511 SAMENVATTING EN CONCLUSIE De algemene inleiding van dit proefschrift beschrijft de rol van nieuwe echocardiografische beeldvormende technieken om de eigenschappen van het myocard te karakteriseren, waarmee meer gedetailleerde informatie over de functie van de hartspier wordt verkregen dan met het meten van de dimensies en de ejectiefractie van de linker ventrikel. Het in beeld brengen van de deformatie van het myocard met tissue Doppler of 2-dimensionele speckle-tracking echocardiografie zorgt voor een nauwkeurigere schatting van de contractiliteit van de hartspier. Daarbij is het mogelijk om met integrated backscatter echocardiografie de hoeveelheid fibrose in het myocard te kwantificeren, dat een belangrijke rol speelt in de remodeling van de ventrikels en de respons bepaalt op verschillende behandelingen. Het gebruik van contrast bij echocardiografie maakt het tevens mogelijk de vloeistofdynamica van de linker ventrikel te beoordelen die gerelateerd zijn aan de remodeling en de deformatie van de linker ventrikel. Ten slotte zijn nieuwe ontwikkelingen in de 3-dimensionele beeldvorming van cruciaal belang geweest in de ontwikkeling van de nieuwe percutane hartklep procedures. Deel I Het eerste deel van het proefschrift bespreekt de bestudering van de linker ventrikel functie, gebaseerd op de beoordeling van de mechanica van de linker ventrikel, synchroniciteit en remodeling, en betreft het effect van verschillende behandelmethoden op de veranderingen in de mechanica van de linker ventrikel. In Deel IA, is de linker ventrikel functie beoordeeld in verschillende klinische ziektebeelden door de deformatie van het myocard te evalueren, de vloeistofdynamica van de linker ventrikel en ultrastructurele veranderingen in het myocard. Bij patiënten met coronairlijden en variërende linker ventrikel ejectiefracties, bleek globale longitudinale strain een goede correlatie te hebben met de ejectiefractie van de linker ventrikel (r = 0,83). Echter, de correlatie was minder sterk bij patiënten met een ST-segment elevatie acuut myocardinfarct (r = 0,42) en bij patiënten met ischemisch hartfalen (r = 0,62). Deze observatie suggereert dat de globale longitudinale strain en de ejectiefractie van de linker ventrikel niet identiek zijn, maar verschillende aspecten van de systolische functie van de linker ventrikel weergeven. Sterker nog, de beoordeling van actieve vervorming van het myocard sluit nauw aan bij de contractiele eigenschappen van het myocard, terwijl de ejectiefractie van de linker ventrikel slechts een afspiegeling is van het slagvolume. Deze bevindingen zijn bevestigd en geëxtrapoleerd naar patiënten zonder duidelijke linker ventrikel dysfunctie door middel van ejectiefractie. Bij patiënten met diabetes bijvoorbeeld, bepalen de ultrastructurele veranderingen in het myocard de verminderde longitudinale deformatie van het myocard. Bovendien is bij patiënten met ernstige aortaklepstenose en een normale linker ventrikel ejectiefractie, de deformatie van de linker ventrikel in alle drie de richtingen verminderd (radiaal, circumferentieel en
512 longitudinaal). Daarom kan een normale linker ventrikel ejectiefractie soms misleidend zijn en geen goede afspiegeling geven van de veranderingen in de architectuur en structuur van de vezels in verschillende klinische ziektebeelden. De beoordeling van regionale vervorming van het myocard met geautomatiseerde speckle-tracking echocardiografie is bij patiënten met ST-segment elevatie acuut myocardinfarct een waardevol instrument om het herstel van de linker ventrikel functie te voorspellen. Deze techniek is gevalideerd tegen delayed contrast-enhanced magnetische resonantie beeldvorming en Single Photon Emission Computed Tomografie (SPECT). Met name werd er een goede correlatie waargenomen tussen de globale longitudinale strain van de linker ventrikel en de op gebaseerde SPECT viability index (r = 0,79). De geautomatiseerde meting van de globale longitudinale strain van de linker ventrikel geeft de schade aan de hartspier weer en voorspelde het herstel van de linker ventrikel functie na 1 jaar follow-up. Bovendien kan de twist van de linker ventrikel de hoeveelheid littekenweefsel en remodeling van de linker ventrikel weerspiegelen. De beoordeling van de twist van de linker ventrikel kan worden verdeeld naar de verschillende betrokken lagen van het myocard in subepicardiale en subendocardiale twist. Zo werd bij patiënten met een ST-segment elevatie acuut myocardinfarct, alleen verminderde subendocardiale twist van de linker ventrikel geobjectiveerd terwijl in patiënten met ischemisch hartfalen en remodeling van de linker ventrikel, zowel subendocardiale als subepicardiale beschadiging gevonden. Deze veranderingen in de mechanica van de linker ventrikel kunnen worden weerspiegeld door veranderingen in de hydrodynamica van de linker ventrikel. De beoordeling van de formatie van de vortex met contrast echocardiografie geeft een nieuwe meting weer van de linker ventrikel diastology. De duur en morfologie van de vorming van de vortex waren goed gecorreleerd met de grootte van het infarct (r = 0.63 en r = 0,71, respectievelijk) en met de linker ventrikel untwisting snelheid (r = 0.65 en r = 0,61, respectievelijk). Ten slotte, zoals eerder vermeld, weerspiegelen deze veranderingen in de vervorming van het myocard, structurele veranderingen die kunnen worden weergegeven met door integrated backscatter echocardiografie. De hoeveelheid fibrose beoordeeld met de geijkte integrated backscatter techniek was een sterke determinant van respons op cardiale resynchronisatie therapie bij ischemische patiënten met hartfalen. Deze bevinding is in overeenstemming met eerdere studies die wijzen op de relatie tussen de hoeveelheid littekenweefsel, zoals beoordeeld met een delayed contrast-enhanced magnetische resonantie beeldvorming of nucleaire beeldvorming, en de respons op cardiale resynchronisatie therapie. Deel IB integreert de synchroniciteit van de linker ventrikel met de mechanica van de linker ventrikel. De volgorde van de vervorming van het myocard in de tijd kan nauwkeurig worden geëvalueerd met beeldvorming van de deformatie. In structureel normale harten, verdwijnt de synchroniciteit van de contractie van de linker ventrikel tijdens het pacen van de rechter ventrikel. Deze dyssynchronie van de contractie van de linker ventrikel leidt tot een verminderde globale longitudinale strain en twist van de linker ventrikel. Daaruit blijkt dat de mechanica van de linker ventrikel zeer gerelateerd zijn aan de elektrische activering. Bij patiënten met hartfalen, is de aanwezigheid van mechanische dyssynchronie van de linker ventrikel een belangrijke determinant van verbete-
513 ring van de linker ventrikel functie en reverse remodeling bij cardiale resynchronisatie therapie. Ten slotte zijn de effecten van cardiale resynchronisatie therapie op de linker ventrikel functie en reverse remodeling gebaseerd op de aanwezigheid van mechanische dyssynchronie van de linker ventrikel en de hoeveelheid littekenweefsel en de positie van de lead in de linker ventrikel. Het effect van verschillende therapieën op de mechanica van de linker ventrikel wordt beschreven in Deel IC. Beeldvorming van de deformatie van het myocard maakt het opsporen van subtiele veranderingen in de mechanica van de linker ventrikel mogelijk, ondanks dat de ejectiefractie normaal is gebleven. Dit geeft aan dat verschillende extracardiale en cardiale aandoeningen een negatieve invloed hebben op eigenschappen van het myocard die niet detecteerbaar waren met conventionele echocardiografische technieken en dat de verschillende gebruikte therapieën (behandeling van extracardiale bevindingen of catheter ablaties), het cardiale substraat herstellen en de prestaties van de linker ventrikel functie verbeteren. Bij patiënten met ST-segment elevatie acuut myocardinfarct is tijd tot reperfusie van cruciaal belang om de hartspier te redden. Cardiale biomarkers, zoals troponine en creatinine kinase worden gebruikt om de grootte van een hartinfarct te kwantificeren. Een van de functionele parameters die onafhankelijk was gerelateerd aan het troponine gehalte was de globale longitudinale strain van de linker ventrikel in het infarct gebied (ß = 0,47, p <0,001). Anderzijds was de linker ventrikel ejectiefractie niet onafhankelijke gerelateerd aan de grootte van het infarct. Bij patiënten in het hoogste tertiel van tijd tot reperfusie, werden hogere gehaltes van troponine en lagere waarden van de globale longitudinale strain en linker ventrikel ejectiefractie gevonden. Echter, bij patiënten binnen het eerste en tweede tertiel, was de linker ventrikel ejectiefractie niet significant anders, maar de globale longitudinale strain van de linker ventrikel was wel significant slechter. Dit toont aan dat beeldvorming van de vervorming van het myocard gevoeligere informatie geeft over de mechanische eigenschappen van de hartspier dan het meten van de linker ventrikel ejectiefractie. Ten slotte, het herstel van de synchroniciteit van de linker ventrikel toont een gunstig effect op de mechanica van de linker ventrikel. Bij patiënten met hartfalen met een gunstige respons op cardiale resynchronisatie therapie, werden verbeteringen in verschillende richtingen van de vervorming van het myocard en de twist van de linker ventrikel getoond. Daarbij was een verbetering van de twist van de linker ventrikel meteen na implantatie van cardiale resynchronisatie therapie de sterkste voorspeller van een gunstige echocardiografische respons na 6 maanden follow-up (odds ratio: 1,899, 95% betrouwbaarheidsinterval: 1,334 tot 2,703, p <0,001). Deel II Deze eerder genoemde echocardiografische technieken kunnen tevens worden toegepast op de weefseleigenschappen van het linker atrium. Boezemfibrilleren is de meest voorkomende hartritmestoornis en is geassocieerd met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. De werkzaamheid van catheter ablatie wordt bepaald door verschillende factoren, zoals linker atrium dimensies. De beoordeling van de hoeveelheid fibrose in het linker atrium en de mechanische eigenschappen (hoofdstuk 18) kunnen helpen om de selectie van die patiënten die een hoog slagingspercentage na catheter ablatie te verbeteren. In 170 opeenvolgende patiënten die catheter ablatie voor boezemfibrilleren ondergingen, is de hoeveelheid fibrose van het linker atrium geme-
514 ten met geijkte integrated backscatter echocardiografie. De hoeveelheid fibrose in het linkeratrium gaf een additionele waarde in het voorspellen van de uitkomst van catheter ablatie naast de grootte van het linker atrium en type boezemfibrilleren (toename in de globale Chi-kwadraat 61,6, p <0,001). Bovendien is een van de voordelen van het herstellen van sinusritme de reverse remodeling van het linker atrium. Een verminderde atriale compliance gemeten met tissue-doppler afgeleide strain duidt op de aanwezigheid van een toegenomen stijfheid van de wand van het linker atrium, dat zich verzet tegen atriale reverse remodeling dat overblijft na herstel van sinusritme. Aan de andere kant kan deze verminderde compliance wijzen op de aanwezigheid van een grote hoeveelheid fibrose en kan het een teken zijn van een slechte respons na catheter ablatie. Ten slotte werden in de Hoofdstukken 19 en 20, de electromechanische eigenschappen van het linker atrium onderzocht in 495 patiënten met hartfalen. De vertraging tussen het begin van de P-golf op het electrocardiogram en de piek snelheid van de A-golf op het echocardiogram was een onafhankelijke voorspeller van boezemfibrilleren optredend tijdens follow-up (hazard ratio = 1,01, 95% betrouwbaarheidsinterval = 1.01-1.02; p <0,001). Het bestuderen van de electromechanische eigenschappen van het linker atrium biedt nieuwe inzichten in de pathofysiologie van het boezemfibrilleren en kunnen de risicostratificatie van patiënten die een catheter ablatie procedure ondergaan verbeteren. Deel III Het derde deel van het proefschrift richt zich op de prevalentie van kleplijden in verschillende klinische ziektebeelden (DEEL IIIA) en op de ontwikkeling van nieuwe percutane hartklep reparatie en implantatie procedures(deel IIIB). Behandeling met ergot-afgeleide dopamine-agonisten, pergolide en cabergoline is geassocieerd met een verhoogde frequentie van kleplijden bij de ziekte van Parkinson. Toch kunnen deze gegevens van patiënten met de ziekte van Parkinson niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar patiënten die werden behandeld met dopamine-agonisten voor prolactinoom vanwege het geslacht en de leeftijd van deze patiënten, evenals vanwege de duur en de dosering van dopamine-agonisten, die aanzienlijk verschillen van welke worden gebruikt bij patiënten met een prolactinoom. Langdurige behandeling met dopamine-agonisten bij patiënten met een prolactinoom is geassocieerd met een verhoogde prevalentie van aortaklep calcificatie en milde tricuspidalisklep insufficiëntie, maar niet met klinisch relevant kleplijden. Bovendien was er geen relatie tussen de cumulatieve dosis van cabergoline en de aanwezigheid van lichte, matige, ernstige of klepinsufficiëntie. Volwassen poststreptokokken reactieve artritis is een poliartritis die wordt veroorzaakt door dezelfde pathogenen als acute reumatische koorts. In tegenstelling tot acute reumatische koorts, is er geen verhoogd risico van kleplijden bij volwassen poststreptokokken reactieve artritis. Deze bevinding zet vraagtekens bij de routinematige lange termijn antibiotica profylaxe die momenteel wordt aanbevolen in klinische richtlijnen. Ten slotte is de prevalentie van kleplijden bij ouderen hoog. Aortaklepafwijkingen en mitralisklep insufficiëntie zijn de meest voorkomende valvulaire hart- en vaatziekten in een cohort van 81 nonagenarians. In het bijzonder worden oudere patiënten met symptomatisch kleplijden vaak niet
515 operabel geacht. De komst van nieuwe percutane hartklep procedures heeft nieuwe alternatieven voor chirurgie gebracht. Real-time 3-dimensionele echocardiografie en multi-detector row CT maken nauwkeurige visualisatie van de valvulaire structuren mogelijk met belangrijke gevolgen voor de pre-screening procedure (selectie van patiënten en de evaluatie van de procedurele haalbaarheid en de uitsluiting van contra-indicaties) en de procedure zelf. Vooral in de percutane aortaklep implantatie procedures kunnen de positie en de ontplooiing van de prothese de aanwezigheid van de post-procedurele aortaklep insufficiëntie bepalen. Multi-detector row CT geeft exacte informatie over de mechanismen die de aanwezigheid van post-procedurele aorta-insufficiëntie kunnen verklaren. Een verkeerde ontplooiing van de prothese is een van de belangrijkste determinanten van matige aortaklep insufficiëntie. Conclusie Beeldvorming van de vervorming van het myocard heeft een enorme ontwikkeling doorgemaakt de afgelopen jaren. Tissue Doppler en meer recentelijk 2-dimensionele speckle-tracking echocardiografie hebben het gebruik van deze beeldvormende techniek verbreed en nieuwe inzichten in de functie van het hart gebracht. Vooral op het gebied van ischemische hartziekten heeft beeldvorming van de deformatie van het myocard een meer nauwkeurige evaluatie van de contractiliteit van de linker ventrikel en de omvang van littekenweefsel mogelijk gemaakt. Deze beeldvormende techniek maakt onderscheid tussen actieve en passieve vervorming van de verschillende segmenten van het myocard. Daarnaast geeft een verminderde vervorming van de hartspier bij een normale linker ventrikel ejectiefractie de aanwezigheid van een subtiele linker ventrikel dysfunctie weer, secundair aan ischemische hartziekte, ultrastructurele veranderingen in weefsel van het myocard of linker ventrikel druk overbelasting. Daarom kan een normale linker ventrikel ejectiefractie soms misleidend zijn en geen goede afspiegeling geven van de veranderingen in de architectuur en structuur van de vezels die plaatsvinden in verschillende klinische ziektebeelden, waarbij beeldvorming van vervorming van het myocard meer nauwkeurige informatie weergeeft van de contractiele eigenschappen myocard. Het gebruik van de integrated backscatter techniek en contrast echocardiografie maken van de beoordeling van de linker ventrikel functie compleet door informatie te verstrekken over de hoeveelheid fibrose en vloeistofdynamica. Bovendien kunnen deze technieken helpen om de veranderingen in de mechanica van de linker ventrikel na het ontstaan van verschillende therapieën te begrijpen. Beeldvorming van de vervorming van het myocard, tissue Doppler en integrated backscatter echocardiografie kunnen een uitgebreide evaluatie bieden voor patiënten met boezemfibrilleren die kandidaat zijn voor catheter ablatie. Het begin van boezemfibrilleren baseert zich op verscheidene ultrastructurele veranderingen van de atriale wand zoals een toegenomen hoeveelheid fibrose en elektrische verstoringen die kunnen worden geëvalueerd met de eerder genoemde beeldvormende technieken. Daarom kunnen deze technieken zorgen voor een meer betere risicoanalyse van deze patiënten dan linker atrium afmetingen kunnen geven. Ten slotte biedt de vooruitgang in real-time 3-dimensionele echocardiografie, multi-detector row computertomografie en magnetische resonantie beeldvorming fantastische beeldkwaliteit om
516 patiënten die kandidaat zijn voor percutane hartklep procedures te evalueren. De beoordeling van de procedurele haalbaarheid is de sleutel om het hoogste slagingspercentage te bereiken met het laagste percentage complicaties. De combinatie van conventionele 2-dimensionele en 3-dimensionele beeldvorming verbetert de nauwkeurigheid van deze pre-procedurele screening. Ten slotte kunnen de post-procedurele resultaten nauwkeurig worden geëvalueerd met 3-dimenisonele beeldvormende technieken, zoals visualisatie van de geïmplanteerde prothese vanuit verschillende invalshoeken.