Bijsluiter: informatie voor de patiënt. Xofigo 1100 kbq/ml oplossing voor injectie radium Ra-223 dichloride

Transcriptie

1 Bijsluiter: informatie voor de patiënt Xofigo 1100 kbq/ml oplossing voor injectie radium Ra-223 dichloride Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen. Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend want er staat belangrijke informatie in voor u. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. - Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts die de leiding heeft bij de procedure. - Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts. Inhoud van deze bijsluiter 1. Wat is Xofigo en waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? 3. Hoe gebruikt u dit middel? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u dit middel? 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie 1. Wat is Xofigo en waarvoor wordt dit middel gebruikt? Dit middel bevat de werkzame stof radium Ra-223 dichloride (radium-223 dichloride). Xofigo wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker die progressie vertoont na minstens twee eerdere andere kankerbehandelingen. Uitgezonderd zijn patiënten die behandelingen hebben gehad die de hoeveelheid mannelijk hormoon laag houden (hormoontherapie met LHRH analogen) of patiënten die geen andere kankerbehandelingen kunnen volgen. Castratieresistente prostaatkanker is kanker van de prostaat. De prostaat is een klier van het mannelijke voortplantingssysteem, die niet reageert op behandelingen die de hoeveelheid mannelijk hormoon verlagen. Xofigo wordt alleen gebruikt wanneer de ziekte is uitgezaaid naar het bot, maar voor zover bekend niet naar andere organen, en als de ziekte klachten veroorzaakt (bijvoorbeeld pijn). Xofigo bevat de radioactieve stof radium-223. Deze stof gedraagt zich hetzelfde als calcium in de botten. Als radium-223 geïnjecteerd wordt in de patiënt, bereikt het het bot waar de kanker is uitgezaaid. Daar geeft het met klein bereik radioactiviteit (alfadeeltjes) af, die de omringende tumorcellen doodt. 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Wanneer mag dit middel niet aan u worden toegediend? In combinatie met abirateron en prednison/prednisolon. Deze worden samen gebruikt voor de behandeling van prostaatkanker. 31

2 Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Neem contact op met uw arts voordat u dit middel krijgt toegediend. - Xofigo mag niet in combinatie met abirateron en prednison/prednisolon gegeven worden omdat er mogelijk een verhoogd risico op botbreuken of overlijden bestaat. Daarnaast is het niet zeker wat de effecten zijn van Xofigo in combinatie met andere middelen voor de behandeling van uitgezaaide prostaatkanker. Als u al een van deze middelen gebruikt, vertel dat dan aan uw arts. - Als u van plan bent om een behandeling met Xofigo te starten na een behandeling met abirateron en prednison/prednisolon. U moet 5 dagen wachten voordat u start met de behandeling met Xofigo. - Als u van plan bent om na behandeling met Xofigo een andere kankertherapie te volgen. U moet ten minste 30 dagen wachten voordat u met die therapie begint. - Xofigo wordt niet aanbevolen als kanker in uw botten geen symptomen veroorzaakt, zoals pijn - Xofigo kan een afname van het aantal bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken. Voordat u met de behandeling start en vóór elke volgende dosis zal uw arts bloedonderzoek doen. Afhankelijk van de resultaten van dit onderzoek zal uw arts beslissen of de behandeling kan worden gestart of voortgezet. Of hij kan beslissen dat de behandeling moet worden uitgesteld of gestopt. - Als er te weinig bloedcellen worden gevormd in uw beenmerg. Bijvoorbeeld als u eerder chemotherapie (andere middelen die gebruikt worden om kankercellen te doden) en/of radiotherapie (bestraling) heeft gehad.u heeft dan mogelijk een hoger risico. Uw arts zal Xofigo dan met voorzichtigheid aan u geven. - Als uw tumor zich op grote schaal verspreid heeft naar de botten, dan is het ook waarschijnlijker dat u een afname in het aantal bloedcellen en bloedplaatjes zal hebben. Daarom zal uw arts Xofigo met voorzichtigheid aan u geven. - Op basis van de beperkte beschikbare gegevens wordt vermoed dat er geen belangrijke verschillen zijn in het maken van bloedcellen van patiënten die chemotherapie krijgen na behandeling met Xofigo, vergeleken met patiënten die geen Xofigo hebben gehad. - Er zijn geen gegevens over het gebruik van Xofigo bij patiënten met de ziekte van Crohn (een chronische ontstekingsziekte van de darmen) en met colitis ulcerosa (een chronische ontsteking van de dikke darm). Omdat Xofigo in de ontlasting uit het lichaam wordt verwijderd, kan het de acute ontsteking van de darmen erger maken. Als u aan deze aandoeningen lijdt, zal uw arts daarom zorgvuldig bekijken of u kan worden behandeld met Xofigo. - Als u lijdt aan een niet behandelde ruggenmergcompressie (druk op de zenuwen van het ruggenmerg die veroorzaakt kan worden door een tumor of ander letsel) of als de kans groot is dat u dit zult krijgen. Dan zal uw arts deze aandoening eerst behandelen met een standaardbehandeling voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of voortgezet. - Als u osteoporose heeft of als bekend is dat u een verhoogd risico loopt op breuken (u heeft bijvoorbeeld kort geleden een botbreuk gehad of broze botten), of als u steroïden (bijvoorbeeld prednison/prednisolon) inneemt of heeft ingenomen. Vertel dit dan aan uw arts. Mogelijk loopt u een groter risico op botbreuken. Het is mogelijk dat uw arts u een middel voorschrijft om botbreuken te voorkomen, voordat behandeling met Xofigo wordt gestart of voortgezet. - Als u vóór, tijdens of na uw behandeling met Xofigo last heeft van nieuwe of ongewone pijn of een zwelling in de botregio moet u uw arts raadplegen. - Als u een botbreuk krijgt, zal uw arts het gebroken bot eerst stabiliseren voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of voortgezet. - Als u bisfosfonaten gebruikt of heeft gebruikt of als u voor de behandeling met Xofigo chemotherapie heeft gekregen, vertel dit dan aan uw arts. Een risico op osteonecrose van de kaak (afgestorven weefsel in het kaakbot dat vooral wordt gezien bij patiënten die zijn behandeld met bisfosfonaten) kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4). 32

3 - Xofigo draagt bij aan de totale opgetelde hoeveelheid straling waaraan u op de lange termijn wordt blootgesteld. De opgetelde hoeveelheid straling waaraan u op de lange termijn wordt blootgesteld, kan uw risico op kanker (in het bijzonder botkanker en leukemie) en erfelijke afwijkingen verhogen. In de klinische studies met vervolgperioden tot maximaal drie jaar zijn geen gevallen gemeld van kanker die door Xofigo was veroorzaakt. Uw arts zal de gezondheid van uw botten testen voordat hij/zij bepaalt of u Xofigo kunt gebruiken. Uw arts zal de gezondheid van uw botten blijven controleren tijdens de behandeling met Xofigo en gedurende 2 jaar na het begin van de behandeling. Kinderen en jongeren tot 18 jaar Dit middel is niet bedoeld voor kinderen en jongeren tot 18 jaar. Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Er is geen onderzoek gedaan naar interacties met andere geneesmiddelen. Xofigo mag niet samen met abirateron en prednison/prednisolon gegeven worden omdat botbreuken of overlijden dan mogelijk vaker kunnen voorkomen. Ook is het niet zeker wat er gebeurt als Xofigo in combinatie met andere systemische middelen voor de behandeling van uitgezaaide prostaatkanker wordt gegeven. Als u al een van deze middelen inneemt, vertel dat dan aan uw arts. Als u bisfosfonaten gebruikt of heeft gebruikt, of als u voordat u aan de behandeling met Xofigo begint andere geneesmiddelen heeft gekregen om de gezondheid van uw botten te beschermen of steroïden (bijvoorbeeld prednison/prednisolon), vertel dat dan aan uw arts. Het kan zijn dat u sneller botbreuken krijgt. Gebruikt u calcium, fosfaat en/of vitamine D, dan zal uw arts zorgvuldig bekijken of u hiermee tijdelijk moet stoppen voordat u begint aan de behandeling met Xofigo. Er zijn geen gegevens over het gebruik van Xofigo en chemotherapie op hetzelfde moment (andere middelen die gebruikt worden om kankercellen te doden). Als Xofigo en chemotherapie samen worden gebruikt, kan dit leiden tot een verdere afname van het aantal bloedcellen en bloedplaatjes. Gebruikt u naast Xofigo nog andere middelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere middelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts. Dit geldt ook voor middelen die u zonder recept kunt krijgen. Zwangerschap en borstvoeding Xofigo is niet bedoeld voor vrouwen. Xofigo mag niet worden gegeven aan vrouwen die zwanger zijn, die zwanger zouden kunnen zijn of die borstvoeding geven. Anticonceptie bij mannen en vrouwen Als u seksueel actief bent met een vrouw die zwanger zou kunnen worden, dan wordt u aangeraden om effectieve anticonceptie (voorbehoedsmiddellen) te gebruiken tijdens de behandeling met Xofigo en tot en met 6 maanden na de behandeling. Vruchtbaarheid Er bestaat een kans dat de straling van Xofigo invloed heeft op uw vruchtbaarheid. Overleg met uw arts wat dit voor u kan betekenen, vooral als u in de toekomst kinderen zou willen. Het kan zijn dat u advies wilt over het bewaren van uw sperma voordat u met de behandeling begint. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Het is onwaarschijnlijk dat Xofigo invloed heeft op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te gebruiken. 33

4 Xofigo bevat natrium Afhankelijk van de toegediende hoeveelheid, kan dit geneesmiddel tot 54 milligram natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per dosis bevatten. Dit komt overeen met 2,7% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene. 3. Hoe gebruikt u dit middel? Er bestaan strenge wetten over het gebruik, het verwerken en het verwijderen van middelen zoals Xofigo. Xofigo wordt alleen gebruikt in speciale, gecontroleerde ruimten. Dit middel wordt alleen verwerkt en aan u toegediend door mensen die een speciale opleiding hebben gehad en bevoegd zijn om het op een veilige manier te gebruiken. Deze mensen dragen speciale zorg voor het veilig gebruik van dit middel en zullen u op de hoogte houden van wat zij doen. De dosis die u krijgt, is afhankelijk van uw lichaamsgewicht. De arts die de leiding heeft over de procedure, zal berekenen hoeveel Xofigo in uw geval moet worden gebruikt. De aanbevolen dosis van Xofigo is 55 kbq per kilo lichaamsgewicht (Bq: becquerel, de eenheid waarmee de hoeveelheid radioactiviteit wordt aangegeven). De dosis hoeft niet te worden aangepast als u 65 jaar of ouder bent of als uw nieren of uw lever niet goed werken. Toediening van Xofigo en het uitvoeren van de procedure Xofigo wordt door een naald langzaam in een van uw aderen geïnjecteerd (intraveneus). De zorgverlener zal de toevoerlijn of -buisje vóór en na de injectie doorspoelen met een zoutoplossing. Duur van de procedure - U krijgt één keer per 4 weken 1 injectie. De behandeling met Xofigo bestaat uit 6 injecties. - De werkzaamheid en veiligheid van meer dan 6 injecties van Xofigo is niet vastgesteld. Na toediening van Xofigo - U moet voorzichtig zijn bij het omgaan met materialen, zoals bedlinnen, die in contact komen met lichaamsvloeistoffen (zoals gemorste urine, ontlasting, braaksel enzovoort). Xofigo wordt voornamelijk via de ontlasting uitgescheiden. Uw arts vertelt u of u speciale voorzorgsmaatregelen moet nemen nadat dit middel aan u is toegediend. Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts. Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen? Een overdosis is onwaarschijnlijk. Maar wanneer per ongeluk een overdosis is toegediend, zal uw arts starten met een gepaste ondersteunende behandeling en u controleren op veranderingen in het aantal bloedcellen en op klachten van het maag-darmkanaal (bijvoorbeeld diarree, misselijkheid en braken). Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts die de leiding heeft over de procedure. 4. Mogelijke bijwerkingen Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. De meest ernstige bijwerkingen bij patiënten die Xofigo kregen, zijn - afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie); - afname van het aantal neutrofielen, een soort witte bloedcellen (neutropenie kan leiden tot een verhoogde gevoeligheid voor infecties). 34

5 Neem onmiddellijk contact op met uw arts als de volgende klachten bij u optreden, want dit kunnen tekenen zijn van trombocytopenie of neutropenie (zie hierboven): - elke ongewone bloeduitstorting (blauwe plek); - meer bloeden dan normaal na een verwonding; - koorts; - of alsof het lijkt dat u vaak infecties oploopt. Uw arts zal vóór de start van de behandeling en vóór elke injectie bloedonderzoek laten doen om het aantal bloedcellen en bloedplaatjes te controleren (zie ook rubriek 2). De vaakst voorkomende bijwerkingen bij patiënten die Xofigo kregen (zeer vaak [komen voor bij meer dan 1 op de 10 mensen]), zijn: - diarree, misselijkheid, braken, trombocytopenie (afname van het aantal bloedplaatjes), en botbreuken. Gevaar van uitdroging: vertel het uw arts als u een van de volgende symptomen heeft: duizeligheid, meer dorst dan normaal, minder vaak plassen of een droge huid. Dit kunnen allemaal tekenen zijn van uitdroging. Het is belangrijk om uitdroging te voorkomen door veel te drinken. Andere mogelijke bijwerkingen worden hieronder weergegeven, in volgorde van waarschijnlijkheid: Vaak (komen voor bij maximaal 1 op de 10 mensen) - afname van het aantal witte bloedcellen (leukopenie); - afname van het aantal neutrofielen, een soort witte bloedcellen (neutropenie kan leiden tot een verhoogde gevoeligheid voor infecties); - afname van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes (pancytopenie); - reacties op de plaats van de injectie (bijvoorbeeld rode huid [erytheem], pijn en zwelling). Soms (komen voor bij maximaal 1 op de 100 mensen) - afname van het aantal lymfocyten, een soort witte bloedcellen (lymfopenie); - verzwakte botten (osteoporose). Xofigo draagt bij aan de totale opgetelde hoeveelheid straling waaraan u op de lange termijn wordt blootgesteld. De opgetelde hoeveelheid straling waaraan u op de lange termijn wordt blootgesteld kan uw risico op kanker (in het bijzonder botkanker en leukemie) en erfelijke afwijkingen verhogen. In klinische studies met vervolgperioden tot maximaal drie jaar zijn geen gevallen gemeld van kanker die door Xofigo was veroorzaakt. Neem contact op met uw arts als u symptomen heeft zoals pijn, zwelling of gevoelloosheid van de kaak, een zwaar gevoel in de kaak of los gaan zitten van tanden/kiezen. Gevallen van osteonecrose van de kaak (afgestorven weefsel in het kaakbot, dat voornamelijk voorkomt bij patiënten die behandeld zijn met bisfosfonaten) zijn opgetreden bij patiënten die met Xofigo behandeld zijn. Deze meldingen kwamen alleen voor bij patiënten die ook bisfosfonaten hadden gekregen voor of tijdens de behandeling met Xofigo, en die chemotherapie kregen voordat hun behandeling met Xofigo startte. Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel. 35

6 5. Hoe bewaart u dit middel? U hoeft dit middel niet zelf te bewaren. Dit middel wordt bewaard onder de verantwoordelijkheid van de specialist, in een ruimte die hiervoor geschikt is. Het bewaren van radioactieve geneesmiddelen moet in overeenstemming zijn met de landelijke regelgeving. De volgende informatie is alleen bestemd voor de specialist: Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de injectieflacon en de loodpot. Voor dit middel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Xofigo mag niet worden gebruikt als verkleuring van de oplossing, zichtbare deeltjes in de oplossing of beschadiging van de verpakking wordt waargenomen. 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie Welke stoffen zitten er in dit middel? - De werkzame stof in dit middel is: radium Ra-223 dichloride (radium-223 dichloride). Elke ml oplossing bevat 1100 kbq radium-223 dichloride, op de referentiedatum overeenkomend met 0,58 ng radium-223. Elke injectieflacon bevat 6 ml oplossing (op de referentiedatum 6600 kbq radium-223 dichloride). - De andere stoffen in dit middel zijn: water voor injecties, natriumcitraat, natriumchloride en zoutzuur (zie het einde van rubriek 2 voor meer informatie over natrium). Hoe ziet Xofigo eruit en hoeveel zit er in een verpakking? Xofigo is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie. Het wordt geleverd in een kleurloze glazen injectieflacon die is afgesloten met een grijze rubberen stop en een verzegeling van aluminium. De injectieflacon bevat 6 ml oplossing. De flacon wordt bewaard in een loodpot. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Bayer AG Leverkusen Duitsland Fabrikant Bayer AS Drammensveien 288 NO-0283 Oslo Noorwegen 36

7 Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: België / Belgique / Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0) България Байер България ЕООД Тел (0) Česká republika Bayer s.r.o. Tel: Danmark Bayer A/S Tlf: Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0) Eesti Bayer OÜ Tel: Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: España Bayer Hispania S.L. Tel: France Bayer HealthCare Tél(N vert): +33-(0) Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: (0) Ireland Bayer Limited Tel: Ísland Icepharma hf. Sími: Italia Bayer S.p.A. Tel: Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: Latvija SIA Bayer Tel: Lietuva UAB Bayer Tel Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0) Magyarország Bayer Hungária KFT Tel.: Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: Nederland Bayer B.V. Tel: +31-(0) Norge Bayer AS Tlf Österreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0) Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: România SC Bayer SRL Tel: Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386 (0) Slovenská republika Bayer, spol. s r.o. Tel: Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) United Kingdom Bayer plc Tel: +44 (0) Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}. Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (

8 De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: De volledige Samenvatting van de productkenmerken van Xofigo is aan de verpakking toegevoegd als afscheurbaar deel aan het einde van de geprinte bijsluiter, met als doel om beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg aanvullende wetenschappelijke en praktische informatie te geven met betrekking tot de toediening en het gebruik van dit radioactieve geneesmiddel. 38

9 Bijlage IV Wetenschappelijke conclusies 39

10 Wetenschappelijke conclusies Analyses van ruwe, voorlopige gegevens van een klinisch onderzoek ter beoordeling van Xofigo (radium Ra223-dichloride) bij een patiëntenpopulatie met asymptomatische of licht symptomatische prostaatkanker (ERA-223 [ 1 ]) hebben aangetoond dat de incidentie van breuken en sterfgevallen die zich voordeden tijdens de behandeling in de behandelingsarm (radium-223- dichloride plus abirateronacetaat en prednison/prednisolon) verhoogd was in vergelijking met de controlearm (placebo plus abirateronacetaat en prednison/prednisolon). Gezien het belang van de bevindingen van het klinische onderzoek ERA-223 werd geoordeeld dat deze grondig moeten worden herzien in het kader van alle beschikbare gegevens die verband houden met radium-223-dichloride om de mogelijke impact ervan op de afweging van voordelen en risico s van Xofigo te beoordelen bij de toegestane indicatie van de behandeling van volwassenen met castratieresistente prostaatkanker, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen. Op 30 november 2017 heeft de Europese Commissie overeenkomstig artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004 het advies van het Bureau ingewonnen over de vraag of de vergunning voor het in de handel brengen van Xofigo (radium-ra223-dichloride) moet worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst of ingetrokken. Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling door het PRAC Xofigo (radium-223-dichloride) is een centraal toegelaten product dat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met castratieresistente prostaatkanker, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen. Het PRAC nam tussentijdse gegevensanalyses in overweging van een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicentrisch fase III-onderzoek (15396/ERA-223) bij chemotherapienaïeve en asymptomatische of licht symptomatische castratieresistente prostaatkanker met botmetastasen (CRPC). Het PRAC vond ook gegevens van het klinische fase III-hoofdonderzoek ALSYMPCA (15245/BC1-06), die de vergunning voor het in de handel brengen van Xofigo ondersteunden, alsook gegevens van andere voltooide en lopende onderzoeken die sinds de verlening van de vergunning voor het in de handel brengen beschikbaar zijn gekomen. De klinische werkzaamheid van radium-223 bij de toegestane indicatie werd vastgesteld tijdens de initiële aanvraag voor een handelsvergunning op basis van de beoordeling van gegevens van een centraal onderzoek (ALSYMPCA), waarin een betere algemene overleving en uitgestelde symptomatische skeletgerelateerde problemen werden waargenomen. Ten tijde van de vergunning voor het in de handel brengen werden op basis van de gegevens van dat klinische hoofdonderzoek radium-223-gerelateerde ongewenste voorvallen als beheersbaar en van lagere intensiteit beschouwd dan de voorvallen die verband hielden met het gebruik van cytostatische geneesmiddelen die ook bij de doelpopulatie werden gebruikt. Het PRAC merkte op dat ERA-223 chemotherapienaïeve volwassenen met castratieresistente prostaatkanker en geen bekende viscerale metastasen omvatte van wie 46% licht symptomatische botmetastasen had. Deze kenmerken komen overeen met de toegestane indicatie. Op basis van de beschikbare gegevens kan niet worden aangetoond dat de negatieve resultaten in ERA-223 te wijten zijn aan het specifieke mechanisme voor het gelijktijdige gebruik met abirateronacetaat en prednison/prednisolon. Overeenkomstig de resultaten van de vergadering van de 1 Onderzoek (ERA-223); NCT ; een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase IIIonderzoek naar radium-223-dichloride in combinatie met abirateronacetaat en prednison/prednisolon in de behandeling van asymptomatische of licht symptomatische chemotherapienaïeve proefpersonen met voornamelijk in de botten gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker (CRPC) 40

11 wetenschappelijke adviesgroep oncologie (SAG) heeft het PRAC geoordeeld dat deze bevindingen relevant zijn voor de toegestane indicatie. Rekening houdend met alle beschikbare gegevens van klinische en niet-klinische onderzoeken en de literatuur, heeft het PRAC geconcludeerd dat het gebruik van radium-223 gepaard gaat met een verhoogd risico op botbreuken tijdens en na de behandeling, bij de toegestane indicatie. Dit standpunt werd ook door de SAG gedeeld. De omvang van dit risico wordt echter niet volledig toegelicht, aangezien in alle beschikbare onderzoeken, zoals ook door de wetenschappelijke adviesgroep oncologie is opgemerkt, aanzienlijke beperkingen zijn vastgesteld met betrekking tot het verzamelen van gegevens over botbreuken, zoals het ontbreken van een systematische followup van het risico op breuken en het ontbreken van een intensieve bewaking van de gezondheid van het skelet. Het blijft zo dat in ERA-223 alle breuken moesten worden gerapporteerd voor een langere periode dan bij ALSYMPCA en de botscan/computertomografie (CT) in de behandelingsfase werden uitgevoerd. Uit de analyses van subgroepen in ERA-223 blijkt dat het gebruik van bifosfonaten en denosumab ( bone health agents [BHA]) het risico van overleving zonder symptomatische skeletvoorvallen, met name symptomatische pathologische fracturen, heeft verkleind, en dit was meer uitgesproken in de radium-223-groep. Door het gebruik van deze geneesmiddelen werd ook het risico verminderd van alle breuken in beide behandelingsarmen, maar het verhoogde risico in de radium- 223-arm in vergelijking met de placebo-arm werd niet weggenomen. De resultaten van de gestratificeerde Coxmodellen en logistieke regressiemodellen voor breuk met ALSYMPCA en ERA- 223 zijn relatief consistent, hetgeen erop wijst dat het gebruik van BHA's sterk samenhangt met een daling van het breukrisico en de tijd tot eerste breuk in de radium-223-arm, en in de placeboarm in ERA-223, maar niet in de placebo-arm in ALSYMPCA. Dit wijst erop dat het gebruik van deze geneesmiddelen het risico op breuken die verband houden met radium-223 tot een minimum kan beperken, onder meer als enkelvoudige systemische kankertherapie. In de beschikbare beeldvormingsgegevens waren de meest gebruikelijke soort breuken osteoporosefracturen en bijna alle patiënten met deze botbreuken hadden osteoporose bij aanvang. De vaststelling dat de meeste botbreuken buiten de metastasen plaatsvonden, is reden tot bezorgdheid en wijst op een aanzienlijk off-targeteffect van radium-223 in ERA-223. Uit de gegevens van een onderzoek naar de biodistributie bleek dat de haarden van radium-223-stapeling in de meeste gevallen overeenkwamen met tumoren; zij kunnen echter ook overeenkomen met een niet-kwaadaardige ziekte, bijv. degeneratieve botziekte. Aangenomen wordt dat Xofigo zich zou opstapelen op locaties van hoge botomzet, zoals plaatsen van degeneratieve botziekte (osteoporose) of recente (micro-)fractuur, waardoor het risico op breuken toeneemt. In multivariate analyses in ERA-223 waren de medische anamnese van osteoporose en het lagere aantal metastasen bij aanvang (< 6 t.o.v. 6) in aanzienlijke mate verbonden met het toegenomen risico van breuk in de radium-223-arm, maar niet in de placebo-arm. Bovendien hebben in ERA-223 patiënten met minder dan zes botmetastasen bij aanvang meer botbreuken ervaren en een kortere tijd tot een eerste fractuur in vergelijking met patiënten die zes of meer botmetastasen vertoonden; dit kan ten dele worden verklaard door een disbalans bij aanvang in de lengte van eerdere androgeendeprivatietherapie. In ALSYMPCA was de incidentie van botbreuken bij patiënten met minder dan zes botmetastasen ongeveer twee keer zo groot als die van de placebogroep. In multivariate analyses was het risico op breuk meestal toegenomen bij patiënten met minder dan zes botmetastasen in vergelijking met patiënten met zes of meer botmetastasen in de radium-223-arm. Kortom, de medische anamnese van osteoporose en een mindere mate van ziekte bij aanvang lijken belangrijke factoren die bijdragen aan het optreden van breuken en de tijd tot de eerste fractuur in de radium-223-arm waarbij zowel een anamnese van osteoporose als het hebben van minder dan zes botmetastasen in verband werd gebracht met een verhoogd risico op breuken in post-hocanalyses. 41

12 Op basis van de bovengenoemde opmerkingen was het PRAC van mening dat, voordat met een radium-223-behandeling wordt gestart, de botstatus moet worden beoordeeld aan de hand van bijvoorbeeld scintigrafie en meting van de botdichtheid en het risico op botbreuken van patiënten, op basis van bekende risicofactoren en de risico's die in deze procedure zijn vastgesteld (bijv. osteoporose, minder dan zes botmetastasen, medicatie die het risico op botbreuken verhoogt en lage body mass index). Andere factoren, zoals gelijktijdig gebruik van steroïden, kunnen het risico op breuken verder vergroten. Gezien het uitgestelde risico op botbreuken dat werd geobserveerd, moeten deze twee aspecten gedurende ten minste 24 maanden na de inleiding van de procedure van nabij worden gevolgd. Daarnaast moeten preventieve maatregelen zoals het gebruik van bifosfonaten of denosumab in aanmerking worden genomen voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Voorts moet bij patiënten met een hoog uitgangsrisico op breuk het voordeel van de behandeling zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico. Het PRAC merkte op dat in ERA-223 het percentage patiënten dat is overleden met progressie buiten het bot (bijv. progressie in de lymfklieren of de lever) in de radium-223-arm aanmerkelijk groter was dan in de placebogroep (14,5 % [57/392] vs. 7,4% [29/394]). Bij de totale populatie werd ook een verhoogd risico op radiologische progressie buiten het bot in de radium-223-groep geobserveerd ten opzichte van de placebogroep (HR 1,376; 95%-BI [0,972, 1,948], p=0,07), wat bezorgdheid deed rijzen dat radium-223 viscerale en lymfkliermetastasen bevordert. Een soortgelijke trend werd waargenomen in ALSYMPCA, waar bij patiënten die overleden als gevolg van prostaatkanker het aandeel overlijden als gevolg van prostaatkankergerelateerde metastase buiten het skelet hoger was in de radium-223 arm dan in de placebo-arm (38,1 % t.o.v. 27,3%). Het PRAC merkte op dat tijdens de initiële vergunning voor het in de handel brengen bezorgdheid was geuit over het feit dat de incidentie van niet-prostaatkankergerelateerd overlijden in de radium-223-groep lager was in vergelijking met de placebogroep, hetgeen kan wijzen op een disbalans in de gezondheidstoestand die gunstig uitvalt voor de radium-223-groep. Er zijn nog andere punten van zorg geuit, zoals het ontbreken van bewijs van een rechtstreeks antitumoreffect en het mogelijke effect van comedicatie als bifosfonaten. In tegenstelling tot enkele deskundigen van de SAG was het PRAC echter van mening dat de resultaten van ERA-223 niet van invloed waren op de algehele geldigheid van de totale verbetering van de overleving die in de radium-223- groep in ALSYMPCA werd waargenomen in vergelijking met de placebogroep en dat het totale overlevingsvoordeel bleef bestaan na aanpassing voor belangrijke verstorende factoren. Bovendien was geen rechtstreeks antitumoreffect aangetoond, zoals ook werd opgemerkt op het moment van de vergunningverlening, maar waren andere eindpunten een voordeel van radium-223. Minder patiënten in de radium-223-groep ervoeren skeletgerelateerde problemen (SRE s) en de tijd tot het eerste SRE was klinisch significant langer, met een verschil van zes maanden. Alle aspecten van het samengestelde eindpunt SRE hadden betrekking op klinisch relevante aspecten en er was een consequent positief effect in drie van de vier parameters van het samengestelde eindpunt ten gunste van radium-223, waarbij de externe stralingstherapie (EBRT) de belangrijkste component was. Hoewel er beperkingen zijn om de trend van een verhoogde mortaliteit van ERA-223 naar ALSYMPCA te extrapoleren, maar ook moeilijkheden om de in ERA-223 waargenomen ongunstige resultaten te combineren met de gunstige resultaten in ALSYMPCA, gezien het feit dat patiënten in ERA-223 minder gevorderde gemetastaseerde CRPC hadden, geven de beschikbare gegevens aanleiding tot bezorgdheid over het gebruik van radium-223 in vroege therapiekuren voor symptomatische patiënten. In het geval van ALSYMPCA waren de patiënten ofwel post-docetaxel ofwel niet geschikt voor docetaxel, niet bereid om docetaxel te ontvangen of docetaxel was om een andere reden niet beschikbaar voor hen. Bijgevolg was de in het ALSYMPCA-onderzoek opgenomen chemotherapienaïeve patiëntenpopulatie niet goed gedefinieerd en zijn de omvang en de kenmerken van de verschillende subpopulaties onbekend. ERA-223 werd uitsluitend uitgevoerd bij 42

13 chemotherapienaïeve patiënten, wat verder zorgen baart voor de behandeling met radium-223 van chemotherapienaïeve patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker. Sinds de toelating van radium-223 zijn abirateron en enzalutamide toegestaan voor chemotherapienaïeve en postdocetaxel prostaatkankerpatiënten op basis van betrouwbare gegevens waaruit voordeel voor de algehele overleving blijkt. Chemotherapie en tot op zekere hoogte abirateron en enzalutamide kunnen zich richten op metastasen in de lymfklieren en viscerale metastasen. Het werkingsmechanisme van radium-223 is beperkt tot de botomgeving en een aanzienlijk deel van de mannen met CRPC heeft metastasen in de zachte weefsels (lymfklieren en/of visceraal), waarvan sommige wellicht niet ontdekt zouden worden vóór de start van de behandeling. Voorts bedroeg de mediane alkalische fosfatase (ALP, bij benadering de mate van osteoblastische activiteit) van patiënten in het onderzoek ALSYMPCA 211 U/l, hetgeen relatief hoog is. Zo was de mediane ALP duidelijk lager in een fase III-onderzoek naar het behandelvoordeel van enzalutamide bij post-docetaxelpatiënten (115 U/l) of abirateron bij chemotherapienaïeve patiënten (91 U/l). Een andere patiëntenpopulatie waaronder een groep post-docetaxelpatiënten komt derhalve niet automatisch overeen met het type patiënten dat bij ALSYMPCA werd ingeschreven, wat de omvang van de ziekte betreft. In het algemeen was het PRAC van oordeel dat Xofigo alleen als monotherapie, of in combinatie met een luteïniseringshormoon (LHRH)-analoog, zou mogen worden gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mcrpc), symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen, die in progressie zijn na ten minste twee voorgaande systemische kuren voor mcrpc (met uitzondering van de LHRHanalogen) of die niet in aanmerking komen voor eventuele systemische mcrpc-behandeling. Dit standpunt werd tot op zekere hoogte gesteund door een aantal deskundigen van de SAG die radium-223 als bruikbare laatste optie beschouwden als geen andere beschikbare behandelingen de voorkeur genieten en die de uitvoering van een gerandomiseerde gecontroleerde proef aanbevalen bij patiënten na ten minste twee eerdere kuren voor gemetastaseerde ziekte. De beperking van radium-223 tot na de derde serie behandelingen werd echter niet ondersteund door het PRAC in het licht van de bekende veiligheidsproblemen op het vlak van volgende chemotherapiekuren en aangezien er in deze patiëntenpopulatie slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn over de volgorde van therapie. Daarnaast wijst een aantal gepubliceerde onderzoeken op kruisresistentie van abirateron en enzalutamide of docetaxel in de postabirateronsetting. Hoewel een meerderheid van de patiënten in ALSYMPCA eerder docetaxeltherapie had gekregen, ontbreken de gegevens voor het gebruik van radium-223 na verdere behandelkuren. Bovendien zijn de resultaten van de twee voltooide gerandomiseerde gecontroleerde proeven qua totale overleving niet consistent. Overeenkomstig het advies van enkele deskundigen van de wetenschappelijke adviesgroep beval het PRAC aan om als voorwaarde voor de vergunning voor het in de handel brengen van Xofigo de uitvoering van een gerandomiseerd dubbelblind multicentrisch onderzoek op te leggen met het oog op de verdere karakterisering van de veiligheid en werkzaamheid, met name het risico van breuken en het risico op vorming van viscerale en nodale metastasen in de setting van de beperkte indicatie. Om verdere gegevens tijdig te verkrijgen, heeft het PRAC bovendien, in overeenstemming met het advies van de SAG, aanbevolen dat het uitvoeren van een niet-interventioneel veiligheidsonderzoek na toelating wordt opgelegd om de veiligheid ervan verder te karakteriseren. Aangezien het gegevensbestand tijdens deze procedure is geëvolueerd, wordt opgemerkt dat de bij de tussentijdse analyse van ERA-223 vastgestelde statistisch significante sterftedisbalans ten tijde van de voorlopige maatregelen (HR 1,347; 95%-BI [1,047, 1,732] p=0,02) niet langer statistisch significant was in de analyse na de sluiting van de database op 8 juni 2018 (HR 1,195; 95%-BI [0,950, 1,505] p=0,128). Deze trend blijft echter zorgwekkend. Bovendien kregen ongeveer driemaal zoveel patiënten te maken met botbreuken in de radium-223-arm als in placebo-arm. 43

14 Abirateron staat erom bekend dat het het risico op breuken verhoogt, evenals prednison/prednisolon, en een synergetisch effect van de drievoudige combinatie kan niet worden uitgesloten. Observatiegegevens gaven aan dat radium-223 in de klinische praktijk wordt gebruikt in combinatie met abirateron (16% op basis van tussentijdse gegevens van het observatieonderzoek REASSURE). Al met al was het PRAC van mening dat de contra-indicatie, die is geïntroduceerd ten tijde van de voorlopige maatregelen voor het gebruik van radium-223 in combinatie met abirateron en prednison/prednisolon, moet worden gehandhaafd. Hoewel abirateron mechanistisch gezien mogelijk een negatiever effect op de botgezondheid kan hebben dan androgeenreceptorantagonisten, gezien de bekende farmacologische effecten van deze klasse geneesmiddelen op bot, kan een verder verhoogd risico op breuken ook ontstaan wanneer radium-223 met deze geneesmiddelen wordt gecombineerd. De tussentijdse gegevens van REASSURE geven ook gelijktijdig gebruik aan met enzalutamide (22%). Evenzeer als chemotherapie wordt toegestaan voor de behandeling van mcrpc in combinatie met prednison/prednisolon waarvan ook bekend is dat het een negatief effect heeft op de botten, kan een verder verhoogd risico niet worden uitgesloten. Bovendien zijn er, terwijl een klein deel van de patiënten in de radium-223-behandelfase in ALSYMPCA een antiandrogeen van de eerste generatie ontving, momenteel geen gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid van radium-223 in combinatie met andere kankertherapieën dan LHRH-analogen. Het PRAC merkte ook de zorgen van de SAG op met betrekking tot combinaties met andere effectieve behandelingen (met inbegrip van chemotherapie). De combinatie van radium-223 met andere kankertherapieën moet worden vermeden, tenzij de voordelen en risico s van de combinatie kunnen worden vastgesteld. Erkend werd dat LHRH-analogen ook een negatief effect op het bot kunnen hebben omdat de botmineraaldichtheid afneemt, maar alles in aanmerking genomen maken LHRH toch deel uit van de gouden standaardbehandeling van gemetastaseerde prostaatkanker. Daarom wordt het essentieel geacht dat het testosterongehalte bij patiënten met mcrpc op castratieniveau wordt gehandhaafd. Voorts werden bij ALSYMPCA aan 83,9% van de patiënten LHRH-analogen toegediend tijdens de behandeling met radium-223. Ten slotte heeft het PRAC de combinatie van radium-223 met andere systemische kankertherapieën dan LHRH-analogen afgeraden. Bij de meeste patiënten met een breuk in ERA-223 vond deze plaats na hun laatste dosis radium Daarom is het waarschijnlijk dat het risico van fracturen met radium-223 na de laatste injectie blijft bestaan en verder kan toenemen bij patiënten die vervolgens abirateron krijgen of andere geneesmiddelen die ook osteoporose en breuken kunnen veroorzaken. Er zijn geen klinische gegevens ter ondersteuning van een aanbeveling over een uitwasperiode tussen de laatste injectie van radium-223 en abirateron, hoewel in klinische proeven momenteel een uitwasperiode van vier weken wordt aanbevolen voor radium-223 en daaropvolgende therapie. Het PRAC heeft de visie van de SAG onderschreven dat voldoende uitwasperioden, met inbegrip van eerdere therapieën, moeten worden ingesteld op basis van farmacodynamica en niet alleen farmacokinetiek. Bij gebrek aan klinische gegevens was het PRAC van mening dat beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moet worden geadviseerd een behandelvrij interval te laten toepassen op basis van eliminatiehalveringstijd, ten minste 5 dagen na abirateron voordat de behandeling met radium-223 wordt geïnitieerd en ten minste 30 dagen na de laatste dosis radium-223 voordat een systemische kankerbehandeling wordt toegediend. De definitie van licht symptomatische botmetastasen is veranderd sinds ALSYMPCA werd uitgevoerd. Aangezien er echter grote bezorgdheid bestaat over de totale overleving en het risico op breuk bij asymptomatische patiënten uit het ERA-223-onderzoek en er geen substantiële gegevens van ALSYMPCA of andere proeven zijn die op een voordeel van radium-223 bij deze patiënten wijzen, is Xofigo niet toegelaten in deze subpopulatie en wordt de afweging van de voordelen en de risico s als negatief beschouwd. Opgemerkt zij dat een deel van de clinici het echter wenselijk kan achten de resultaten van ALSYMPCA te extrapoleren naar bepaalde asymptomatische patiënten met botmetastasen (St. Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus 44

15 Conference (APCCC) in 2015). Bijgevolg heeft het PRAC aanbevolen om in de productinformatie een waarschuwing op te nemen om te benadrukken dat het gebruik van Xofigo niet wordt aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie. Zoals hierboven vermeld, hadden patiënten met minder dan zes botmetastasen een verhoogd risico op breuken, zowel in ERA-223 als in ALSYMPCA. Voorts kon in het kader van een ALSYMPCA een statistisch significant algemeen overlevingsvoordeel van de behandeling niet worden aangetoond in de subgroepen van patiënten met minder dan 6 botmetastasen (HR voor radium-223 tot placebo 0,901; 95%-BI [0,553-1,466]. Zoals opgemerkt bij de initiële vergunning voor het in de handel brengen, werd in ALSYMPCA een beter radium-223 effect aangetoond bij patiënten met een totaal ALP 220 U/l, en dus bij patiënten met een hoge osteoblastische activiteit en waarschijnlijk een grotere omvang van de ziekte. Sterker nog, er kon ook geen statistisch significant algeheel overlevingsvoordeel van de behandeling worden aangetoond in de subgroep van patiënten met een totaal ALP < 220 U/l (HR 0,823; HR; 95%-BI [0,633-1,068], p=0,142). Tussentijdse gegevens van een observatieonderzoek laten zien dat bij patiënten die radium-223 hebben gebruikt na ten minste twee therapieën, 12% < zes botmetastasen had en dat de mediane ALP van deze groep lager was dan die van de ALSYMPCA-populatie (167 U/l tegenover 211 U/l). Er werd daarom opgemerkt dat de beperkte indicatie de behandeling van patiënten met een laag niveau van osteoblastische botmetastasen niet duidelijk uitsluit. Gezien deze mogelijkheid, met het oog op het nieuwe risico van breuken, van het werkingsmechanisme van radium-223 en de lagere verwachte werkzaamheid, heeft het PRAC geconcludeerd dat bij patiënten met een laag niveau van osteoblastische botmetastasen radium-223 niet wordt aanbevolen. Sommige SAG-deskundigen waren van mening dat radium-223 slechts een bruikbare optie als monotherapie zou zijn bij patiënten met sterk symptomatische botmetastasen. In ALSYMPCA verlengde radium-223 de algehele overleving in de groep van gebruikers zonder opioïden aanzienlijk (HR = 0,70; 95%-BI [0,52 0,93]; p = 0,013); er waren echter baselineverschillen ten gunste van radium-223. Aangezien de classificatie voor ernst van de pijn is gewijzigd sinds ALSYMPCA werd uitgevoerd, zijn er enkele onzekerheden gerezen over de vraag of de herziene gegevens van ALSYMPCA-patiënten die als licht symptomatisch worden aangemerkt voldoende definiëren. Hoewel er in de als licht symptomatisch gedefinieerde onderzoekspopulatie sprake is van overlapping met ERA-223, maken verschillen in de duur van eerdere chemotherapie en de behandelingscombinatie tijdens het onderzoek het moeilijk om de negatieve resultaten van ERA- 223 te extrapoleren naar de geautoriseerde populatie. Het PRAC was van mening dat bij volwassenen met CRPC en licht symptomatische botmetastasen het nut van de behandeling zorgvuldig moest worden beoordeeld om te compenseren voor de risico s, aangezien waarschijnlijk hoge osteoblastische activiteit nodig zal zijn om baat te vinden bij de behandeling. In ERA-223 is de mediaan van de totale overleving verminderd met 8,6 maanden in de groep patiënten die vijf of zes doses radium-223 hebben ontvangen in vergelijking met de groep patiënten met vijf of zes doses placebo. Bovendien werd een statistisch significante toename van het risico op breuken met radium-223 in vergelijking met placebo waargenomen in de subgroep van patiënten die vijf doses ontvingen, maar er werd geen statistisch verschil bereikt in de subgroep die minder doses kreeg de steekproefgrootte in deze laatste groep was echter veel kleiner. Het PRAC oordeelde dat, hoewel de verhouding tussen baten en risico's van de thans vastgestelde dosering niet in twijfel werd getrokken, de hypothese dat de dosering één van de factoren is die hebben bijgedragen aan het toegenomen risico van breuk en sterfte, verder moet worden onderzocht. Gezien het bovenstaande heeft het PRAC aanbevolen om als voorwaarde voor de vergunning voor het in de handel brengen van Xofigo een biodistributieonderzoek in te stellen om de correlatie tussen de mate van ziekte, de dosis en de verspreiding van radium-223 bij botmetastasen, en locaties van verminderde botgezondheid (bijv. osteoporose), t.o.v. een normale botstructuur te kunnen karakteriseren. 45

16 Het PRAC heeft geconcludeerd dat de afweging van de voordelen en de risico s positief bleef, op voorwaarde dat Xofigo (radium Ra223-dichloride) alleen wordt gebruikt als monotherapie of in combinatie met LHRH-analoog voor de behandeling van volwassen patiënten met mcrpc, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen, die in progressie zijn na ten minste twee eerdere lijnen van systemische therapie voor mcrpc (met uitzondering van LHRHanalogen) of niet in aanmerking komen voor een eventueel beschikbare systemische mcrpcbehandeling en dat in de productinformatie wijzigingen worden aangebracht om het risico van breuk zoveel mogelijk te beperken. Bovendien moeten de werkzaamheid en veiligheid van radium- 223 als voorwaarde voor de vergunning voor het in de handel brengen verder worden gekarakteriseerd door een gerandomiseerde gecontroleerde proef, een niet-interventioneel veiligheidsonderzoek na toelating en een biodistributieonderzoek. Redenen voor de aanbeveling van het PRAC Overwegende hetgeen volgt: Het PRAC heeft de procedure van artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004 in aanmerking genomen die voortvloeit uit geneesmiddelenbewakingsgegevens voor Xofigo (radium Ra223-dichloride). Het PRAC heeft de voorafgaande gegevensanalyses van het onderzoek ERA-223 onderzocht die een groter risico op breuken en een trend van een verhoogd risico op sterfte ten opzichte van placebo lieten zien wanneer de behandeling met radium-223 werd gecombineerd met abirateronacetaat en prednison/prednisolon. Bij het PRAC werd tevens rekening gehouden met alle andere beschikbare gegevens, waaronder gegevens van de klinische proef van ALSYMPCA, die de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen ondersteunde, in verhouding tot het potentiële effect van de resultaten van onderzoek ERA-223 op de verhouding tussen baten en risico s van radium-223 bij de toegestane indicatie. Bij het PRAC werd ook rekening gehouden met de standpunten van de wetenschappelijke adviesgroep voor oncologie. Het PRAC merkte op dat het gebruik van radium-223 in ERA-223 plaatsvond bij chemotherapienaïeve patiënten in vroegere stadia van de ziekte, zij het gedeeltelijk overlappend met die van de toegestane indicatie. Rekening houdend met alle beschikbare gegevens concludeerde het PRAC dat radium-223 gepaard gaat met een verhoogd risico op botbreuken, tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden na beëindiging van de behandeling. Het PRAC was van mening dat de resultaten van ERA-223 bijdroegen aan de onzekerheid over de hoogte van het voordeel in ALSYMPCA op het moment van de initiële vergunning voor het in de handel brengen, met name bij patiënten met een lagere ziektedruk en over het potentieel van radium-223 om ziekteprogressie buiten het bot te bevorderen. Het PRAC was daarom van mening dat maatregelen nodig zijn om deze risico s tot een minimum te beperken, onder meer om te voorkomen dat het product in vergelijkbare situaties wordt gebruikt als in ERA-223. Als gevolg daarvan heeft het PRAC aanbevolen om de indicatie van radium-223 te beperken tot gebruik als monotherapie of in combinatie met luteïniseringshormoon (LHRH)- analoog voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mcrpc), symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen, die in progressie zijn na ten minste twee eerdere lijnen systemische therapie voor mcrpc (met uitzondering van de LHRH-analogen) of die niet in aanmerking komen voor eventueel bschikbare systemische mcrpc-behandeling. Het PRAC was verder van mening dat radium-223 moet worden gecontra-indiceerd in combinatie met abirateronacetaat en prednison/prednisolon. 46

17 Gezien het toegenomen risico van breuk en aangezien een toename van overlijden mogelijk is, beveelt het PRAC bovendien aan om radium-223 niet te gebruiken bij patiënten met alleen asymptomatische botmetastasen of in combinatie met andere systemisch werkzame kankertherapieën. Behandelingsvrije intervallen voor en na behandeling met radium-223 worden aanbevolen. Gezien het toegenomen risico van breuk, de onzekerheid ter zake en de afwezigheid van belangrijk bewijs dat de waargenomen voordelen in ALSYMPCA betrekking hebben op patiënten met een laag niveau van osteoblastische botmetastasen, beveelt het PRAC aan om radium-223 niet te gebruiken voor deze patiënten, en, voor patiënten met lichte symptomatische botmetastasen, om radium-223 alleen te gebruiken als de voordelen opwegen tegen de risico s. Voorts was het PRAC van oordeel dat, om het risico op breuken zo veel mogelijk te beperken, beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg de botstatus en het basisrisico van breuk voor alle patiënten moeten beoordelen alvorens met radium-223 te starten en de patiënten gedurende ten minste 24 maanden moeten volgen. Het gebruik van bifosfonaten of denosumab moet in aanmerking worden genomen. Bij patiënten met een groot risico op breuken mag radium-223 alleen worden geïnitieerd als de verwachte voordelen opwegen tegen de aan de behandeling verbonden risico s. Tot slot heeft het PRAC aanbevolen om als voorwaarden voor de vergunning voor het in de handel brengen van Xofigo een gerandomiseerde gecontroleerde klinische proef, een nietinterventioneel veiligheidsonderzoek na toelating en een biodistributieonderzoek uit te voeren, om de veiligheid en de werkzaamheid van radium-223 verder te karakteriseren, met inbegrip van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het toegenomen risico van breuk, en een mogelijk risico van verhoogde sterfte, gerapporteerd in ERA-223. Gezien het bovenstaande is het Comité van oordeel dat de verhouding tussen de voordelen en de risico s van Xofigo (radium Ra223-dichloride) gunstig blijft, afhankelijk van de voorwaarden die zijn overeengekomen voor de vergunning voor het in de handel brengen, en rekening houdend met de overeengekomen wijzigingen in de productinformatie. Als gevolg daarvan beveelt het Comité de wijziging aan van de voorwaarden van de vergunningen voor het in de handel brengen van Xofigo (radium Ra223-dichloride). Advies van het CHMP Na beoordeling van de aanbeveling van het PRAC stemt het CHMP in met de algemene conclusies en de redenen voor de aanbeveling van het PRAC. Algemene conclusie Het CHMP is daarom van mening dat de verhouding tussen de voordelen en de risico s van Xofigo (radium Ra223-dichloride) gunstig blijft, onder voorbehoud van de wijzigingen in de productinformatie en in de hierboven beschreven omstandigheden. Daarom beveelt het CHMP de wijziging aan van de voorwaarden van de vergunningen voor het in de handel brengen van Xofigo (radium Ra223-dichloride). 47