UvA-DARE (Digital Academic Repository) Clinical and synovial tissue studies in psoriatic arthritis van Kuijk, A.W.R. Link to publication Citation for published version (APA): van Kuijk, A. W. R. (2010). Clinical and synovial tissue studies in psoriatic arthritis General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: http://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) Download date: 25 Jan 2017
Chapter 10 Nederlandse samenvatting
Chapter 10 Nederlandse samenvatting Psoriasis is een chronische huidziekte die voorkomt bij ongeveer 2% van de westerse bevolking. Er zijn verschillende typen psoriasis, maar de meest voorkomende vorm (psoriasis vulgaris) wordt gekenmerkt door scherp begrensde erythemateuze (rode) plekken met schilfering, vaak op de strekzijde van ellebogen en knieën. Een deel van de mensen met psoriasis ontwikkelt ook artritis psoriatica (PsA), een chronische gewrichtsaandoening. De ernst van de gewrichtsontsteking is heel wisselend, variërend van passagère peesontstekingen of gewrichtspijnen, tot een chronisch actieve gewrichtsontsteking die leidt tot beschadiging en blijvend functieverlies. Zowel de gewrichts- als de huidproblemen dragen bij aan de ziektelast die patiënten ervaren. Psoriasis en PsA komen even vaak voor bij mannen als bij vrouwen. Bij artritis (gewrichtsontsteking) is de pathologie gelokaliseerd in het synovium (een dun laagje bindweefselcellen dat de binnenzijde van het gewrichtskapsel bekleedt). Er is dan sprake van synovitis (ontsteking van het synovium). Hierbij kan het dunne laagje synoviumcellen uitgroeien tot een dikke laag, waarbij er ook toename is van bloedvaatjes in het ontstoken synovium en er komen verschillende typen ontstekingscellen (witte bloedcellen) in het synovium voor: veel macrofagen, maar ook T cellen, B cellen, en plasmacellen. Verder worden bepaalde ontstekingseiwitten, zoals bijvoorbeeld TNFα, in hoge concentraties aangetroffen in het ontstoken synovium. De pathologie hoeft zich bij patiënten met PsA niet te beperken tot huid en gewrichten; ze kunnen ook ontstekingen krijgen in de sacro-iliacaal (SI) gewrichten, wervelkolom, pezen en peesaanhechtingen. De verschijningsvorm van PsA kan sterk variëren van patiënt tot patiënt. In een aantal hoofdstukken van dit proefschrift wordt voornamelijk de perifere artritis en het synovium bestudeerd. Op klinische gronden worden patiënten met PsA in 5 subtypen onderverdeeld: 1) symmetrische perifere polyartritis (5 of meer ontstoken gewrichten), 2) asymmetrische oligoartritis (minder dan 5 ontstoken gewrichten), 3) artritis van distale interphalangeaal (DIP) gewrichten, 4) ontsteking van wervelkolom en SI gewrichten, 5) mutilerende artritis. PsA is een uitdaging voor elke arts door de verscheidenheid in klinische presentatie, het feit dat de ziekte zich kan uiten in de huid en het bewegingsapparaat en het variabele beloop ervan; zowel het stellen van de diagnose, als het vinden van de juiste behandeling kan lastig zijn. Een minstens zo grote uitdaging bestaat voor de onderzoeker, die patiëntgerelateerd onderzoek of klinische studies in deze populatie wil uitvoeren. Hoewel de oorzaak van psoriasis en PsA niet helemaal is opgehelderd, wordt aangenomen dat genetische factoren, omgevingsfactoren en eigenschappen van het afweersysteem (immuunsysteem) hierbij een rol spelen. Van oudsher werden patiënten met PsA behandeld met ontstekingsremmende pijnstillers en antireumatische medicijnen, hoewel 130
Nederlandse samenvatting duidelijk bewijs voor het effect van deze middelen bij PsA veelal ontbrak. Toegenomen kennis van ontstekingsmechanismen en het ziekteproces, heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe gerichte therapieën. Deze nieuwe therapieën, meestal in de vorm van eiwitten (monoklonale antilichamen of oplosbare receptorconstructen), zijn gericht op één specifiek molecuul, waardoor ze interfereren met één bepaald boodschappereiwit (cytokine) of één type cel, die een belangrijke rol spelen in het ontstekingsproces. Door de ontwikkeling van deze nieuwe medicamenten, ook wel biologicals genoemd, zijn de vooruitzichten voor veel patiënten met PsA aanzienlijk verbeterd; bij ongeveer 70% van de patiënten leidt behandeling met deze middelen tot een duidelijke afname van ziekteactiviteit en een verbeterde kwaliteit van leven. Voor de behandeling van PsA zijn op dit moment 4 biologicals beschikbaar, die alle gericht zijn tegen het cytokine tumor necrosis factor alpha (TNFα). Naar verwachting zal dit aantal in de komende jaren aanzienlijk uitbreiden; ook het blokkeren van een ander cytokine (interleukine-12/-23) blijkt effectief voor de behandeling psoriasis en mogelijk ook van PsA. Er zijn echter patiënten die niet goed op deze medicijnen reageren, bijwerkingen ervaren, of waarbij de aanvankelijk goede reactie later verdwijnt, waardoor de therapie gestopt moet worden. Voor die patiënten is het erg belangrijk dat er onderzoek wordt gedaan naar nieuwe middelen. In dit proefschrift wordt een zevental onderzoeken beschreven, die zich vooral richten op de gewrichtsontsteking bij patiënten met PsA en waarbij gekeken wordt naar de ontsteking in het synovium. In hoofdstuk 1 wordt een algemene inleiding gegeven over het ziektebeeld PsA. Daarnaast wordt besproken dat het belangrijk is dat er goed onderzoek wordt gedaan naar het effect van nieuwe medicijnen. Nadat een potentieel nieuw medicijn is geïdentificeerd en de effecten ervan zijn onderzocht in het laboratorium en in proefdiermodellen, is de volgende stap het testen van het middel in een groep patiënten met een bepaalde aandoening om het effect op de ziekte en mogelijke bijwerkingen te beoordelen. Momenteel worden er door de farmaceutische industrie veel nieuwe gerichte therapieën ontwikkeld, die aangrijpen op één punt in het ontstekingsmechanisme. Op zich is dat een fantastische ontwikkeling, want dat levert mogelijk een aantal nieuwe medicijnen op voor onze patiënten. Er zullen echter ook veel patiënten nodig zijn om al deze potentiële medicijnen te testen op hun waarde in de klinische praktijk. Het testen van deze middelen gebeurt momenteel in grote, langdurige studies waarbij een groot aantal patiënten wordt behandeld met het te testen middel X of een placebo op dubbelblinde wijze; dwz dat patiënt en onderzoeker beiden niet weten of de patiënt het middel X of placebo krijgt toegediend. Het vinden van een goede biomarker, of een combinatie van een aantal biomarkers die het effect van een potentieel medicijn voorspelt, zou veel voordelen hebben. Hierdoor zou met behulp van een kleiner aantal patiënten in kortere studies onderzocht kunnen worden of een middel wel of niet effectief zou kunnen zijn. 131
Chapter 10 Dit is aantrekkelijk, zowel voor de patiënten als voor de medicijnfabrikant, die eerder ineffectieve middelen kan afschrijven en alle aandacht kan richten op potentieel effectieve middelen. In hoofdstuk 2 wordt het synovium van patiënten met PsA in detail bestudeerd en vergeleken met dat van patiënten met reumatoïde artritis (RA), de meest voorkomende vorm van chronische gewrichtsontsteking. Ondanks het feit dat RA en PsA klinisch heel andere ziektebeelden zijn, vonden we in het synovium vooral veel overeenkomsten tussen de beide groepen voor wat betreft type en aantal ontstekingscellen en de expressie van ontstekingseiwitten. Opvallend genoeg waren er minder T cellen aanwezig in het synovium van PsA patiënten. In hoofdstuk 3 wordt een studie beschreven waarbij de expressie van TWEAK, een boodschappereiwit, en zijn receptor Fn14 in het synovium van patiënten met RA en PsA wordt bestudeerd. De reden hiervoor was dat een tweetal onderzoeksgroepen onafhankelijk van elkaar aantoonden dat het blokkeren van TWEAK verbetering gaf van artritis in een proefdiermodel, hetgeen suggereert dat TWEAK mogelijk een belangrijke rol speelt in het ontstekingsproces bij artritis. De exacte rol van TWEAK en Fn14 is niet bekend, maar gedacht wordt dat het onder normale omstandigheden mogelijk een rol speelt bij weefselherstel na beschadiging. TWEAK en Fn14 bleken beide aantoonbaar in het ontstoken synovium van patiënten, waarbij de expressie van TWEAK hoger was in RA dan in PsA. Door middel van dubbelkleuringen werd aangetoond dat TWEAK en Fn14 vooral aanwezig waren op macrofagen en fibroblast-achtige synoviocyten en niet op T cellen. Hiermee werd aangetoond dat TWEAK en Fn14 ook tot expressie komen in humane gewrichtsontsteking. Of TWEAK en Fn14 een belangrijke rol spelen in het in stand houden van de gewrichtsontsteking, en of het blokkeren van TWEAK ook leidt tot verbetering van de artritis bij patiënten met RA of PsA, zoals in het muismodel het geval was, dient nader onderzocht te worden. In hoofdstuk 4 worden de resultaten besproken van een groot placebogecontroleerd onderzoek, waarbij het medicijn Ciclosporine A (CSA) of placebo werd toegevoegd aan de behandeling bij PsA patiënten die nog een actieve artritis hadden ondanks behandeling met het antireumaticum methotrexaat (MTX). Bij RA patiënten is in een soortgelijke studie aangetoond dat deze combinatie behandeling effectief is. Bovendien is CSA, evenals MTX, een goede behandeling voor psoriasis. Een belangrijk minpunt van de studie was dat we er niet in slaagden om voldoende patiënten aan het onderzoek te laten deelnemen. Opvallend was dat zowel de mensen die CSA kregen, alsook zij die placebo kregen, aanzienlijk verbeterden in de loop van het onderzoek. Dit effect wordt wel regressie naar het gemiddelde genoemd. Toch zagen we dat de CSA groep het op bepaalde punten wat beter deed dan de placebogroep, met name het aantal gezwollen gewrichten en de hoogte van C-reactief protein (CRP), een ontstekingseiwit, daalden significant in de CSA groep 132
Nederlandse samenvatting en niet in de placebogroep. Ook de psoriasis en de echografisch detecteerbare synovitis verbeterden wel in de CSA groep maar niet in de placebo groep. Wel zagen we wat meer bijwerkingen in de groep die de combinatie MTX/CSA kreeg. De conclusie van deze studie is dat de combinatie van CSA en MTX de ontstekingsverschijnselen bij patiënten met actieve PsA doet verminderen en een goede behandeloptie kan zijn voor sommige patiënten. Daarnaast zou je kunnen concluderen dat het, ondanks de inspanningen van gemotiveerde onderzoekers uit meerdere centra, moeilijk is om voldoende patiënten met actieve PsA te vinden, die bereid zijn om deel te nemen aan een dergelijke langdurige placebogecontroleerde studie. Omdat het synovium een van de locaties is waar PsA zich manifesteert, werd besloten een studie te ontwerpen waarin we zochten naar een goede synoviale biomarker. Het idee hierachter is dat door het bestuderen van het synovium vóór en na behandeling met een medicijn, beoordeeld kan worden of deze behandeling leidt tot vermindering van ontsteking in het synovium. Daarnaast kan beoordeeld worden of de biologische effecten van het middel overeenkomen met hetgeen verwacht werd op basis van preklinisch onderzoek. Dit zou belangrijke informatie kunnen opleveren in een vroege fase van ontwikkeling van een potentieel nieuw medicijn, voordat wordt overgegaan op testen in een grote placebogecontroleerde studie. Het identificeren van een biomarker die voorspelt of een therapie effectief is, zou in dit proces van onschatbare waarde zijn. Het aantal patiënten dat moet worden blootgesteld aan al dan niet effectieve therapie in een onderzoekssetting kan daarmee verminderd worden, en dit is van groot belang uit medisch, ethisch en financieel oogpunt. In hoofdstuk 5 wordt de studie beschreven waarin getracht wordt om met behulp van synoviaal weefsel van PsA patiënten een gevoelige biomarker te vinden die gunstig effect van therapie zou kunnen voorspellen. Hiertoe werden 24 patiënten met actieve PsA behandeld met een bekende effectieve therapie (adalimumab, een TNFα blokkerend middel) of placebo. Bij deze patiënten werd vóór en na 4 weken behandeling een mini-artroscopie verricht van een ontstoken gewrichten, waarbij biopten werden genomen van het ontstoken synovium. In dit weefsel werd een groot aantal potentiële markers onderzocht op verandering na behandeling. Na statistische analyse van de resultaten kwam naar voren dat CD3, een marker voor T cellen, het duidelijkst reageerde op ingestelde effectieve therapie. Daarnaast was er na behandeling ook duidelijke afname van matrix metalloproteïnase (MMP)-13, een enzym, dat waarschijnlijk een rol speelt bij de afbraak van kraakbeenmatrix. Met dit onderzoek vonden we dat afname in CD3 en MMP-13 mogelijk gebruikt zou kunnen worden als synoviale biomarkers. Deze bevinding dient te worden bevestigd in een andere groep PsA patiënten, bij voorkeur na behandeling met een ander medicijn. Omdat het afnemen van synoviumbiopten voor patiënten belastend is en niet elk centrum beschikt over de mogelijkheid om een artroscopie te verrichten, besloten we 133
Chapter 10 om ook potentiële biomarkers in het bloed te onderzoeken, waarbij we ons richtten op een aantal markers die betrokken zijn bij bot- en kraakbeenmetabolisme. De resultaten van dit onderzoek worden beschreven in hoofdstuk 6. Bij dezelfde 24 PsA patiënten als in hoofdstuk 5 werd ook bloed afgenomen vóór en na behandeling met adalimumab of placebo. Vervolgens werden serumconcentraties bepaald van een 9-tal potentiële markers. Na statische analyse vonden we dat MMP-3, en mogelijk melanoma inhibitory activity (MIA), een marker voor chondrocyt-activiteit, het duidelijkst reageerden op effectieve therapie. De conclusie van dit onderzoek was dat serum MMP-3 en MIA, beide betrokken bij kraakbeenmetabolisme, mogelijk kandidaatbiomarker zouden kunnen zijn voor effectieve therapie. In hoofdstuk 7 wordt een kleine studie beschreven, waarin 11 patiënten met actieve PsA gedurende 12 weken werden behandeld met alefacept, een nieuw medicijn gericht tegen T cellen. In deze studie werden ook synoviumbiopten afgenomen vóór en na behandeling om het effect op de ontsteking van het synovium te bestuderen. Na 12 weken bemerkten 6 van de 11 patiënten een verbetering van hun PsA. In het synovium zagen we een significante vermindering van het aantal T cellen na 4 weken en 12 weken behandeling. Na 12 weken werd ook een significante vermindering gezien van het aantal macrofagen. De verandering in het ontstekingsinfiltraat in het synovium in combinatie met de klinische verbetering die werd gezien bij een deel van de patiënten, is een sterke aanwijzing dat dit middel effectief zou kunnen zijn voor de behandeling van PsA. Dit is inmiddels bevestigd in een groter placebogecontroleerd onderzoek. Omdat er na 12 weken behandeling een vermindering wordt gevonden in het aantal synoviale macrofagen, terwijl alefacept alleen gericht is tegen T cellen, suggereren onze bevindingen tevens dat T cellen belangrijk zijn in de orkestratie van het synoviale infiltraat. De behandelmogelijkheden van PsA zijn, met de opkomst van de biologicals en m.n. de TNFα blokkerende middelen, aanzienlijk verbeterd. Een meerderheid van de patiënten reageert goed op ingestelde therapie met een TNFα blokker. Een klein deel van de patiënten reageert echter niet op de behandeling, of verliest na enige tijd de aanvankelijk goede respons. In hoofdstuk 8 worden 22 patiënten beschreven, die gedurende een jaar zijn vervolgd na het starten van behandeling met adalimumab, een TNFα blokkerend medicijn. We keken naar verandering van ziekteactiviteit, hoogte van de concentratie adalimumab in het bloed en het vóórkomen van antistoffen tegen het medicijn. Na 3 maanden bemerkten alle patiënten een verbetering van hun PsA. Na 12 maanden bemerkten de meeste patiënten nog steeds een verbetering, maar bij enkele patiënten was er een terugval naar de oorspronkelijke situatie. Antistoffen tegen adalimumab werden gevonden bij 4 patiënten (18%) op enig meetpunt. Patiënten met antistoffen hadden gemiddeld een lagere concentratie adalimumab in het bloed. Het vormen van antistoffen tegen adalimumab verklaart waarschijnlijk voor een deel de terugval in ziekteactiviteit en 134
Nederlandse samenvatting de lage concentratie medicijn die gemeten werd; van de 4 patiënten die geen verbetering meer bemerkten na 12 maanden hadden er 3 een lage spiegel adalimumab en twee van hen hadden een hoge concentratie antistoffen tegen het medicijn. Geconcludeerd werd dat anti-adalimumab antistoffen aantoonbaar zijn bij een minderheid van de PsA patiënten die behandeld worden met adalimumab, maar dat deze wel geassocieerd zijn met lagere spiegels adalimumab en een verminderde klinische respons. In hoofdstuk 9 wordt een samenvatting gegeven van de hierboven beschreven onderzoeken 135