, andere bisfosfonaten, of voor één van de hulpstoffen - Ziekten en/of omstandigheden die leiden tot hypercalciëmie en/of hypercalciurie - Ernstige nierfunctiestoornissen - Nefrolithiase - Hypervitaminose D - Afwijkingen aan de oesofagus en andere factoren die de passagesnelheid van de oesofagus kunnen vertragen, zoals strictuur of achalasia - Onvermogen om minstens 30 minuten te staan of rechtop te zitten - Hypocalciëmie Zie ook rubriek Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

4 Oesofagitis en oesofagus ulceratie Alendronaat kan lokale irritatie van de bovenste gastro-intestinale mucosa veroorzaken. Gezien het risico van een verslechtering van de onderliggende aandoening, is extra waakzaamheid geboden bij het toedienen van alendronaat aan mensen die lijden aan actieve aandoeningen van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals dysfagie, oesofageale aandoeningen, gastritis, duodenitis of ulcera, of in het geval van recente (gedurende het laatste jaar) ernstige gastro-intestinale aandoeningen zoals maagulcera, actieve gastro-intestinale bloedingen of chirurgische ingrepen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal (uitgezonderd pyloroplastiek) (zie rubriek 4.3). Bij patiënten met een Barrett-slokdarm moeten voorschrijvers de gunstige effecten en mogelijk risico s van alendronaat voor elke patiënt afzonderlijk afwegen. Oesofageale bijwerkingen (in sommige gevallen ernstig en met ziekenhuisopname tot gevolg) zoals oesofagitis, oesofageale ulcera en oesofageale erosies, in zeldzame gevallen gevolgd door oesofageale strictuur, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met alendronaat. De arts dient daarom alert te zijn op elk teken of symptoom van mogelijke oesofageale reactie. De patiënten moeten geïnstrueerd worden om de behandeling met alendronaat te staken en contact op te nemen met de behandelende arts wanneer zij symptomen van oesofageale irritatie ontwikkelen, zoals dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of nieuw/verergerd zuurbranden. Het risico van ernstige oesofageale bijwerkingen is waarschijnlijk groter bij patiënten die alendronaat niet correct gebruiken en/of alendronaat blijven gebruiken ná het verschijnen van symptomen die wijzen op oesofageale irritatie. Het is uitermate belangrijk dat de volledige wijze van toediening wordt uitgelegd aan, en begrepen door, de patiënt (zie rubriek 4.2). Patiënten moeten erop gewezen worden dat het risico van oesofageale problemen kan vergroten als ze deze instructies niet volgen. Er zijn post-marketing meldingen van zeldzame gevallen van ulcus ventriculi en ulcus duodeni, waarvan sommige ernstig en met complicaties, hoewel hiervoor geen verhoogd risico is vastgesteld tijdens uitvoerige klinische studies. Een oorzakelijk verband kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8). Nierinsufficiëntie Alendronaat wordt niet aanbevolen bij patiënten met een verminderde nierfunctie als de GFS minder is dan 35 ml/min (zie rubriek 4.2). Oorzaken van osteoporose Overige oorzaken van osteoporose anders dan oestrogeen deficiëntie en ouderdom, moeten overwogen worden. Hypocalciëmie Hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd alvorens behandeling met alendronaat, dus ook met Alencalci D3, wordt gestart (zie rubriek 4.3). Overige stoornissen in het mineraalmetabolisme (zoals vitamine D-deficiëntie en hypoparathyroïdie) moeten eerst effectief behandeld zijn alvorens met alendronaat te starten. Bij patiënten met deze condities, moeten de calciumspiegel in het serum en de symptomen van hypocalciëmie gevolgd worden. Vanwege het positieve effect van alendronaat op de toename van de botmineralisatie, kunnen dalingen in het serumcalcium en serumfosfaat voorkomen, met name bij patiënten die glucocorticoïden gebruiken en bij wie de calciumabsorptie kan zijn afgenomen. Deze zijn over het algemeen gering en asymptomatisch. Desondanks is zelden symptomatische hypocalciëmie gemeld, soms ernstig, meestal bij predisponerende aandoeningen (bijv. hypoparathyroïdie, vitamine D-deficiëntie en calcium-malabsorptie). Het is daarom met name bij patiënten die behandeld worden met glucocorticosteroïden belangrijk dat zij voldoende calcium en vitamine D inname hebben. Osteonecrose van de kaak

5 Osteonecrose van de kaak, meestal in samenhang met tandextractie en/of plaatselijke infectie (waaronder osteomyelitis), is gemeld bij kankerpatiënten die een behandeling kregen met daarbij overwegend intraveneus toegediende bisfosfonaten. Veel van deze patiënten kregen ook chemotherapie en corticosteroïden. Osteonecrose van de kaak is ook gemeld bij patiënten met osteoporose die orale bisfosfonaten kregen. De volgende risicofactoren moeten worden overwogen bij de beoordeling van iemands risico op osteonecrose van de kaak: - potentie van het bisfosfonaat (hoogste voor zoledroninezuur), toedieningsweg (zie boven) en cumulatieve dosis - kanker, chemotherapie, bestraling, corticosteroïden, roken - voorgeschiedenis van gebitsaandoening, slechte mondhygiëne, periodontale aandoening, invasieve tandheelkundige ingrepen en slecht passende prothesen. Bij patiënten met een slecht gebit moet vóór de behandeling met orale bisfosfonaten een tandheelkundig onderzoek met passende preventieve tandheelkundige maatregelen worden overwogen. Tijdens de behandeling moeten invasieve tandheelkundige ingrepen bij deze patiënten zo mogelijk worden vermeden. Bij patiënten die tijdens therapie met een bisfosfonaat osteonecrose van de kaak krijgen, kan tandheelkundige chirurgie de aandiening verergeren. Voor patiënten die een tandheelkundige ingreep moeten ondergaan zijn er geen gegevens waaruit blijkt of stopzetting van behandeling met een het risico op osteonecrose van de kaak vermindert. De behandelende arts moet zich bij de behandeling van elke patient door zijn klinisch oordeel laten leiden op basis van de individuele voor- en nadelen voor de patiënt. Tijdens behandeling met een bisfosfonaat moet alle patiënten aangeraden worden om te zorgen voor een goede mondhygiëne, regelmatig hun g ebit te laten controleren, en alle verschijnselen in de mond te melden zoals loszittende gebitselementen, pijn of zwelling. Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden. Bot-, gewrichts- en/of spierpijn Pijn in botten, gewrichten en/of spieren is gemeld bij patiënten die bisfosfonaten gebruikten. Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn deze symptomen zelden ernstig en/of beperkend gebleken (zie rubriek 4.8). Het tijdstip waarop de symptomen optraden, varieerde van een dag tot enkele maanden na aanvang van de behandeling. Bij de meeste patiënten trad na staken van de behandeling verlichting van de symptomen op. Een deel kreeg opnieuw last van de symptomen bij hernieuwde blootstelling aan hetzelfde geneesmiddel of een andere bisfosfonaat. Atypische femurfracturen Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel

6 gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt. Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur. Hulpstoffen bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie en glucose-galactosemalabsorptie, dienen deze geneesmiddelen niet te gebruiken. Langdurige behandeling Tijdens een langdurige behandeling, moeten de serumspiegels van calcium gevolgd worden en moet de nierfunctie gecontroleerd worden door metingen van de serumcreatininespiegels. De controle is bijzonder belangrijk bij ouderen die gelijktijdig behandeld worden met hartglycosiden of diuretica (zie rubriek 4.5) en bij patiënten met een sterke neiging tot steenvorming. In geval van hypercalciëmie of signalen van nierfunctiestoornissen moet de dosis verminderd worden of moet de behandeling stopgezet worden. Renale insufficiëntie Vitamine D moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met nierfunctiestoornissen en het effect op de calcium- en fosfaatspiegels moet gevolgd worden. Het risico van calcificatie van de weke weefsels moet in acht genomen worden. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, wordt vitamine D in de vorm van cholecalciferol niet normaal gemetaboliseerd en moeten andere vormen van vitamine D gebruikt worden (zie rubriek 4.3). Sarcoïdose kauwtabletten moeten met voorzichtigheid voorgeschreven worden bij patiënten die lijden aan sarcoïdose, vanwege het risico op een verhoogd metabolisme van vitamine D tot zijn actieve vorm. Bij deze patiënten moet het calciumgehalte in het serum en de urine gecontroleerd worden. Geïmmobiliseerde patiënten kauwtabletten moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij geïmmobiliseerde patiënten met osteoporose vanwege een verhoogd risico op hypercalciëmie. Hypervitaminose D Het gehalte van vitamine D (800 I.E.) in moet in acht genomen worden indien er andere geneesmiddelen op basis van vitamine D voorgeschreven worden. De inname van bijkomende dosissen calcium of vitamine D moet onder strikt medisch toezicht gebeuren. In dergelijke gevallen is het nodig de serumspiegels van calcium en de urinaire excretie van calcium frequent te controleren. Het melk-alkali syndroom (hypercalciëmie, alkalose en een nierstoornis) kan zich ontwikkelen wanneer een grote hoeveelheid calcium met absorbeerbare alkali worden ingenomen. Hulpstoffen kauwtabletten bevatten isomalt (E953) en saccharose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening van fructose intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Alencalci D3

7 Alencalci D3 bevat een bisfosfonaat (alendronaat) en een calciumzout (calciumcarbonaat): daarom dienen de toedieningsinstructies van rubriek 4.2 nauwkeurig opgevolgd te worden. (zie ook rubriek 4.5). Patiënten moeten duidelijke inname-instructies krijgen wanneer zij ontdekken dat zij een dosis of 500 mg/800 I.E. zijn vergeten in te nemen (zie rubriek 4.2). Patiënten moeten een duidelijke instructie krijgen nooit op dezelfde dag een tablet en een kauwtablet 500 mg/800 I.E. in te nemen (zie rubriek 4.2 en 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Voedsel en drank (inclusief mineraalwater), antacida, vitaminen en sommige geneesmiddelen kunnen de absorptie van alendronaat beïnvloeden. Daarom moeten patiënten na inname van alendronaat minstens 30 minuten wachten alvorens andere orale geneesmiddelen te nemen (zie rubriek 4.2). Voor calciumsupplementen (zoals ) geldt echter dat deze niet op dezelfde dag mogen worden ingenomen als de tablet. Aangezien het gebruik van NSAID s wordt geassocieerd met irritaties van het maag-darmstelsel, is voorzichtigheid geboden bij gelijtijdig gebruik met alendronaat. Er zijn geen verdere klinisch significante geneesmiddelinteracties te verwachten. Tijdens de klinische studies kreeg een aantal patiënten oestrogeen (intravaginaal, transdermaal of oraal) gelijktijdig met alendronaat toegediend. Er konden geen ongewenste effecten afgeleid worden aan deze combinatie. Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd, maar gedurende de klinische studies is alendronaat gelijktijdig gebruikt met een aantal andere algemeen voorgeschreven geneesmiddelen zonder aanwijzingen van klinisch ongewenste interacties. De thiazidediuretica verminderen de urinaire excretie van calcium. Omwille van een verhoogd risico op hypercalciëmie, moet de serumspiegel van calcium regelmatig gecontroleerd worden bij het gelijktijdige gebruik van thiazidediuretica. Calciumcarbonaat kan interfereren met de absorptie van gelijktijdig toegediende tetracycline preparaten. Daarom moeten tetracycline preparaten minstens twee uur voor of vier tot zes uur na de orale inname van calcium toegediend worden. Hypercalciëmie kan de toxiciteit van de hartglycosiden tijdens de behandeling met calcium en vitamine D verhogen. Bij deze patiënten moet men het elektrocardiogram (ECG) en de serumspiegels van calcium controleren. De gastro-intestinale absorptie van alendronaat kan verminderd zijn door caliumsupplementen. Patiënten moeten de instructie krijgen nooit op dezelfde dag een tablet en een kauwtablet 500 mg/800 I.E. in te nemen (zie rubriek 4.2 en 4.4). De werkzaamheid van levothyroxine kan verminderd zijn door gelijktijdig gebruik van calcium, vanwege verminderde levothyroxine absorptie. Calcium en levothyroxine dienen tenminste vier uur na elkaar toegediend te worden. De absorptie van chinolone antibiotica kan verstoord zijn wanneer toediening tegelijkertijd met calcium plaatsvindt. Chinolone antibiotica dienen twee uur vóór of zes uur na inname van calcium toegediend te worden.

8 Calciumzouten kunnen de absorptie van ijzer, zink en strontiumranelaat verminderen. Daarom moeten ijzer, zink of strontiumranelaat preparaten ten minste twee uur vóór of na Calci Chew D 3 toegediend worden. Behandeling met orlistat kan mogelijk de absorptie van vetoplosbare vitaminen ( bijv. vitamine D 3 ) verminderen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Alencalci D3 is uitsluitend bedoeld voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen en dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap of tijdens de borstvoeding. Vruchtbare vrouwen Bisfosfonaten worden opgenomen in de botmatrix van waaruit ze gedurende een periode van jaren langzaam worden afgegeven. De hoeveelheid bisfosfonaat die in volwassen bot wordt opgenomen, en daarmee de hoeveelheid die in de systemische circulatie terug kan worden afgegeven, hangt direct samen met de dosis en duur van gebruik van bisfosfonaten (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over risico s voor de foetus bij mensen, maar er is een theoretisch risico op letsel aan de foetus, met name skeletaal, als een vrouw zwanger wordt na een kuur met bisfosfonaten. De impact van variabelen zoals tijd tussen stopzetting van behandeling met bisfosfonaten en bevruchting, het gebruikte bisfosfonaat en de route van toediening (intraveneus versus oraal) op het risico is niet onderzocht. Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van Alencalci D3 of de afzonderlijke middelen Alendroninezuur of bij zwangere vrouwen. Toediening van alendronaat tijdens de zwangerschap veroorzaakte bij ratten aan hypocalciëmie gerelateerde dystokie, evenals embryo/foetale toxiciteit, maar geen teratogeniteit (zie rubriek 5.3). Dierstudies toonden reproductieve toxiciteit van hoge doseringen vitamine D. Bij zwangere vrouwen moeten overdoseringen van calcium en vitamine D vermeden worden aangezien permanente hypercalciëmie in verband gebracht werd met negatieve effecten op de zich ontwikkelende foetus. Borstvoeding Het is niet bekend of alendronaat bij mensen wordt uitgescheiden in de moedermelk. Calcium en vitamine D gaan over in de moedermelk. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen gegevens met betrekking tot het effect van dit product op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Echter, bepaalde bijwerkingen die voor zijn gemeld kunnen bij sommige patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. De individuele reactie op Alencalci D3 kan variëren (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen De frequenties van onderstaande bijwerkingen worden gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot <1/10), soms ( 1/1.000 tot <1/100), zelden ( 1/ tot <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) of onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Uit een één jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose is gebleken dat het algehele veiligheidsprofiel van alendronaat 70 mg/week (n=519) vergelijkbaar is met alendronaat 10 mg/dag (n=370).

9 Uit twee drie jaar durende studies met een nagenoeg identieke opzet bij postmenopauzale vrouwen (alendronaat 10 mg: n=196, placebo: n=397) is gebleken dat het algemene veiligheidsprofiel van alendronaat 10 mg/dag vergelijkbaar is met placebo. Bijwerkingen door de onderzoekers gemeld als mogelijk, waarschijnlijk of zeker gerelateerd aan het geneesmiddel zijn hieronder weergegeven wanneer zij 1% van patiënten in elke behandelde groep uit de één jaar durende studies voorkwamen, of wanneer zij in de drie jaar durende studies bij 1% van de patiënten voorkwamen in de met alendronaat 10 mg/dag behandelde groep en met een incidentie groter dan de placebogroep voorkwamen. Gastro-intestinaal Buikpijn Dyspepsie Zure reflux Misselijkheid Opgezette buik Constipatie Diarree Dysfagie Flatulentie Gastritis Ulcus ventriculi Oesofageaal ulcus Skeletspierstelsel Pijn in skeletspierstelsel (bot, spieren of gewrichten) Eén jaar durende studie Alendronaat Alendronaat 70 mg/week 10 mg/dag (n= 519) (n= 370) % % Drie jaar durende studies Alendronaat 10 Placebo mg/dag (n=196) (n=397) % % Spierkrampen Neurologisch Hoofdpijn De volgende bijwerkingen zijn eveneens gemeld tijdens klinische studies en/of post-marketing: Immuunsysteemaandoeningen Zelden: overgevoeligheidsreacties, waaronder urticaria en angio-oedeem Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: symptomatische hypocalciëmie, vaak in samenhang met predisponerende omstandigheden Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, duizeligheid Soms: dysgeusie Oogaandoeningen Soms: oogontsteking (uveïtis, scleritis, episcleritis) Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: vertigo Zeer zelden: osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (bijwerking van de bisfosfonaatklasse)

10 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: buikpijn, dyspepsie, constipatie, diarree, flatulentie, oesofageale ulcera *, dysfagie *, opgezette buik, zure reflux Soms: misselijkheid, braken, gastritis, oesofagitis *, oesofageale erosies *, melena Zelden: oesofageale strictuur *, orofaryngeale ulceratie *, perforaties, ulcera en bloedingen van het bovenste deel van het maagdarmkanaal Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: alopecia, pruritus Soms: rash, erytheem Zelden: rash met fotosensitiviteit, ernstige huidreacties inclusief het Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: pijn in skeletspierstelsel (botten, spieren of gewrichten) die soms ernstig is Vaak: gewrichtszwelling Zelden: osteonecrose van de kaak, stressfracturen van de proximale femurschacht, atypische subtrochantaire en diaphysaire femurfracturen (bijwerkingen van bisfosfonaatklasse) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: asthenie, perifeer oedeem Soms: voorbijgaande symptomen als bij een acute-fasereactie (myalgie, malaise en zelden koorts), doorgaans bij aangaan van de behandeling Zie rubriek 4.4. Frequentie in klinische onderzoeken was gelijk in de alendroninezuur- en de placebogroep *Zie rubrieken 4.2 en 4.4. Deze bijwerking is door post-marketing surveillance geïdentificeerd. De frequentie zelden was geschat op basis van relevante klinische onderzoeken. De bijwerkingen zijn hieronder vermeld. Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend: Overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem of laryngaal oedeem. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: Hypercalciëmie en hypercalciurie Zeer zelden: Melk-alkali syndroom, gewoonlijk alleen zichtbaar bij een overdosering (zie rubriek 4.9) Maagdarmstelselaandoeningen Zelden: Constipatie, flatulentie, misselijkheid, abdominale pijn en diarree Zeer zelden: Dyspepsie Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: Overgevoeligheidsreacties, zoals pruritis, uitslag en urticaria Andere bijzondere populaties Patiënten met nierfunctiestoornissen: Mogelijk risico op hyperfosfatemie, nefrolithiase en nefrocalcinose. Zie rubriek 4.4. Melding van vermoedelijke bijwerkingen

11 Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website Overdosering Een orale overdosering kan hypocalciëmie, hypofosfatemie en bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals last van de maag, zuurbranden, oesofagitis, gastritis of ulcus tot gevolg hebben. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over een overdosering met alendronaat. Om alendronaat te binden moeten melk of antacida worden toegediend. Vanwege het risico van oesofageale irritatie mag braken niet worden opgewekt en moet de patiënt rechtop blijven. Een overdosering kan leiden tot hypervitaminose en hypercalciëmie. De symptomen van hypercalciëmie kunnen omvatten: anorexie, dorst, misselijkheid, braken, constipatie, abdominale pijn, spierzwakte, vermoeidheid, mentale stoornissen, polydipsie, polyurie, botpijn, nefrocalcinose, nierstenen en in ernstige gevallen, cardiale aritmieën. Extreme hypercalciëmie kan resulteren in coma en overlijden. Constant hoge calciumspiegels kunnen leiden tot irreversibele nierschade en calcificatie van de weke weefsels. Het melk-alkali syndroom kan voorkomen bij patiënten die grote hoeveelheden calcium en absorbeerbaar alkali innemen. De symptomen zijn frequente drang tot urineren, aanhoudende hoofdpijn, aanhoudend verlies van eetlust, misselijkheid of braken, ongebruikelijke vermoeidheid of zwakheid, hypercalciëmie, alkalose en een nierstoornis. Behandeling van hypercalciëmie: De behandeling met calcium en vitamine D moet stopgezet worden. De behandeling met thiazidediuretica en hartglycosiden moet ook stopgezet worden. Bij patiënten met verminderd bewustzijn moet de maag worden leeggepompt (alleen indien binnen 1 uur na inname). Rehydratie en, afhankelijk van de ernst, een geïsoleerde of gecombineerde behandeling met lisdiuretica, bisfosfonaten, calcitonine en corticosteroïden. De serumelektrolyten, de nierfunctie en de diurese moeten gecontroleerd worden. In ernstige gevallen moeten het ECG en de centraal veneuze druk gecontroleerd worden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Alendroninezuur, calcium en cholecalciferol, opeenvolgend, ATC-code M05BB05 Het werkzame bestanddeel van tabletten, natriumalendronaat trihydraat, is een bisfosfonaat dat de door de osteoclasten veroorzaakte botafbraak remt zonder een direct effect op de botvorming. In preklinisch onderzoek is vastgesteld dat alendronaat zich bij voorkeur hecht op plaatsen waar het resorptieproces actief is. De activiteit van de osteoclasten wordt geremd, maar de formatie en aanhechting van osteoclasten wordt niet beïnvloed. Het bot dat tijdens behandeling met alendronaat wordt gevormd is van een normale kwaliteit. Behandeling van postmenopauzale osteoporose Osteoporose wordt gedefinieerd als een BMD van de wervelkolom of heup die 2,5 SD onder het gemiddelde voor een normale jonge populatie ligt, of als een eerder doorgemaakt fragiliteitfractuur ongeacht de BMD.

12 De therapeutische equivalentie van, een tablet per week (n=519) en alendronaat 10 mg/dag (n=370) is aangetoond in een eenjarig multicenter onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. De gemiddelde verhoging ten opzichte van baseline in BMD van de lumbale wervelkolom na een jaar was in de groep met 70 mg 1x/week 5,1% (95% BI: 4,8; 5,4%) en in de groep met 10 mg/dag 5,4% (95% BI: 5,0; 5,8%). De gemiddelde BMD-verhogingen in de groep met 70 m g 1x/week respectievelijk 10 mg/dag waren 2,3% en 2,9% aan de femurhals en 2,9% en 3,1% aan de totale heup. De twee behandelingsgroepen kwamen met elkaar overeen voor wat betreft BMD-verhogingen op andere skeletplaatsen. De effecten van alendronaat op de botmassa en fractuurincidentie bij post-menopauzale vrouwen zijn onderzocht in twee identiek opgezette werkzaamheidstudies (n=994) en in de Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459). In de twee werkzaamheidstudies waren de gemiddelde verhogingen van de botmineraaldichtheid (BMD) met alendronaat 10 mg/dag ten opzichte van placebo na 3 jaar 8,8%, 5,9% een 7,8% voor respectievelijk de wervelkolom, femurhals en trochanter. Ook de BMD van het lichaam als geheel nam significant toe. Er was een vermindering van 48% (alendronaat 3,2% vs. placebo 6,2%) bij de met alendronaat behandelde patiënten die één of meer wervelfracturen kregen in vergelijking met placebo. In de tweejarige verlenging van deze studies bleef de BMD van de wervelkolom en de trochanter toenemen en de BMD van de femurhals en het lichaam als geheel bleef gelijk. FIT omvat twee placebogecontroleerde studies met dagelijkse toediening van alendronaat (5 mg per dag gedurende 2 jaar en 10 mg per dag voor 1 of 2 additionele jaren) FIT 1: een driejarig onderzoek bij 2027 patiënten die minstens één wervel(compressie)fractuur bij aanvang hadden. In deze studie verminderde dagelijks alendronaat de incidentie van 1 nieuwe wervelfracturen met 47% (alendronaat 7,9% vs. placebo 15,0%). Daarnaast werd een statistisch significante vermindering van de incidentie van heupfracturen gevonden (1,1% vs. 2,2%, een vermindering van 51%). FIT 2: een vierjarig onderzoek bij 4432 patiënten met een lage botmassa maar zonder wervelfractuur bij aanvang. In deze studie werd een significant verschil waargenomen in de analyse van de subgroep osteoporotische vrouwen (37% van de gehele populatie die aan de bovengenoemde definitie van osteoporose voldoet) in de incidentie van heupfracturen (alendronaat 1,0 % vs. placebo 2,2 %, een vermindering van 56%) en de incidentie van 1 wervelfractuur (2,9% vs. 5,8%, een vermindering van 50%). Laboratoriumbevindingen In klinisch onderzoek zijn asymptomatische, lichte en voorbijgaande verlagingen van het serumcalcium en -fosfaat waargenomen bij ongeveer 18 resp. 10 % van de patiënten die alendronaat 10 mg/dag gebruikten versus ongeveer 12 en 3 % van hen die placebo gebruikten. De incidenties van verlaging van het serumcalcium naar < 8 mg/dl (2 mmol/l) en het serumfosfaat naar 2 mg/dl (0,65 mmol/l) waren echter voor beide behandelingsgroepen vergelijkbaar. Pediatrische patiënten Alendronaat is bij een klein aantal patiënten onder de 18 jaar met osteogenesis imperfecta onderzocht. Er zijn onvoldoende resultaten om gebruik bij pediatrische patiënten met osteogenesis imperfecta te ondersteunen. Vitamine D verhoogt de intestinale absorptie van calcium.

13 De toediening van calcium en vitamine D3 neutraliseert de stijging van het parathyroïdhormoon (PTH) die het gevolg is van het calciumtekort en die aanleiding geeft tot een verhoogde botresorptie. Een klinische studie bij geïnstitutionaliseerde patiënten die leden aan vitamine D tekort, toonde aan dat een dagelijkse inname van 1000 mg calcium en 800 I.E. vitamine D gedurende 6 maanden de spiegel van de 25-gehydroxyleerde metaboliet van vitamine D3 normaliseerde; bovendien waren de secundaire hyperparathyroïdie en de alkalische fosfatasen afgenomen. Een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie gedurende 18 maanden bij geïnstitutionaliseerde vrouwen van 84 ± 6 j aar die een supplement vitamine D (800 I.E./dag) en calciumfosfaat kregen (overeenstemmend met 1200 mg/dag elementair calcium), toonde een significante daling van de PTH secretie. Na 18 maanden toonde een intent-to-treat analyse 80 heupfracturen in de calcium-vitamine D groep en 110 heupfracturen in de placebogroep (p=0,004). Een follow-up studie na 36 maanden toonde 137 vrouwen met minstens één heupfractuur in de calcium-vitamine D groep (n=1176) en 178 in de placebogroep (n=1127) (p 0,02). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Alendronaat Absorptie De gemiddelde biologische beschikbaarheid van alendronaat, toegediend twee uur vóór een standaardontbijt op de nuchtere maag, was bij vrouwen 0,64% voor doses van 5 tot 70 mg, in vergelijking met een intraveneuze referentiedosis. De biologische beschikbaarheid nam af naar een geschatte 0,46% en 0,39% als alendronaat een uur respectievelijk een half uur vóór een standaardontbijt werd toegediend. In osteoporosestudies was alendronaat effectief als het minstens 30 minuten vóór het eerste voedsel of drinken van de dag werd toegediend. Als alendronaat met of tot twee uur na een standaardontbijt werd toegediend, was de biologische beschikbaarheid verwaarloosbaar. Gelijktijdige toediening van alendronaat met koffie of sinaasappelsap verminderde de biologische beschikbaarheid met ongeveer 60%. Bij gezonde proefpersonen gaf oraal prednison (20 mg driemaal daags gedurende vijf dagen) geen aanzienlijke verandering van de orale biologische beschikbaarheid van alendronaat (een gemiddelde toename in de orde van 20 tot 44%). Verdeling Alendronaat komt na 1 mg/kg intraveneuze toediening bij ratten in de weke weefsels terecht maar wordt daarna snel herverdeeld naar het bot of in de urine uitgescheiden. Het gemiddelde steady-state-verdelingsvolume, exclusief bot, is bij mensen tenminste 28 liter. De plasmaconcentraties na therapeutische orale doses liggen beneden de detectiegrens (< 5 ng /ml). De eiwitbinding in het plasma is ongeveer 78%. Biotransformatie Er zijn geen aanwijzingen dat alendronaat wordt gemetaboliseerd bij mens of dier. Eliminatie Na een eenmalige intraveneuze dosis van ( 14 C)-alendronaat werd binnen 72 uur ongeveer 50% van de radioactiviteit in de urine uitgescheiden en werd er weinig of geen radioactiviteit in de feces teruggevonden. Na een eenmalige intraveneuze dosis van 10 mg was de renale klaring van alendronaat 71 ml/min en de systemische klaring werd niet hoger dan 200 ml/min. Binnen zes uur na intraveneuze toediening zakt de plasmaconcentratie met meer dan 95%. De eliminatiehalfwaardetijd wordt op zeker tien jaar geschat, wat een maat is voor de vrijmaking van alendronaat uit het skelet. Bij ratten wordt alendronaat niet door het zure of basische transportsysteem van de nieren uitgescheiden. Het is daarom niet te verwachten dat dit geneesmiddel de eliminatie van andere geneesmiddelen via deze systemen bij mensen zal verstoren.

14 Eigenschappen bij patiënten Uit preklinisch onderzoek blijkt dat het geneesmiddel dat niet in het bot wordt afgezet snel met de urine wordt uitgescheiden. Na chronische toediening van cumulatieve intraveneuze doses tot 35 m g/kg bij dieren waren er geen aanwijzingen voor verzadiging van de botopname. Hoewel er geen klinische gegevens beschikbaar zijn, is het waarschijnlijk dat, net als bij dieren, de uitscheiding van alendronaat via de nieren bij patiënten met een gestoorde nierfunctie verminderd zal zijn. Daarom valt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie (zie rubriek 4.2) een iets grotere accumulatie van alendronaat in het bot te verwachten (zie 4.2). Calcium Absorptie De hoeveelheid calcium die geabsorbeerd wordt in de gastro-intestinale tractus, is ongeveer 30% van de ingeslikte dosis. Distributie en metabolisme 99% van het calcium in het lichaam is geconcentreerd in de harde structuur van de beenderen en de tanden. De overige 1% is aanwezig in de intra- en extracellulaire vloeistoffen. Ongeveer 50% van het totaal calciumgehalte in het bloed is in de fysiologisch actieve geïoniseerde vorm aanwezig, waarbij ongeveer 10% gecomplexeerd is met citraat, fosfaat of andere anionen, terwijl de overige 40% gebonden is aan eiwitten, vooral albumine. Eliminatie Calcium wordt geëlimineerd via feces, urine en zweet. De renale excretie hangt af van de glomerulaire filtratie en de tubulaire reabsorptie van calcium. Vitamine D Absorptie Vitamine D wordt gemakkelijk geabsorbeerd in de dunne darm. Distributie en metabolisme Cholecalciferol en zijn metabolieten circuleren in het bloed, gebonden aan een specifiek globuline. Cholecalciferol wordt in de lever door hydroxylering omgezet tot de actieve vorm 25-hydroxycholecalciferol. Dit wordt dan verder in de nieren omgezet tot de actieve vorm 1,25 dihydroxycholecalciferol. 1,25 dihydroxycholecalciferol is de metaboliet die verantwoordelijk is voor de verhoogde calciumabsorptie. Vitamine D dat niet gemetaboliseerd wordt, wordt opgeslagen in het vet- en spierweefsel. Eliminatie Vitamine D wordt uitgescheiden in feces en urine. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens gebaseerd op conventionele onderzoeken naar veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel, brachten geen specifieke gevaren voor mensen aan het licht. Onderzoek bij ratten liet zien dat behandeling met alendronaat tijdens de dracht bij de wijfjes tijdens de partus gepaard ging met dystokie die samenhing met hypocalciëmie. Toediening van alendronaat tijdens de dracht van ratten veroorzaakte geen teratogeniteit, maar een verhoogd aantal resorpties, verlaagd foetaal gewicht en een verhoogd botvolume. Bij nakomelingen van ratten die tijdens het laatste deel van de dracht en tijdens de lactatie alendronaat werden behandeld, werden afwijkingen aan de snijtanden waargenomen bij een maternaal toxische dosering. De relevantie voor mensen is onbekend.

15 Er is in dierstudies aangetoond dat vitamine D3 teratogeen is bij doseringen die ver boven de humane therapeutische range liggen. Voor calciumcarbonaat bestaat geen relevante informatie anders dan die reeds is opgenomen in andere delen van deze SPC. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose (E460), lactosemonohydraat, natriumcroscarmellose (E468), magnesiumstearaat (E470b) Xylitol (E967), povidon, citroensmaakstof (bevat isomalt (E953), mono- en diglyceriden van vetzuren), magnesiumstearaat (E470b), sucralose (E955), tocoferol, DL-ALFA (E307), saccharose, gemodificeerd maïszetmeel, triglyceriden (middellange keten), natriumascorbaat, colloïdaal silica (watervrij) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Combinatieverpakking. 4 weekblisterverpakkingen (PVC/PE/PVDC/Al) verpakt in een kartonnen doos. Per weekblister 1 tablet en 6 kauwtabletten 500 mg/800 I.E. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Takeda Nederland bv Jupiterstraat HK Hoofddorp Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

16 RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 november DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken: 4.4 en 4.8: 1 juli 2016 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van College ter Beoordeling van Geneesmiddelen