BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER BOTOX, poeder voor injectievloeistof 100 E Botulinum toxine type A

Transcriptie

1 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER BOTOX, poeder voor injectievloeistof 100 E Botulinum toxine type A Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er voorzichtig mee zijn? 3. Hoe gebruikt u dit middel? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u dit middel? 6. Aard van de verpakking en overige informatie 1. WAARVOOR WORDT DIT MIDDEL GEBRUIKT? Geneesmiddelengroep: botulinum toxine type A, het werkzaam bestanddeel van BOTOX, behoort tot de groep van geneesmiddelen die aangeduid wordt als spierverslappers. Toepassing van het geneesmiddel: BOTOX wordt toegepast bij patiënten die lijden aan spasmen van het aangezicht, één of meerdere verkrampte spieren of aanhoudend overmatig zweten van onder de beide oksels dat het dagelijks leven verstoort, bij kinderen met spastische verlamming en bij volwassenen met lokale spasticiteit van hand en pols ten gevolge van een beroerte (CVA, herseninfarct), patiënten met een overactieve blaas met lekkage van urine, plotselinge aandrang om de blaas te legen en vaker naar het toilet gaan dan normaal en bij wie andere geneesmiddelen (anticholinergica) niet helpen en urineverlies door een neurogene blaas. 2. WANNEER MAG U DIT MIDDEL NIET GEBRUIKEN OF MOET U ER EXTRA VOORZICHTIG MEE ZIJN? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? als u allergisch (overgevoelig) bent voor botulinum toxine type A of voor één van de andere bestanddelen van BOTOX; als u lijdt aan een spierziekte zoals bijvoorbeeld myasthenia gravis of het Eaton Lambert syndroom; als u een infectie heeft op de plaats van de injectie; wanneer u wordt behandeld wegens urineverlies en als u plots een urineweginfectie krijgt of als u plots uw blaas niet meer kunt ledigen (en als u niet regelmatig een katheter gebruikt). als u wordt behandeld voor urineverlies en niet bereid bent te starten met het gebruik van een katheter indien nodig. Wees extra voorzichtig met BOTOX: Bijwerkingen die mogelijk verband kunnen houden met het verspreiden van de toxine naar plaatsen in het lichaam anders dan de plaats van toediening, zijn met botulinum toxine zeer zelden gemeld (b.v. spierzwakte, verslechterde ademhaling, problemen bij het slikken of voedsel of vloeistof in de luchtwegen). Stel uw arts op de hoogte: als zich bij u problemen hebben voorgedaan met eerdere injecties in de spieren als u last heeft van een ontsteking in de spieren of op de voorgestelde injectieplaats(en) als de te injecteren spieren zwak of verkleind zijn als u problemen hebt met slikken, ademhalingsstoornissen of aspiratie (inademen van vloeistof of voedsel in de luchtwegen) heeft gehad als u glaucoom heeft als u bent geopereerd of letsel(s) heeft gehad aan het hoofd, de hals/nek, benen of borst als u binnenkort wordt geopereerd als u eerder een allergische reactie heeft gehad na injectie van botulinum toxine type A Bezoek onmiddellijk uw arts:

2 als zich na de behandeling problemen voordoen bij het slikken, spreken of ademen als zich een ernstige allergische reactie voordoet na het gebruik van BOTOX bij ooglidkramp (blefarospasme) kan het zijn dat u uw oog onvoldoende kan sluiten of te weinig met uw ogen knippert of dat uw ogen om een andere reden te droog worden. In samenspraak met uw arts kunt u hiervoor maatregelen treffen. Wanneer een lange periode van lichamelijke inactiviteit aan de behandeling is voorafgegaan, dan dient de activiteit na de behandeling geleidelijk te worden hervat. Als BOTOX wordt gebruikt om urineverlies te controleren, zult u ongeveer 2 weken na de injectie door uw arts worden teruggezien als u voor de injectie geen katheter gebruikte. De arts zal u vragen om te plassen en zal dan echografisch het urinevolume meten dat er nog in uw blaas zit. Uw arts zal beslissen of u de volgende 12 weken voor diezelfde test moet terugkomen. U moet contact opnemen met uw arts als u niet kunt plassen. Bij patiënten met urineverlies door blaasproblemen die in verband gebracht worden met letsel aan het ruggemerg of multiple sclerose en die geen katheter gebruiken vóór de behandeling zal ongeveer een derde van de patiënten zal een katheter gaan gebruiken na de behandeling. Uw dokter zal U antibiotica voorschrijven rond de tijd van de injectie om urineweginfecties te voorkomen. Gebruik met andere geneesmiddelen Geneesmiddelen die invloed hebben op de signaaloverdracht van de zenuw naar de spier kunnen het effect van BOTOXbeïnvloeden. Voorbeelden van dit soort geneesmiddelen zijn: antibiotica (worden gebruikt bij infectieziekten), lithiumzouten (worden gebruikt om stemmingsveranderingen tegen te gaan), benzodiazepines (worden gebruikt bij slaapstoornissen, angst- en spanningsgevoelens), 4-aminopyridine (wordt gebruikt om de effecten van bepaalde spierverslappers tegen te gaan), guanidines (worden gebruikt bij matige tot ernstige hoge bloeddruk), corticosteroïden (worden meestal gebruikt vanwege hun onstekingsremmende en anti-allergische werking ) en choline-esterase remmers (worden gebruikt als spierverslapper). Voorzichtigheid is geboden als de volgende geneesmiddelen gebruikt worden: spierverslappers en de antibiotica; polymyxine, tetracycline en lincomycine. De arts moet rekening houden met het feit dat BOTOX is gebruikt en de dosering of het middel aanpassen. Andere geneesmiddelen die botulinum toxine bevatten kunnen de werking van BOTOX versterken. Informeer uw arts indien u plaatjesremmers (aspirineachtige producten) en/of anticoagulantia (bloedverdunners) gebruikt. Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Over de veiligheid van het gebruik van BOTOX tijdens de zwangerschap zijn onvoldoende gegevens bekend. Zowel tijdens de zwangerschap als tijdens de periode van borstvoeding moet het gebruik van BOTOX worden vermeden. Als u zwanger bent of zwanger wordt terwijl u wordt behandeld, zal uw arts met u bespreken of u de behandeling moet voortzetten. Over de veiligheid van het gebruik van BOTOX tijdens de periode van borstvoeding zijn onvoldoende gegevens bekend. Zowel tijdens de zwangerschap als tijdens de periode van borstvoeding moet het gebruik van BOTOX worden vermeden. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Door de aard van de aandoeningen waarvoor BOTOX wordt gebruikt is het niet te voorspellen welk effect BOTOX heeft op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen. In voorkomende gevallen moet u met uw arts overleggen. Gezien het bijwerkingenprofiel van BOTOX is een effect te verwachten. 3. HOE GEBRUIKT U DIT MIDDEL? Dosering

3 Er moet rekening mee worden gehouden dat de aanduiding voor de eenheid (E) specifiek is voor BOTOX en deze dient niet verward te worden met de eenheid van andere botulinum toxine bevattende producten. BOTOX is bestemd voor inspuiting in een spier, in de blaaswand via een specifiek instrument (cystoscoop) voor injectie in de blaas of bij overmatig zweten inspuiting in de huid. Er is geen verschil in dosering voor ouderen en bejaarden. BOTOX dient alleen maar gegeven te worden door artsen met aantoonbare kundigheid en expertise op behandelingsgebied en de bijbehorende apparatuur. De dosering wordt per patiënt vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid van BOTOX bij de behandeling van aanhoudende spierspasmen van het ooglid, het gezicht, de nek en schouders bij kinderen (jonger dan 12 jaar) werden niet aangetoond. De veiligheid en werkzaamheid van BOTOX bij de behandeling van overmatig zweten onder de oksels werden niet onderzocht bij kinderen jonger dan 12 jaar. Er is slechts beperkte ervaring met BOTOX voor de behandeling van overmatig zweten onder de oksels bij jongeren tussen 12 en 17 jaar. De werkzaamheid van BOTOX in deze patiëntenpopulatie werd niet aangetoond. Praat met uw arts voor verdere informatie. De veiligheid en werkzaamheid van BOTOX bij de behandeling van aanhoudende spierspamsen van de bovenste ledematen ten gevolge van een beroerte werden niet onderzocht in kinderen en jongeren jonger dan 18 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van BOTOX voor de behandeling van urineverlies is niet vastgesteld voor kinderen jonger dan 18 jaar. Wijze van gebruik Kramp van het ooglid (blefarospasmen) bij volwassenen en jong-volwassenen vanaf 12 jaar De gebruikelijke dosering is 1,25 tot 2,5 eenheden, ingespoten op verschillende plaatsen rond het oog. In het algemeen zal het effect binnen drie dagen optreden. Het effect zal in de regel ongeveer drie maanden aanhouden. Indien het effect niet langer dan 2 maanden heeft aangehouden kan de vervolgdosering een verdubbeling van de aanvangsdosering zijn. Meer dan 5 eenheden per injectieplaats geeft geen verbetering. Als vaker dan éénmaal per drie maanden wordt behandeld kunnen gewenningsverschijnselen optreden, waardoor het effect minder zal worden. Zelden zal het effect van de behandeling permanent zijn. De maximale dosering over een periode van 3 maanden mag in het totaal niet meer dan 100 eenheden zijn. Kramp van de gezichtsspieren (hemifacialisspasmen) bij volwassenen en jong-volwassenen vanaf 12 jaar De arts zal de bij de kramp betrokken spieren inspuiten met 1,25 tot 2,5 eenheden per injectieplaats. Het is mogelijk dat de arts een elektronische versterker gebruikt om de exacte plaats van verkrampte spieren vast te stellen. Het effect houdt ongeveer 17 weken aan. De maximale dosering over een periode van 3 maanden mag in het totaal niet meer dan 100 eenheden zijn. Kramp van hals- en/of nekspieren waardoor het hoofd voortdurend naar opzij is gebogen (spasmodische torticollis) bij volwassenen en jong-volwassenen vanaf 12 jaar

4 De hoeveelheid die zal worden ingespoten is afhankelijk van het aantal betrokken spieren en de ernst van de kramp. De hoeveelheid BOTOXper injectieplaats mag niet meer dan 25 eenheden bedragen. De totale hoeveelheid mag niet meer dan 200 eenheden BOTOX bedragen. In het algemeen treedt het effect op binnen 2 weken. Na het verdwijnen van het effect kan de behandeling worden herhaald. Herhaling binnen 10 weken wordt niet aanbevolen. De duur van het effect is erg verschillend, van 2 tot 33 weken. De gemiddelde duur van het effect was 12 weken. De hoeveelheid die per patiënt wordt ingespoten zal de arts per patiënt vaststellen. Overmatig zweten (axillaire hyperhidrose) bij volwassenen 50 E BOTOX wordt in de huid gespoten, gelijkelijk verdeeld over verschillende plaatsen ongeveer 1-2 cm uit elkaars buurt in het gebied dat overmatig zweten veroorzaakt. Effect kan worden verwacht na ongeveer een week en houdt ongeveer 4 tot 7 maanden aan. Spastische verlamming bij kinderen vanaf 2 jaar Toediening vindt plaats verdeeld over meerdere enkelvoudige injecties in de kuitspier. In het geval van een enkelzijdige verlamming wordt doorgaans gestart met 4 E / kg lichaamsgewicht en bij een tweezijdige verlamming met 6 E / kg lichaamsgewicht verdeeld over beide ledematen. De totale dosis dient niet meer dan 200 E te zijn. Verbetering treedt doorgaans op in de eerste twee weken na de injectie. Een herhaaldosis moet worden toegediend wanneer het effect van de vorige dosis afneemt, maar niet vaker dan iedere 3 maanden. Het kan mogelijk zijn om het dosisschema zodanig aan te passen dat een periode van minstens 6 maanden wordt verkregen tussen de behandelingen. Spasticiteit van pols en hand ten gevolge van een beroerte (CVA, attack) bij volwassenen BOTOX wordt ingespoten door gebruik te maken van een steriele naald van 25, 27 of 30 gauge voor oppervlakkige spieren en een langere naald voor dieper gelegen spieren. De exacte dosering en aantal injectieplaatsen verschilt per persoon, gebaseerd op omvang, aantal en locatie van de betrokken spieren, de ernst van de spasticiteit, aanwezigheid van locale spierzwakte en de reactie van de patiënt op eerdere behandelingen. In het algemeen dient de totale dosis de 6 E / kg niet te overschrijden. Echte verbetering in spiertonus treedt gewoonlijk op binnen twee weken na behandeling maar een maximaal effect wordt meestal na 4 tot 6 weken na behandeling gezien. In onderzoek werden patiënten opnieuw geïnjecteerd met een interval van 12 tot 16 weken. De mate en de aard van de spierspasticiteit op het moment van herinjectie kunnen een aanpassing van de dosis en de spieren die geïnjecteerd moeten worden, noodzakelijk maken. Voor urineverlies door een overactieve blaas Dosering: Uw arts zal meerdere injecties toedienen in de blaaswand. De totale dosis is 100 eenheden BOTOX. Mogelijk krijgt u voorafgaand aan de injecties een lokale verdoving (uw blaas wordt gedurende een korte tijd gevuld met een verdovende oplossing en daarna afgevoerd). U kunt ook een slaapmiddel toegediend krijgen. Duur van de behandeling: Over het algemeen kunt u een verbetering verwachten binnen 2 weken na de behandeling. Het effect houdt gemiddeld ongeveer 5-6 maanden aan. Wanneer het effect vermindert, kunt u een herhaling ondergaan, maar niet vaker dan iedere 3 maanden. Voor urineverlies door een neurogene blaas De veiligheid en de doeltreffendheid van BOTOX bij de behandeling van urineverlies werden niet aangetoond bij kinderen jonger dan 18 jaar. Uw arts zal meerdere injecties in de blaaswand geven. De totale dosis is 200 eenheden BOTOX. Gewoonlijk zult u een verbetering opmerken binnen 2 weken na de injectie. Het effect houdt typisch 8-10 maanden aan na de injectie. Als het effect begint weg te ebben, kunt u de behandeling opnieuw krijgen indien nodig, maar niet vaker dan om de 3 maanden.

5 In geval u bemerkt dat BOTOX te sterk of juist te weinig werkt, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Wat u moet doen wanneer u teveel BOTOX hebt gekregen Wanneer er teveel BOTOX wordt ingespoten of met het hoger worden van de dosis is de kans dat de oplossing zich naar nabij gelegen spieren verspreid groter. Hierdoor kan een tijdelijke verzwakking van deze spieren optreden. Wanneer spieren in het ademhalingsgebied zijn aangedaan kan een ademhalingsprobleem (aspiratie pneumonie) voordoen. Wanneer de ademhalingsspieren verslappen, kan het nodig zijn u aan beademingsapparatuur te leggen. Als u stopt met het gebruik van BOTOX Wanneer geen BOTOX meer bij u wordt toegediend, kunnen na een tijdje (Zie Dosering en Wijze van gebruik ) de spierkrampen of het overmatig zweten of de stijfheid in uw nek weer terug komen. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan BOTOX bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Bijwerkingen die mogelijk verband kunnen houden met het verspreiden van de toxine naar plaatsen in het lichaam anders dan de plaats van toediening, zijn met botulinum toxine zeer zelden gemeld (b.v. spierzwakte, problemen bij het slikken of longontsteking door voedsel of vloeistof in de luchtwegen, die in sommige gevallen dodelijk kan zijn) (zie Wees extra voorzichtig met BOTOX ). Het toedienen van injecties met BOTOX wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van dysfagie (problemen met slikken) en bij patiënten met beperkingen bij het slikken. Zeldzame meldingen zijn gedaan van een onregelmatige hartslag en hartaanvallen, waarvan sommige zijn overleden. Een aantal van deze patiënten leden reeds aan hartvaatziekten. Na injectie van botuline toxine A kan hartfalen niet worden uitgesloten in patiënten met hartzwakte. Algemeen: Over het algemeen treden bijwerkingen in de eerste dagen na toediening op en zijn van voorbijgaande aard. In zeldzame gevallen kunnen bijwerkingen enkele maanden of langer duren. Bijwerkingen treden meestal op door verspreiding van de toxine naar andere daarnaast gelegen spieren of door het toedienen van te grote hoeveelheden. In beide gevallen kan dit leiden tot een tijdelijke verzwakking van deze spieren. Bij elke injectie is het te verwachten dat zich lokaal pijn of blauwe plekvorming kan voordoen. De frequentie van de bijwerking is als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (>1/10); Vaak (>1/100, <1/10); Soms (>1/1000, <1/100); Zelden (>1/10000, <1/1000); Zeer Zelden (<1/10000); Onbekend (op basis van de bekende gegevens kan de frequentie niet worden vastgesteld). De volgende bijwerkingen kunnen optreden: Immuunsysteemaandoeningen Zelden: Overgevoeligheidsreacties inclusief hevige allergische reacties (sterke daling van de bloeddruk, bleekheid, onrust, zwakke snelle pols, klamme huid, verminderd bewustzijn, veroorzaakt door een plotselinge sterke vaatverwijding ten gevolge van ernstige overgevoeligheid voor bepaalde stoffen), optreden van serumziekte, een vertraagde allergische reactie die gepaard kan gaan met koorts, gewrichtszwellingen, spierpijn of huiduitslag, huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes (urticaria), zwelling van de enkels, voeten of vingers, kortademigheid Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: Virusinfectie, oorontsteking, urineweginfectie Vaak: Ontsteking van het neusslijmvlies gekenmerkt door een verstopte neus, niezen en afscheiding (rhinitis), infectie van de bovenste luchtwegen, uitscheiding van bacteriën in de urine Voedings- en stofwisselingsstoornissen Niet bekend: Gebrek aan eetlust (anorexia)

6 Psychische stoornissen Soms: Depressie, slapeloosheid Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, waarnemen van kriebelingen, jeuk of tintelingen zonder dat daar aanleiding voor is (paresthesie), verhoogde spierspanning (hypertonie), hoofdpijn, verminderde gevoeligheid, afwijkingen in de manier van lopen, problemen bij het lopen (gangstoornissen), mogelijk ongecontroleerde reflexreactie van uw lichaam (bv. profuus zweten, kloppende hoofdpijn of snellere hartslag) rond de tijd van de injectie (autonome dysreflexie)*, vallen. Soms: Niet bekend: Gezichtsverlamming, coördinatiestoornissen, geheugenverlies Problemen met de zenuwen welke zwakte, tinteling of gevoelloosheid kan veroorzaken (perifere neuropathie), spraakstoornissen (dysartrie), pijn, gevoelloosheid bij aanraking of zwakte beginnend bij de wervelkolom, bepaalde vorm van spierzwakte (myasthenia gravis), problemen met het bewegen van arm en schouder, flauwvallen Oogaandoeningen Zeer vaak: Afhangend ooglid (ptose) Vaak: Oppervlakkige ontsteking van het oog, onvermogen de oogleden te sluiten (lagoftalmus), droge ogen, lichtschuw, verhoogde traanproductie (lacrimatie), vochtophoping in het gezicht Soms: Ontsteking van het oog, naar buiten gekeerd zijn van het onderste ooglid (ectropion), dubbelzien, naar binnen gekeerd zijn van het onderste ooglid (entropion), zichtstoornissen, wazig zien Zelden: Zwelling van het ooglid, verhoogde oogboldruk (nauwe kamerhoek glaucoom) Zeer zelden: Zweervorming van het hoornvlies Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: Duizeligheid Niet bekend: Gehoorverlies, oorsuizen (tinnitus). Hartaandoeningen Niet bekend: Stoornissen in het hartritme (aritmieën), hartinfarct Bloedvataandoeningen Vaak: Opvliegers Soms: Bloeddrukdaling door bijvoorbeeld snel opstaan uit een zittende of liggende houding soms gepaard gaande met duizeligheid (orthostatische hypotensie) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: Kortademigheid (dyspnoe), stemverandering Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Slikstoornis (dysfagie) Vaak: Droge mond, misselijkheid, verstopping Soms: Gevoelsstoornissen van de mond Niet bekend: Braken, diarree, buikpijn Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Huiduitslag, blauwe plekken, bloeduitstortingen, gevoelsmatig verhoogd zweten op plekken buiten de oksels, verharding op de injectieplaats, haaruitval, abnormale lichaamsgeur Soms: Ontsteking van de huid, jeuk (pruritis) Niet bekend: Huiduitslag met rode onregelmatige vlekken (erythema multiforme), psoriasisachtige erupties, huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes (urticaria) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: Spierzwakte Vaak: Spierpijn, spierspasmen, stijfheid, pijn in armen en benen Soms: Gewrichtspijn, slijmbeursontsteking, gewrichtsaandoening.

7 Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak: Uw blaas niet (volledig) kunnen ledigen (urineretentie) Vaak: Urine-incontinentie, bloed in de urine na de injectie*, pijn bij het plassen na de injectie*, uitstulping van de blaaswand (blaasdivertikel), toename van de urinelozingen (pollakisurie) *Sommige van die vaak optredende bijwerkingen kunnen ook te wijten zijn aan de injectieprocedure. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: Pijn Vaak: Geïrriteerdheid, vochtophoping in het gezicht, algehele lichaamszwakte, griepachtige verschijnselen, malaise, vermoeidheid, bloeding op de injectieplaats, irritatie op de injectieplaats, koorts Soms: Moeheid, injectieplaatsovergevoeligheid, vochtophoping in de periferie van het lichaam (bijv. enkels, benen of armen), zwelling op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U DIT MIDDEL? Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. BOTOX bewaren in de koelkast (2 C - 8 C) of in de diepvries ( -5 C of lager). Na het voorbereiden de oplossing onmiddellijk verbruiken. De oplossing mag wel in de koelkast (2 C - 8 C) nog tot 24 uur worden bewaard. Gebruik BOTOX niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking na Niet te gebruiken na: of Exp. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Aangebroken flacons direct gebruiken. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. INHOUD VAN DE VERPAKKING EN OVERIGE INFORMATIE Wat bevat BOTOX - Het werkzaam bestanddeel is Botulinum toxine type A (Clostriudium Botulinum type A). - De andere bestanddelen zijn humaan albumine en natriumchloride. BOTOX bevat humaan albumine. Zoals alle geneesmiddelen gemaakt van humaan bloed is er een mogelijkheid om infecties over te dragen. Om dit risico te verkleinen zijn de bloeddonors zeer zorgvuldig gekozen. Virusinactivatie procedures zijn betrokken bij het productie proces. Hoe ziet BOTOX er uit en wat is de inhoud van de verpakking BOTOX is een wit poeder en wordt geleverd in een transparante glazen flacon. Elke flacon bevat 100 eenheden van Allergan botulinum toxine type A. Elke verpakking bevat 1 flacon. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en Fabrikant: Registratiehouder/ompakker: Eureco-Pharma B.V. Boelewerf VD Ridderkerk Fabrikant: Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport County Mayo Ierland Ingeschreven in het register onder: RVG //17379 L.v.H.: Polen RVG //17379 L.v.H.: Tsjechië

8 Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in augustus 2014

9 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL BOTOX, poeder voor injectievloeistof 100 E 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Het actieve bestanddeel van BOTOX is: botulinum toxine* type A. * van Clostridium botulinum Elke flacon bevat 100 Allergan Eenheden. Botulinum toxine eenheden zijn niet uitwisselbaar met andere (soortgelijke) producten. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM De farmaceutische vorm van BOTOX is: poeder voor injectievloeistof. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties BOTOX kan worden gebruikt bij de behandeling van patiënten met: - Blefarospasmen - Hemifacialisspasmen - Cervicale dystonie (Spasmodic torticollis) in de leeftijdsgroep van 12 jaar en ouder. Persistente primaire bilaterale hyperhidrose van de axillae die het dagelijks leven verstoort, in de leeftijdsgroep van 18 jaar en ouder. Focale spasticiteit: - geassocieerd met een dynamische equinusvoet (spitsvoet), misvorming ten gevolge van spasticiteit bij ambulante pediatrische patiënten met spastische verlamming van 2 jaar en ouder. - van pols en hand bij volwassenen na een CVA (Zie onder 5.1). Dysfunctie van de blaas: - Urine-incontinentie bij volwassenen door neurogene overactiviteit van de detrusor als gevolg van een neurogene blaas. - Overactieve blaas gepaard gaande met symptomen van urine-incontinentie, urge incontinentie en frequente mictie in volwassen patiënten die onvoldoende reageren op of gecontra-indiceerd zijn voor anticholinerge medicatie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Er moet rekening mee worden gehouden dat de aanduiding voor de eenheid (E) specifiek is voor BOTOX en deze dient niet verward te worden met de eenheid van andere botulinum toxine bevattende producten. BOTOX is bestemd voor intra-musculaire injectie. In het geval van hyperhidrose is Botox bestemd voor intradermale injectie. Oudere patiënten Adequate studies naar geriatrische dosering werden niet uitgevoerd. De laagste doeltreffende dosis met de langste, klinisch aangewezen interval tussen injecties wordt aanbevolen. Oudere patiënten met een significante medische voorgeschiedenis die tegelijkertijd andere geneesmiddelen gebruiken, moeten met voorzichtigheid worden behandeld. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van BOTOX bij de behandeling van blefarospasmen, hemifacialisspasmen en cervicale dystonie bij kinderen (jonger dan 12 jaar) werden niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar. De veiligheid en werkzaamheid van BOTOX voor de behandeling van urine-incontinentie door neurogene overactiviteit van de detrusor werd niet onderzocht bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar). Er zijn geen gegevens beschikbaar. De veiligheid en werkzaamheid van BOTOX bij de behandeling van primaire hyperhidrose van de axillae

10 werden niet onderzocht bij kinderen jonger dan 12 jaar. De veiligheid en efficaciteit van BOTOX bij de behandeling van ernstige hyperhidrose van de axillae werd niet onderzocht bij adolescenten tussen 12 en 17 jaar. De beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8 en 5.1 maar er kunnen geen aanbevelingen gemaakt worden omtrent de dosering (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van BOTOX bij de behandeling van spasticiteit van de bovenste ledematen ten gevolge van een beroerte werden niet onderzocht bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Instructies voor reconstitutie en toediening: Instructies voor dilutie van een injectieflacon met 100 eenheden voor Overactieve blaas: Reconstitueer een injectieflacon van 100 eenheden BOTOX met 10 ml 0,9% zoutoplossing zonder bewaarmiddel en meng de injectieflacons voorzichtig. Trek 10 ml van de injectieflacon op in een spuit van 10 ml. Hiermee wordt een spuit verkregen van 10 ml met in totaal 100 eenheden gereconstitueerde BOTOX. Gebruik onmiddellijk na reconstitutie in het spuitje. Ongebruikt zout vernietigen. Instructies voor dilutie van de injectieflacons met 100 eenheden voor urine-incontinentie als gevolg van neurogene overactiviteit van de detrusor: Reconstitueer twee injectieflacons van 100 eenheden BOTOX met telkens 6 ml 0,9% zoutoplossing zonder bewaarmiddel en meng de injectieflacons voorzichtig. Trek van elke injectieflacon 4 ml op, telkens in een spuitje van 10 ml. Trek de resterende 2 ml uit elke injectieflacon op in een derde spuitje van 10 ml. Vervolledig de reconstitutie door toevoeging van 6 ml 0,9% zoutoplossing zonder bewaarmiddel in elk van de twee spuitjes van 10 ml en meng voorzichtig. Hiermee worden drie spuitjes verkregen van 10 ml met in totaal 200 eenheden gereconstitueerde BOTOX. Gebruik onmiddellijk na reconstitutie in het spuitje. Ongebruikt zout vernietigen. Instructies voor dilutie van de injectieflacons met 100 eenheden voor alle andere indicaties: Eenheden per 0.1 ml Hoeveelheid natirumchloride 9 mg/ml (0.9%) oplossing voor injectie 20 E 0.5 ml 10 E 1 ml 5 E 2 ml 2.5 E 4 ml 1.25 E 8 ml BOTOX dient alleen maar gegeven te worden door artsen met aantoonbare kundigheid en expertise op behandelingsgebied en de bijbehorende apparatuur. In zijn algemeenheid zijn voor alle indicaties geen optimale doseringsniveaus vastgesteld. Daarom moeten in deze gevallen individuele behandelingsprotocollen door een arts worden opgesteld. De optimale dosering dient per individu met behulp van titratie vastgesteld te worden. De aanbevolen injectie volumes per spier varieert van 0,05-0,1 ml (blefarospasmen, hemifacialisspasmen) tot 0,1-0,5 ml (cervicale dystonie). Het aanbevolen injectievolume voor intradermale injectie voor axillaire hyperhidrose is 0,1-0,2 ml. Zie tevens de verdunningstabel in 6.6. Blefarospasmen Aanvangsdosering: In het gebied van de musculus orbicularis oculi wordt op drie plaatsen 1,25-2,5 E (0,05-0,1 ml per injectieplaats) geïnjecteerd, te weten mediaal en lateraal in het bovenste ooglid evenals lateraal in het onderste ooglid. Bij injecties in het bovenste ooglid dient de injectienaald van het centrum te worden afgericht om de musculus levator palpebrae te vermijden. In het algemeen kan het effect van de injecties al na drie dagen worden waargenomen, waarbij een piekeffectiviteit na 1-2 weken plaatsvindt. Elke behandeling duurt ongeveer drie maanden, waarna de bovenstaande procedure wordt herhaald. De aanvangsdosering dient niet hoger te zijn dan 25 E per te behandelen oog. Vervolgdoseringen bij onvoldoende reactie: De aanvangsdosering kan worden verdubbeld, indien onvoldoende resultaat wordt behaald: gewoonlijk gedefinieerd als een effect dat niet langer dan twee maanden heeft geduurd. Er is geen verbetering te verwachten bij doseringen van meer dan 5 E per injectieplaats. Enige

11 tolerantieverschijnselen zijn gerapporteerd indien de behandelingen vaker dan éénmaal per drie maanden plaatsvinden. Het effect van de behandeling is zelden permanent. Wanneer men injecties in het mediale onderlid vermijd en daarmee diffusie vermindert in de inferieure oblique, vermindert de complicatie van diplopie. De volgende tekeningen laten de mogelijke injectieplaatsen zien: Hemifacialisspasmen De behandeling voor deze aandoening is identiek aan die voor de unilaterale behandeling van blefarospasmen; 1,25-2,5 E (0,05-0,1 ml per injectieplaats) in de spieren (zoals M. orbicularis oculi en M. buccinator), die door de nervus facialis worden geïnnerveerd. Elektromyografische controle kan hierbij noodzakelijk zijn. Elke behandeling duurt ongeveer 17 weken. Zie verder onder Blefarospasmen. Voor beide indicaties geldt dat de cumulatieve dosering over een periode van 12 weken (3 maanden) niet hoger mag zijn dan 100 E. Cervicale dystonie (Spasmodic torticollis) Bij de behandeling van cervicale dystonie (spasmodic torticollis) moeten de te injecteren spieren door middel van onderzoek gelokaliseerd worden, indien noodzakelijk met behulp van elektromyografisch onderzoek. De dosering is afhankelijk van het aantal betrokken spieren en de ernst van de dystonie. De dosis per injectieplaats moet niet meer dan 25 units bedragen, in het totaal moet niet meer dan 200 units worden toegediend. Om het optreden van dysfagie te minimaliseren moet de M. Sternocleidomastoidus niet bilateraal worden geïnjecteerd. De spiermassa en de graad van hypertrofie of atrofie zijn maatgevend voor de te kiezen dosering. In het algemeen treedt de klinische verbetering binnen twee weken op. Het maximale effect treedt in het algemeen op na 6 weken. Na het verdwijnen van het effect kan de behandeling worden herhaald. Herhaling binnen 10 weken wordt niet aanbevolen. De duur van de klinische verbetering in studies varieerde substantieel (2-33 weken), de gemiddelde duur bedroeg ongeveer 12 weken, afhankelijk van de individuele symptomen en response. Hieruit blijkt dat het exacte doseringsschema per patiënt moet worden vastgesteld. Hyperhidrose van de okselklieren Gereconstitueerd BOTOX (100 E/ 4,0 ml) word geïnjecteerd middels een 30 gauge naald. 50 E Botox wordt intradermaal geïnjecteerd, gelijkelijk verdeeld over verschillende plaatsen ongeveer 1-2 cm uit elkaars buurt in het hyperhidrotische deel van de okselklieren. Het hyperhidrotische gebied kan worden vastgesteld door gebruik te maken van standaard markeringstesten, zoals de Minor s Joodzetmeel test. Klinische verbetering doet zich over het algemeen binnen de eerste week na injectie voor. De gemiddelde duur van het effect houdt 7,5 maand aan na de eerste behandeling, alhoewel in 38,6% van de patiënten het effect langer dan een jaar aanhoudt. Hernieuwde injecties bij axillaire hyperhidrose moeten worden toegediend wanneer de effecten van vorige injecties verdwijnen. Veiligheid en werkzaamheid is aangetoond bij een minimaal herhalingsschema van ongeveer 4 maanden. Pediatrische spastische verlamming Gereconstitueerde BOTOX wordt ingespoten door middel van een steriele naald van gauge / 0,60 0,45 mm. Toediening vindt plaats verdeeld over meerdere enkelvoudige injecties in de mediale en laterale kop van de aangetaste M. gastrocnemius. Bij hemiplegie bedraagt de, initieel aanbevolen, totale dosis 4 E/kg lichaamsgewicht, in het aangetaste ledemaat. Bij diplegie bedraagt de, initieel aanbevolen, totale dosis 6 E/kg lichaamsgewicht verdeeld over de aangetaste ledematen. De totale dosis mag niet meer dan 200 E bedragen.

12 In het algemeen treedt klinische verbetering binnen twee weken na injectie op. Herhalingsinspuitingen kunnen toegediend worden wanneer het klinisch effect van de vorige inspuiting vermindert, maar niet frequenter dan iedere 3 maanden. Het kan mogelijk zijn het doseringsschema dusdanig aan te passen dat een interval van minstens 6 maanden wordt verkregen tussen de behandelingen. Focale spasticiteit van pols en hand ten gevolge van een CVA Gereconstitueerd BOTOX wordt geïnjecteerd door gebruik te maken van een steriele naald van 25, 27 of 30 gauge voor oppervlakkige musculatuur en een langere naald voor dieper gelegen musculatuur. Lokalisatie van de betrokken spieren met elektromyografische controle of zenuw stimulatie technieken kan zinvol zijn. De exacte dosering en aantal injectieplaatsen dient per individu bepaald te worden, gebaseerd op omvang, aantal en locatie van de betrokken spieren, de ernst van de spasticiteit, aanwezigheid van lokale spierzwakte en de reactie van de patiënt op eerdere behandelingen. In gecontroleerde klinische studies werden de volgende doseringen toegediend: Totale Dosis; Spier Aantal injectieplaatsen Flexor digitorum profundus 15-50E; 1-2 injectieplaatsen Flexor digitorum sublimis 15-50E; 1-2 injectieplaatsen Flexor carpi radialis 15-60E; 1-2 injectieplaatsen Flexor carpi ulnaris 10-50E; 1-2 injectieplaatsen Adductor Pollicis 20E; 1-2 injectieplaatsen Flexor Pollicis Longus 20E; 1-2 injectieplaatsen In het algemeen dient de totale dosis de 6 E/kg niet te overschrijden. Klinische verbetering in spiertonus treedt gewoonlijk op binnen twee weken na behandeling maar een maximaal effect wordt meestal na 4 tot 6 weken na behandeling gezien. In klinisch onderzoek werden patiënten opnieuw geïnjecteerd met een interval van 12 tot 16 weken. De mate en de aard van de spierspasticiteit op het moment van herinjectie kunnen een aanpassing van de dosis en de spieren die geïnjecteerd moeten worden, noodzakelijk maken. Dysfunctie van de blaas: De patiënten mogen geen actieve urineweginfectie vertonen op het ogenblik van de behandeling. Er moeten profylactisch antibiotica worden toegediend 1-3 dagen voor de behandeling, op de dag van behandeling en 1-3 dagen na behandeling. Het wordt aanbevolen een behandeling met plaatjesaggregatieremmers minstens 3 dagen voor de injectieprocedure stop te zetten. Patiënten die anticoagulantia krijgen, moeten goed worden gevolgd om het bloedingsrisico te verlagen. Overactieve Blaas Voorafgaand aan injectie kan een intravesicale instillatie van en verdund lokaal anestheticum gegeven worden, met of zonder verdoving, per toedieningssite. Indien een instillatie met een lokaal anestheticum wordt uitgevoerd, moet de blaas worden gedraineerd en gespoeld met een steriele fysiologische zoutoplossing, voorafgaand aan de volgende stappen. De aanbevolen dosis is 100 Eenheden BOTOX, als injecties met 0,5 ml (5 Eenheden) verdeeld over 20 plaatsen in de detrusor. Gereconstitueerd BOTOX (100 E/ 10 ml) wordt geïnjecteerd in de detrusor spier via een flexibele of stijve cytoscoop, de trygonum ontwijkend. De blaas dient te worden ge-instilleerd met voldoende zoutoplossing om een voldoende visualisatie voor de injecties te krijgen, maar over-distensie moet worden voorkomen. De injectienaald moet worden gevuld (primen) met ongeveer 1 ml gereconstitueerde BOTOX voorafgaand aan het begin van de injecties (afhankelijk van de naaldlengte) om de naald te ontluchten. De naald moet op ongeveer 2mm diepte in de detrusor worden geprikt. 20 injecties van ieder 0,5 ml (totaal volume 10 ml) moeten worden ingebracht met telkens 1 cm ruimte ertussenin (zie onderstaande figuur). Voor de laatste injectie moet nog 1 ml fysiologische zout oplossing worden opgetrokken, zodat de hele doses wordt gebruikt.

13 Nadat de injecties zijn gegeven, dient de fysiologische zoutoplossing ten behoeve van de blaaswand visualisatie niet te worden afgevoerd, om patiënten in staat te stellen te laten zien of ze hun mictie onder controle hebben, voordat ze het ziekenhuis verlaten. De patiënt moet op zijn minst 30 minuten na de laatste injectie worden geobserveerd om te zien of een spontane mictie optreedt. Een klinische verbetering treedt over het algemeen binnen 2 weken op. Een herhaling van de behandeling kan worden overwogen wanneer het klinisch effect van de vorige behandeling is verminderd (gemiddelde duur in fase 3 klinische studies was 166 dagen (ongeveer 24 weken)), maar nimmer binnen 3 maanden na de vorige behandeling van de blaas. Urine-incontinentie door neurogene overactiviteit van de detrusor Voor injectie kan naargelang van de plaatselijke praktijk worden overgegaan tot indruppeling van een verdund anestheticum in de blaas met of zonder sedatie of algemene anesthesie. Als een lokaal anestheticum wordt ingedruppeld, moet de blaas worden gedraineerd en gespoeld met fysiologische zoutoplossing voor de volgende stappen van de injectieprocedure. De aanbevolen dosis is 200 eenheden BOTOX als injecties van 1 ml (~6,7 eenheden) op 30 plaatsen in de detrusor. Gereconstitueerde BOTOX (200 eenheden/30 ml) wordt in de detrusorspier geïnjecteerd via een flexibele of rigide cystoscoop, maar niet in het trigonum. Er moet voldoende fysiologische zoutoplossing in de blaas worden gedaan om de injecties goed te kunnen zien, maar de blaas mag niet te sterk worden uitgerekt. De injectienaald moet worden gevuld ( geprimed ) met ongeveer 1 ml voor de start van de injecties (afhankelijk van de lengte van de naald) om eventuele lucht te verwijderen. De naald moet ongeveer 2 mm diep in de detrusor worden gestoken. Er moeten 30 injecties van telkens 1 ml (totaal volume 30 ml) worden uitgevoerd met ongeveer 1 cm tussen de injecties (zie diagram). Voor de laatste injectie moet ongeveer 1 ml steriele fysiologische zoutoplossing worden geïnjecteerd zodat de volledige dosis wordt afgeleverd. Na toediening van de injecties moet de zoutoplossing die werd gebruikt om de blaaswand in beeld te brengen, worden gedraineerd. De patiënt moet na de injectie gedurende minstens 30 minuten worden geobserveerd. Klinische verbetering treedt doorgaans in binnen 2 weken. Een nieuwe injectie moet worden overwogen als het klinische effect van de vorige afneemt, maar niet eerder dan 3 maanden na de vorige injectie in de blaas. Doorgaans is te verwachten dat hernieuwde behandeling na een periode van 6 tot 12 maanden nodig zal zijn. In klinische studies was de mediane tijd waarna een nieuwe behandeling aangewezen was 8 tot 10 maanden. 4.3 Contra-indicaties BOTOX moet niet gebruikt worden bij; a) een overgevoeligheid voor één der componenten van BOTOX, b) bij spierziekten zoals myasthenia gravis of het Eaton-Lambert syndroom. BOTOX voor behandeling van dysfuncties van de blaas is ook gecontra-indiceerd: - bij patiënten die een acute urineweginfectie vertonen op het ogenblik van de behandeling; - bij patiënten met een acute urineretentie op het ogenblik van behandeling die zichzelf niet routinegewijs katheteriseren.

14 - bij patiënten die niet bereid zijn en/of in staat zijn catheterisatie te starten na de behandeling indien nodig. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Wegens een mogelijke overdosering, overdreven spierzwakte, de verre verspreiding van toxine en de vorming van neutraliserende antilichamen, dient de aanbevolen dosering en frequentie van toediening van BOTOX niet overschreden te worden. Bij patiënten die voor het eerst behandeld worden, dient de initiële dosis voor de specifieke indicatie de laagst aanbevolen dosis te zijn. Voorschrijvers en patiënten dienen zich bewust te zijn dat bijwerkingen kunnen optreden, ondanks het feit dat vorige injecties goed verdragen werden. Daarom is tijdens elke toediening voorzichtigheid geboden. Bijwerkingen gerelateerd aan de verspreiding van toxine vanaf de plaats van toediening zijn gemeld (zie rubriek 4.8), soms met de dood tot gevolg, en waren in sommige gevallen geassocieerd met dysfagie, pneumonie en/of aanzienlijk krachtverlies. De symptomen zijn consistent met het werkingsmechanisme van botulinum toxine en werden enkele uren tot weken na injectie gemeld. Het risico op symptomen is waarschijnlijk het grootst bij patiënten met onderliggende ziektes en bijkomende aandoeningen die hen vatbaar kunnen maken voor deze symptomen, met inbegrip van kinderen en volwassenen behandeld voor spasticiteit, en behandeld met hoge doses. Tot nu toe zijn er geen meldingen gemaakt van systemische toxiciteit als gevolg van foutieve injecties of orale toediening. Indien dit toch mocht gebeuren, kan het nodig zijn de patiënt gedurende enige dagen te hospitaliseren of nauwkeurig te controleren op symptomen van malaise of spierverlamming. Bij de behandeling van blefarospasmen dient de patiënt gecontroleerd te worden op het optreden van droge ogen hetzij omdat het behandelde oog onvoldoende sluit, hetzij door een verminderde ooglidslag. Verminderde lidslag volgend op een injectie van botulinum toxine A in de musculus orbicularis kan leiden tot blootstelling van de cornea, ernstige hoornvliesbeschadigingen en cornea ulceraties; in het bijzonder bij patiënten met nervus facialis afwijkingen. Zorgvuldige controle van de cornea bij recent geopereerde ogen moet worden uitgevoerd. Men dient te vermijden dat injectie plaatsvindt in de omgeving van het onderste ooglid, waardoor ectropion kan ontstaan. Een ernstige deficiëntie van het hoornvliesepitheel dient onmiddellijk te worden behandeld met beschermende oogdruppels, oogzalf, therapeutische zachte contactlenzen of afdekking e.d. van het oog. Patiënten die met therapeutische doses werden behandeld, kunnen eveneens een verergerde spierzwakte ervaren. Oudere en verzwakte patiënten dienen met voorzichtigheid behandeld te worden. Bij elke individuele patiënt dient er rekening te worden gehouden met de risico-baten analyse alvorens de behandeling met BOTOX te starten. Dysfagie is gemeld na injectie op andere plaatsen dan de cervicale musculatuur (zie rubriek 4.4 'Cervicale dystonie' voor meer informatie). BOTOX mag alleen met uiterste voorzichtigheid en onder streng toezicht worden gebruikt bij patiënten met subklinische of klinische bewijzen van een defecte neuromusculaire transmissie bv. myasthenia gravis of Lambert-Eaton syndroom bij patiënten met perifere motorische neuropathische aandoeningen (bv. amyotrofe laterale sclerose of motorische neuropathie) en bij patiënten met onderliggende neurologische aandoeningen. Dergelijke patiënten kunnen een verhoogde gevoeligheid vertonen voor middelen zoals BOTOX, zelfs bij therapeutische doses, wat kan resulteren in overmatige spierzwakte en een verhoogd risico op klinisch significante systemische effecten met inbegrip van ernstige dysfagie en ademhalingsproblemen. Bij deze patiënten dient het botulinum toxineproduct te worden gebruikt onder supervisie van een specialist en het mag alleen worden gebruikt wanneer de voordelen van de behandeling zwaarder doorwegen dan het risico. Patiënten met een voorgeschiedenis van dysfagie en aspiratie moeten met uiterste voorzichtigheid worden behandeld. Aan patiënten en zorgverleners moet worden geadviseerd om onmiddellijk medische hulp in te roepen als er problemen optreden met slikken, praten of ademhalen. Zoals bij elke behandeling die voormalig sedentaire patiënten in staat stelt hun activiteiten te hervatten, dient de sedentaire patiënt zijn/haar activiteiten slechts geleidelijk te hervatten.

15 Men moet een goed begrip hebben van de ter zaken doende anatomie en enige verandering van de anatomie bv. door medische chirurgische ingrepen, alvorens BOTOX toe te dienen. Injectie in kwetsbare anatomische structuren moet worden vermeden. Pneumothorax geassocieerd met de injectieprocedure is gemeld na toediening van BOTOX nabij de thorax. Voorzichtigheid is geboden bij het injecteren in de nabijheid van de long (in het bijzonder de toppen) of andere kwetsbare anatomische structuren. Ernstige bijwerkingen met fatale afloop zijn gemeld bij patiënten die off-label injecties van BOTOX direct in de speekselklieren, in het oro-linguale-faryngeale gebied, in de slokdarm en in de maag kregen toegediend. Sommige patiënten hadden reeds bestaande dysfagie of aanzienlijk krachtverlies. Ernstige en/of onmiddellijke overgevoeligheidsreacties zijn zeer zelden gemeld, waaronder: anafylaxie, serumziekte, urticaria, oedeem van de weke delen en dyspneu. Deze zijn zowel gemeld na toediening van BOTOX alleen als combinatie met andere producten met vergelijkbare effecten. Indien een dergelijke reactie optreedt, dient de injectie van BOTOX te worden stopgezet en dient een aangepaste medische behandeling, zoals adrenaline, onmiddellijk ingesteld te worden. Een geval van anafylaxie waarbij de patiënt overleed, werd gemeld na een injectie met BOTOX dat ongepast verdund werd met 5 ml 1% lidocaïne. Zoals bij elke injectie, kan een procedure-gerelateerde bijwerking voorkomen. Een injectie kan leiden tot gelokaliseerde infectie, pijn, ontsteking, paresthesie, hypo-esthesie, gevoeligheid, zwelling, erytheem en/of bloeden/blauwe plekken. Naald-gerelateerde pijn en/of angst kan leiden tot vasovagale reacties, bv. syncope, hypotensie, enz. Voorzichtigheid is geboden, wanneer BOTOX wordt gebruikt in het geval van een ontsteking op de beoogde injectieplaats of wanneer in de doelspier zich een verhoogde zwakheid of atrofie openbaart. Voorzichtigheid is tevens geboden wanneer BOTOX wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten met perifere motorische neuropathie (bv. amyotrofische lateraal sclerose of motorische neuropathie). Er zijn ook zeldzame gevallen bekend van bijwerkingen na toediening van BOTOX op het cardiovasculaire systeem, met inbegrip van aritmie en myocardinfarct, soms met fatale afloop. Sommige van deze patiënten hadden risicofactoren, zoals cardiovasculaire ziekte. Nieuwe of recidiverende convulsies zijn gemeld, voornamelijk bij patiënten die hiervoor vatbaar zijn. De precieze relatie van deze convulvies en injectie van botulinum toxine is niet vastgesteld. De rapporten bij kinderen waren voornamelijk melding bij patiënten met hersenverlamming die behandeld werden voor spasticiteit. Vorming van neutraliserende antilichamen tegen botulinum toxine type A, kan de werkzaamheid van een BOTOX-behandeling verminderen, door de inactivering van de biologische activiteit van het toxine. Resultaten van sommige studies suggereren dat frequente of hoge doses BOTOX-injecties kunnen leiden tot een grotere incidentie van antilichaamvorming. Indien dit van toepassing is, kan de kans op de vorming van antistoffen geminimaliseerd worden door het injecteren met de laagste effectieve doses, op de langste klinisch geïndiceerde intervallen. Klinische schommelingen tijdens het herhaald gebruik van BOTOX (zoals het geval met alle botulinum toxines) kunnen het gevolg zijn van verschillende reconstitutieprocedures, injectie-intervallen, geïnjecteerde spieren en iets afwijkende potentiewaarden aangegeven door de biologische gebruikte testmethode. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van BOTOX in andere indicaties, dan deze beschreven voor de pediatrische patiënten in rubriek 4.1, werden niet vastgesteld. Nadat het geneesmiddel op de markt verscheen, zijn er zeer zeldzame meldingen geweest van toxineverspreiding naar andere plaatsen in het lichaam, bij pediatrische patiënten met co-morbiditeit, vooral bij hersenverlamming. Over het algemeen was de gebruikte dosis in deze gevallen hoger dan de aanbevolen dosis (zie rubriek 4.8). Er waren zeldzame, spontane meldingen van mortaliteit, soms in combinatie met aspiratiepneumonie, bij kinderen met ernstige hersenverlamming, na behandeling met botulinum toxine, inclusief na off-label gebruik (bv. gebied van de nek). Uiterste voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van pediatrische patiënten met significante neurologische debiliteit, dysfagie of een recent antecedent van aspiratiepneumonie of longziekte. Patiënten met een slechte onderliggende gezondheidstoestand mogen alleen worden behandeld als de voordelen van de behandeling voor de individuele patiënt opwegen tegen de risico's.

16 BOTOX bevat humaan albumine. Wanneer geneesmiddelen worden gebruikt die afgeleid zijn van menselijk bloed of plasma, kan de overdracht van infectieuze stoffen niet geheel uitgesloten worden. Om het risico van deze overdracht te verminderen worden donoren en donaties onder strenge controle geplaatst. Daarnaast vinden virus-inactivatie-stappen plaats bij de bereiding. Blefarospasme Verminderde slag van het ooglid als gevolg van botulinum toxine injectie in de musculis orbicularis kan leiden tot corneale blootstelling, aanhoudend epitheeldefect en ulceratie van de cornea, vooral bij patiënten met stoornissen van zenuw VII. In geval van een voorgeschiedenis van oogoperatie moet de gevoeligheid van de cornea zorgvuldig worden getest, injectie in het onderste ooglid dient te worden vermeden om een ectropion te voorkomen en een eventueel epitheeldefect moet energiek worden behandeld. Mogelijke therapeutische maatregelen zijn beschermende druppels, zalf, therapeutische zachte contactlenzen of sluiting van het oog met een pleister of andere middelen. Ecchymosis treedt zeer snel op in zachte ooglid weefsels. Dit kan worden geminimaliseerd door direct na de injectie lichte druk uit te oefenen op de injectieplaats. Vanwege de anticholinergische activiteit van botulinum toxine, dienen patiënten met risico op nauwe kamerhoek glaucoom met voorzichtigheid behandeld te worden. Cervicale dystonie Patiënten met cervicale dystonie dienen gewezen te worden op het feit dat ze in milde tot ernstige mate last kunnen krijgen van dysfagie. Dysfagie houdt over het algemeen twee tot drie weken na de injectie aan, maar er is ook ooit melding gemaakt van 5 maanden na de injectie. Als gevolg van deze dysfagie kan aspiratie, dyspnoe of zelfs sondevoeding optreden. In zeldzame gevallen is dysfagie gevolgd door aspiratie en dood gerapporteerd. Limitering van de geïnjecteerde dosis in de sternocleidomastoidus spier tot minder dan 100 E kan het optreden van dysfagie verminderen. Van patiënten met een kleinere nekspiermassa of patiënten die bilateraal injecties krijgen in de sternocleidomastoidus spier is gemeld dat zij een groter risico lopen op dysfagie. Dysfagie wordt toegeschreven aan de verspreiding van toxine naar de oesofageale musculatuur. Injecties in de levator scapulae kunnen geassocieerd worden met een verhoogd risico op bovenste luchtweginfecties en dysfagie. Dysfagie kan bijdragen aan een verminderde consumptie van voeding en water resulterend in gewichtsverlies en dehydratie. Patiënten met subklinische dysfagie kunnen een verhoogd risico hebben op het krijgen van ergere dysfagie na een BOTOX injectie. Hyperhidrose van de axillae Oorzaken van secundaire hyperhidrose (hyperthyreoïdie, feochromocytoom) moeten goed onderzocht worden, om te vermijden dat er symptomatische behandeling gaat plaatsvinden van hyperhidrose zonder heldere diagnose of behandeling van de onderliggende aandoening. Focale spasticiteit bij pediatrische spastische verlamming en spasticiteit van pols en hand bij volwassenen ten gevolge van een CVA. BOTOX is een behandeling bij focale spasticiteit die is onderzocht in combinatie met de gebruikelijke behandelprotocollen en wordt dus niet gezien als een vervanging van de bestaande methodes. BOTOX is niet effectief als secundair gefixeerde contracturen van pols en hand zijn ontstaan. Er werden post-marketing rapporten van mortaliteit (soms in combinatie met aspiratiepneumonie) en vermoedelijke verspreiding van toxine in kinderen met co-morbiditeit, vooral bij kinderen met hersenverlamming, na behandeling met botulinum toxine gemeld. Zie de waarschuwingen onder rubriek 4.4. 'Pediatrische patiënten'. Dysfunctie van de blaas Een cytoscopie moet alleen worden uitgevoerd met de nodige medische voorzichtigheid. Bij patiënten die zichzelf niet katheteriseren, moet het residuele urinevolume na mictie worden gemeten binnen 2 weken na de behandeling en periodiek indien medisch geïndiceerd gedurende tot 12 weken. De patiënten moeten weten dat ze contact moeten opnemen met hun arts als ze moeilijk kunnen wateren, omdat dan een katheterisatie vereist kan zijn. Urine-incontinentie door neurogene overactiviteit van de detrusor:

17 Als gevolg van de procedure kan een autonome dysreflexie optreden. Een onmiddellijke medische behandeling kan noodzakelijk zijn. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Theoretisch gesproken kan het effect van botulinum toxine worden versterkt door aminoglycoside antibiotica of spectinomycine of andere geneesmiddelen die de neuromusculaire transmissie beïnvloeden (bijv. tubocurarine-achtige spierverslappers). Het effect van het toedienen van verschillende botulinum neurotoxine serotypes tegelijkertijd of binnen enkele maanden na elkaar is onbekend. Excessieve neuromusculaire zwakte kan worden versterkt door toediening van een andere botulinum toxine voorafgaand aan de uitkomst van de werking van eerder toegediend botulinum toxine. Er zijn geen interactie-studies uitgevoerd. Geen klinisch significante interacties zijn gemeld. 4.6 Zwangerschap, borstvoeding en fertiliteit Gebruik tijdens zwangerschap: Er zijn niet genoeg gegevens over het gebruik van botulinum toxine A tijdens de zwangerschap bij de mens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Gebruik tijdens de zwangerschap moet worden vermeden. Gebruik tijdens borstvoeding: Het is niet bekend of botulinum toxine A in de moedermelk overgaat en derhalve dient gebruik tijdens de lactatieperiode te worden vermeden. Fertiliteit: Er zijn geen toereikende gegevens over de effecten op de vruchtbaarheid bij gebruik van botulinum toxine type A bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Studies bij mannelijke en vrouwelijke ratten hebben vermindering van vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Gezien de aard van de aandoeningen waarvoor botulinum toxine A geïndiceerd is kan de invloed op de rijvaardigheid en het bedienen van machines niet worden voorspeld. In voorkomende gevallen kan in overleg met de arts worden besloten of de patiënt in staat kan worden geacht om de handelingen te verrichten. Gezien het bijwerkingenprofiel is een effect te verwachten. 4.8 Bijwerkingen a) Algemeen In gecontroleerde klinische studies werden bijwerkingen die door de onderzoekers werden toegeschreven aan BOTOX, gerapporteerd door 35% van de patiënten met blefarospasme, 28% van de patiënten met cervicale dystonie, 17% van de patiënten met pediatrische hersenverlamming, 11% van de patiënten met primaire hyperhydrose van de oksels en 16% van de patiënten met focale spasticiteit van de arm als gevolg van een CVA. In klinische studies bij patienten met een overactieve blaas was de incidentie van bijwerkingen 26% bij de eerste behandeling en 22% bij de tweede behandeling. In klinische studies bij patiënten met urineincontinentie door neurogene overactiviteit van de detrusor was de incidentie van bijwerkingen 32% bij de eerste behandeling; bij de tweede behandeling daalde de incidentie tot 18%. Ook na meerdere behandelingscycli (tenminste 3 à 4) is geen toename van bekende bijwerkingen gezien en evenmin zijn nieuwe, onverwachte bijwerkingen waargenomen. Over het algemeen treden bijwerkingen in de eerste dagen na toediening op en zijn van voorbijgaande aard. In zeldzame gevallen kunnen bijwerkingen enkele maanden of langer duren. Lokale spierzwakte vertegenwoordigt de verwachte farmacologische werking van botulinum toxine. Bij elke injectie is het te verwachten dat zich lokaal pijn of blauwe plekvorming kan voordoen. b) Bijwerkingen frequentie per aandoening Voor elke indicatie wordt de frequentie van bijwerkingen weergegeven. De frequentie is als volgt gedefinieerd: Zeer vaak ( 1/10); Vaak ( 1/100, <1/10); Soms ( 1/1,000, <1/100); Zelden ( 1/10,000, <1/1,000); Zeer zelden (<1/10,000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

18 Systeem/orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen Infecties en parasitaire aandoeningen Voedings- en Stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Overgevoeligheidsreacties inclusief anafylaxie, serumziekte, urticaria, weke delen oedeem en dyspnoe Virale infectie Oorontsteking Infectie van de urinewegen Rhinitis Infectie van de bovenste luchtwegen Bacteriurie Duizeligheid Somnolentie Paresthesie Hypertonie Hoofdpijn Hypoesthesie Loopstoornis*** Oogaandoeningen* Ooglid ptose Punctaat keratitis Lagoftalmus Droge ogen Fotofobie Verhoogde lacrimatie Evenwichts-orgaan en ooraandoeningen Hartaandoeningen Depressie Insomnia Gezichtsparese Gezichtsverlamming Dyscoördinatie Amnesie Keratitis Ectropion Diplopie Entropion Visusstoornissen Wazig zien Vertigo Bloedvataandoeningen Opvliegers Orthostatische hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Dyspnoe Dysfonie Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en Onderhuid-aandoeningen Skeletspierstelsel en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen*** Dysfagie** Spierzwakte Urineretentie Dysurie***** Droge mond Misselijkheid Verstopping Rash Ecchymosis Purpura Hyperhidrosis (niet-axillair zweten) Alopecia Subcutane nodule Abnormale lichaamsgeur Myalgie, Skeletspierstelsel stijfheid en pijn, Pijn in de extremiteiten Spierspasme Urineincontinentie Hematurie***** Blaasdivertikel Urineretentie Orale paresthesie Arthralgie, Bursitis, Artropathie Ooglid oedeem Nauwe Kamerhoekglaucoom Corneale ulceratie Niet bekend Anorexia Perifere neuropathie, Dysartrie, focale gezichtsparalyse, radiculopathie, vasovagale reactie, myasthenia gravis, brachiale plexopathie, syncope Hypoacusis, tinnitus Aritmieën, myocardinfarct Braken, diarree, abdominale pijn Dermatitis Pruritis Erythema multiforme, Psoriasiforme dermatitis, Urticaria

19 Algemene aandoeningen en toedieningsplaats -stoornissen Letsels, intoxicaties en verrichtings-complicaties Pijn Residueel urine volume****** Pollakisurie Irritatie Gezichtsoedeem Asthenie Influenza- achtige symptomen Malaise Vermoeidheid Hemorragie op de injectieplaats Irritatie op de injectieplaats, Koorts**** Gangstoornissen Autonome dysreflexie***** Vallen Moeheid, Injectieplaats overgevoeligheid, Perifeer oedeem, Oedeem op de injectieplaats, Pijn op de injectieplaats * werden voornamelijk gezien bij de indicatie blefarospasme / hemifacialisspasme en cervicale dystonie ** werden voornamelijk gezien bij de indicatie cervicale dystonie *** werden gezien bij pediatrische spastische verlamming **** vaak gezien bij spasticiteit bij volwassenen en soms bij cervicale dystonie ***** aan de procedure gerelateerde bijwerkingen ****** verhoogde post-mictie residueel volume (PVR) waarvoor geen katheterisatie benodigd is Bij de behandeling van primaire hyperhidrosis van de oksels rapporteerde 4,5% van de patiënten een toename van zweten buiten de oksels binnen 1 maand na injectie. Er was geen bepaald patroon te zien wat de aangedane anatomische plaatsen betreft. Bij ongeveer 30% van de patiënten verdween dat probleem binnen de vier maanden. Soms (0,7%) werd zwakte van de arm gerapporteerd; die zwakte was mild, kortstondig, hoefde niet te worden behandeld en herstelde zonder gevolgen. Deze bijwerking kan te wijten zijn aan de behandeling, de injectietechniek of beide. Soms treedt spierzwakte op; in dat geval kan een neurologisch onderzoek overwogen worden. Bovendien is het raadzaam om de injectietechniek te herevalueren voorafgaand aan de volgende injectie om er zeker van te zijn dat de injecties intradermaal worden toegediend. In een niet-gecontroleerd onderzoek naar de veiligheid van BOTOX (50 eenheden per oksel) bij pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar (n=144) waren pijn op de plaats van injectie en hyperhidrosis (niet in de oksels) de bijwerkingen die bij meer dan één patiënt (telkens 2 patiënten) optraden. c) Aanvullende informatie De volgende lijst bevat bijwerkingen of andere medisch relevante bijwerkingen die zijn gemeld sinds het geneesmiddel op de markt werd gebracht, ongeacht de indicatie, en kunnen gelden in aanvulling van hetgeen gemeld in rubriek 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) en rubriek 4.8 (Bijwerkingen). Hartaandoeningen Aritmie, myocardinfarct Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hypoacusis, tinnitus en vertigo Oogaandoeningen Glaucoom (bij de behandeling van blefarospamse), strabismus, wazig zien en visuele stoornissen Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale pijn, diarree, obstipatie, droge mond, dysfagie, nausea en braken Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Denervatie atrofie, malaise en koorts Immuunsysteemaandoeningen Anafylaxie, angio-oedeem, serumziekte en urticaria Voedings- en stofwisselingsstoornissen Anorexia

20 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Spieratrofie en myalgie Zenuwstelselaandoeningen Brachiale plexopathie, dysfonie, dysartrie, faciale parese, hypo-esthesie, spierzwakte, myasthenia gravis, perifere neuropathie, paresthesie, radiculopathie, convulsies, syncope en aangezichtsverlamming Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Aspiratiepneumonie (soms met fatale afloop), dyspneu, respiratoire depressie en respiratoir falen Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia, dermatitis psoriasis, erythema multiforme, hyperhidrose, madarosis, pruritis en huiduitslag Na injectie van botulinum toxine A kan een hartfalen ten gevolge van overbelasting in reeds eerder gedecompenseerde patiënten niet worden uitgesloten. Sedentaire patiënten dienen te worden gewaarschuwd om activiteiten zo rustig mogelijk te hervatten. Er is melding gemaakt van perifere neuropathie in een grote volwassen man na injectie van 4 sets BOTOX met een totaal van 1800 eenheden (voor nek en rug kramp en ernstige pijn) over een periode van 11 weken. Bij de behandeling van hyperhidrose werd in 4,5% van de patiënten een gevoelsmatige verhoging van het zweten gevoeld op plekken buiten de oksels, binnen 1 maand na injectie. Er werd geen patroon waargenomen in aangedane anatomische plaatsen. In 30% van de patiënten was dit gevoel na vier maanden weer verdwenen. Zwakte van de arm is zelden (0,7%) gemeld en was mild, voorbijgaand, behoefde geen behandeling en herstelde zonder gevolgen. Deze bijwerking kan verband houden met de behandeling, injectietechniek of beide. In het zeldzame geval van een melding van spierzwakte kan een neurologisch onderzoek overwogen worden. Aanvullend wordt een herevaluatie van de injectietechniek voorafgaand aan een volgende injectie geadviseerd om intradermale plaatsing van injecties te verzekeren. Ecchymosis kan geminimaliseerd worden door direct na injectie druk uit te oefenen op de injectieplaats. Pediatrische patiënten Bijwerkingen als gevolg van spastische verlamming bij pediatrische patiënten staan in rubriek b vermeld. Overactieve blaas Intermitterende katheterisatie werd geïnitieerd in 6,5% van de patiënten behandeld met BOTOX 100 E versus 0,4% in de placebo groep. Van de 1242 patiënten in placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken, was 41,% van de patiënten (n=514) ouder dan 64 jaar en 14,7% van de patiënten (n=182) was ouder dan 74 jaar. Over het geheel werd geen verschil in veiligheidsprofiel na behandeling met BOTOX waargenomen tussen patiënten 65 jaar in vergelijking met patiënten < 65 jaar in deze studies, met uitzondering van urineweginfecties waarvan de incidentie hoger was bij oudere patiënten in zowel de placebo als de BOTOX groep in vergelijking met jongere patiënten. Er werd geen verandering waargenomen in het algemene veiligheidsprofiel bij herhaalde doseringen. Urine-incontinentie door neurogene overactiviteit van de detrusor Er werd geen verandering van het type bijwerkingen waargenomen bij herhaalde toediening. Bij MS-patiënten die hebben deelgenomen aan de pivotale studies werd de jaarlijkse frequentie van exacerbaties van MS (d.i. het aantal exacerbaties van MS per jaar) waargenomen als BOTOX 200E=0,23; Placebo=0,20. Bij 38,9% van de patiënten die zich niet katheteriseerden voor de behandeling, werd katheterisatie gestart na behandeling met BOTOX 200 eenheden. In de placebogroep was dat 17,3%. 4.9 Overdosering