Verkenning Medicinale Cannab s Complex Simplex
ZonMw Laan van Nieuw Oost Indië 334 Postbus 93245 2509 AE Den Haag Telefoon: +31-(0)70 349 5111 Fax: +31-(0)70 349 5100 E-mail: info@zonmw.nl Internet : http://www.zonmw.nl Den Haag, mei 2003 drs. Romano Baardman omslag: cannabis hars. Op de hele plant komen kleine klierhaartjes voor die een hars afscheiden dat THC bevat. Vooral op vrouwelijke bloemtoppen zitten veel van die klierhaartjes. - 2 -
Verkenning Medicinale Cannabis Executive Summary Het Bureau voor Medicinale Cannabis van het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport heeft ZonMw verzocht een verkenning uit te voeren ten aanzien van het onderzoeksbeleid met betrekking tot medicinale cannabis. Het toenemende gebruik als medicijn is reden om te kijken hoe de problematiek van cannabis voor medische toepassing in kaart gebracht kan worden en hoe mogelijke toepassing in de reguliere geneeskunde beter geregeld kan worden. Uitgangspunt voor de verkenning is het streven van VWS om medicinale cannabis op een effectieve en veilige manier in de patiëntenzorg in te zetten. Deze verkenning inventariseert alle onderzoeksvragen gerelateerd aan medicinale cannabis. Voor een onderzoeksprogramma is het noodzakelijk hier een focussering of prioritering in aan te brengen. Gezondheidsraad In 1996 verscheen het rapport Marihuana als geneesmiddel van de Gezondheidsraad, waarin de conclusies helder zijn verwoord. De raad gaf aan dat er nog geen bewijs van werkzaamheid was geleverd en dat er meer onderzoek, met goed gedefinieerde kwaliteit cannabis, vereist was om cannabis op verantwoorde wijze in te zetten in de gezondheidszorg. Inmiddels heeft de overheid met het Bureau voor Medicinale Cannabis beleid ingezet conform het advies van de Gezondheidsraad, namelijk het stimuleren van onderzoek naar de werkzaamheid van cannabis en het voorzien in een legale bron van cannabis met constante en farmaceutische kwaliteit. In de jaren volgend op het rapport van de Gezondheidsraad volgen rapporten van diverse instellingen: Institute of Medicine (IOM); American Medical Association (AMA); National Institutes of Health (NIH); British House of Lords Science and Technology Committee en Britisch Medical Association (BMA). Al deze rapporten komen tot de eindconclusie dat een rol is weggelegd voor medicatie op basis van cannabis welke nader onderzocht moet worden. Simplex versus gezuiverde componenten De werkzaamheid van cannabis(bestanddelen) is slechts in geringe mate onderzocht. De gegevens over de werkzaamheid berusten grotendeels op case reports, op (ruime) praktijkervaring en op enkele substantiële klinische trials. De bestaande evidentie kenmerkt zich voornamelijk door toediening van uiteenlopende preparaten (cannabis, cannabis extracten, gezuiverd of synthetisch dronabinol en derivaten daarvan) onder de noemer cannabis, het gebruik van verschillende toedieningsvormen en de soms nogal heterogene groepen patiënten. Een vraag die van belang is: dient een plantaardig preparaat (simplex) gebruikt te worden of is het toedienen van geïsoleerde (zuivere) of gesynthetiseerde component beter? Er zijn aanwijzingen uit onderzoek en praktijk dat de werking van een cannabis simplex effectiever is dan de werking van een vergelijkbare hoeveelheid individuele cannabisbestanddelen. Uitgangspunt voor onderzoek moet dan ook een cannabis simplex zijn. Een geregistreerd cannabisproduct moet aan dezelfde hoge kwaliteitseisen voldoen als andere farmaca. Het effect moet voorspelbaar zijn en de samenstelling dus zo nauwkeurig mogelijk gedefinieerd, en er moeten voldoende gegevens komen over de werkzaamheid en veiligheid. Een belangrijk veiligheidsaspect is de interactie van cannabis met andere (genees)middelen. - 3 -
ZonMw Conclusies Onderzoeksbeleid Strategisch onderzoeksbeleid wordt gerechtvaardigd door het huidige gebruik door patiënten in de praktijk en een schat aan gegevens met overtuigende aanwijzingen voor diverse potentiële toepassingen. Door de unieke positie van het Bureau voor Medicinale Cannabis kan Nederland een voortrekkersrol op zich nemen, gezien de mogelijkheden voor onderzoek aan cannabis binnen de (inter-)nationale regelgeving. Het Nederlandse onderzoeksveld (onder andere TNO Pharma) richt zich al intensief op onderzoek naar kruiden en in het bijzonder cannabis. Het onderzoeksbeleid moet bij voorkeur opgezet worden in een internationaal netwerk van participerende landen en moet zo veel mogelijk centraal gecoördineerd worden. Een internationaal netwerk vergroot het draagvlak en de financiële mogelijkheden voor onderzoek. Het is van belang om de voortgang in klinische studies te volgen en te coördineren in verschillende landen en om samenwerking te stimuleren. Samenwerking is essentieel voor het includeren van voldoende patiënten in klinische studies, met name voor zeldzame aandoeningen. Financieel Een grove raming van het programmabudget, aan de hand van de onderzoeksvragen zoals geformuleerd en deze verkenning, komt uit op k 7.920 à k 11.220. Deze schatting zal in een programmeringsstudie gedetailleerd worden moeten worden uitgewerkt, afhankelijk van de gekozen onderzoeksstrategie. Voor het programma kunnen een aantal charitatieve fondsen benaderd worden voor een substantiële (financiële) bijdrage. Indicaties Indicaties waarvoor een redelijke kans bestaat op een positief resultaat, gezien pre-klinische en klinische gegevens, zijn de symptomatische behandeling van: o aandoeningen van lichte spasticiteit in combinatie met pijn (multiple sclerose, ruggenmergschade); o misselijkheid en braken (o.a. chemo-, radio- en hiv-therapie); o chronische (neurologische) pijn (o.a. migraine, neuropathie, reuma, kanker); o neurologische bewegingsstoornissen (o.a. syndroom van Gilles de la Tourette); o ziektebeelden in de palliatieve zorg (o.a. kanker en aids). Voor andere aandoeningen zijn er te weinig gegevens om de bewijskracht te kunnen evalueren, zoals astma. Gezien de gegevens is werkzaamheid voor een aantal indicaties onwaarschijnlijk, zoals psychiatrische aandoeningen, glaucoom, cardiovasculaire aandoening. De neuroprotectieve eigenschappen en de werking op tumoren geven nog geen concrete indicatie voor gebruik van medicinale cannabis. Onderzoek naar de toepassing van (synthetische) (endo)cannabinoïden in deze context is gaande en de ontwikkeling hiervan lijkt thans een taak van de farmaceutische industrie. - 4 -
Verkenning Medicinale Cannabis Voor veel potentiële toepassingen zijn andere therapieën beschikbaar, waartegen de werkzaamheid van cannabis afgezet moet worden. In 2001 heeft de regering besloten dat vooruitlopend op het beschikbaar komen van een geregistreerd geneesmiddel gebaseerd op cannabis, cannabis als grondstof (simplex) beschikbaar kan worden gemaakt voor apotheken om het te gebruiken in de magistrale receptuur. Met ingang van 1 september 2003 verwacht het Bureau voor Medicinale Cannabis de grondstof aan apotheken te kunnen leveren. Onderzoek Het klinisch onderzoek is meestal uitgevoerd met synthetische cannabinoïden en zelden met een cannabis simplex. Misleidend is dat gezuiverde cannabinoïden vaak aangehaald worden als zijnde cannabis. De weinige klinische studies zijn dikwijls niet gerandomiseerd, ook niet dubbelblind en niet placebo of standaard therapie gecontroleerd. Ook zijn er grote variaties in de toedieningsvormen en is er in veel gevallen sprake van een heterogene patiëntenpopulatie. Hierdoor kunnen de meeste studies niet met elkaar vergeleken worden. De resultaten uit onderzoek zijn tot op heden onvoldoende om van een bewezen werkzaamheid van een cannabis simplex te kunnen spreken. Om werking en bijwerking van cannabis te doorgronden en te optimaliseren is het essentieel het endocannabinoïdesysteem in kaart te brengen. Als het mogelijk is om de werkelijk actieve bestanddelen van cannabis en alle bijbehorende receptoren te identificeren, zal het mogelijk zijn preparaten te maken die voldoen aan de eisen van moderne geneesmiddelen: een bepaalde combinatie van vastgestelde hoeveelheden van zuivere stoffen met (redelijk) voorspelbare effecten op de patiënt. Op lange termijn is de toepassing van gezuiverde cannabinoïden en derivaten daarvan zeer realistisch. Op korte termijn is het essentieel de werkzaamheid van een cannabis simplex onomstotelijk aan te tonen. Dit is noodzakelijk om de talloze huidige medicinale gebruikers zekerheid te geven en om een fundament te leggen voor vervolgonderzoek. Idealiter zou een cannabis simplex geregistreerd moeten worden als regulier geneesmiddel. Registratie is in ieder geval mogelijk binnen de groep rationele fytofarmaca volgens nieuwe Europese richtlijnen, die voor kruidengeneesmiddelen opgezet worden. Op weg naar evidence-based toepassing van medicinale cannabis moet onderzoek zich in de eerste plaats richten op het ontwikkelen van een optimale toedieningsvorm en proofof-principle, door vaststelling van de werkzaamheid van een gestandaardiseerd en gedefinieerd cannabis simplex bij kansrijke indicaties. Om de werking van cannabis te doorgronden is het daarnaast noodzakelijk het endocannabinoïdesysteem in kaart te brengen. - 5 -
ZonMw Overzicht verkenning met conclusie en advies voor onderzoeksbeleid Geschiedenis Cannabis sativa L. wordt al honderden jaren gebruikt als geneeskrachtig kruid, maar ook meer en meer als stimulans voor recreatieve doeleinden. Het gebruik in de therapie is hierdoor voorbijgestreefd. Niettemin lijkt het toch voordelen op te leveren voor sommige ziektebeelden. Het onderzoek naar cannabis begon in de 19 de eeuw, maar kwam al snel op een dood spoor. Een belangrijke impuls werd gegeven met de isolatie van cannabinoïden uit de cannabisplant vanaf 1940, waardoor het onderzoek in een stroomversnelling kwam en de samenstelling van het kruid in kaart gebracht kon worden. Een volgende belangrijke impuls werd gegeven door de ontdekking van natuurlijke receptoren en endogene cannabinoïden in het menselijk lichaam. Inmiddels is onderzoek naar (synthetische) agonisten en antagonisten in volle gang en zijn alle tools voorhanden om mogelijke toepassingen te onderzoeken en te optimaliseren. Het gebruik van cannabis voor medische toepassing heeft al een hoop stof doen opwaaien. Door patiëntenorganisaties en vanuit de gezondheidszorg wordt gepleit voor het toestaan van het gebruik van cannabis als geneesmiddel. De meningen over de exacte toepassing van het medicinaal gebruik van cannabis liggen ver uit elkaar. Hierbij dienen menselijke, wetenschappelijke en juridische aspecten niet door elkaar gehaald te worden. De sterke polarisatie van meningen ten aanzien van medicinale cannabis heeft binnen de medische professie tot op heden nog niet tot een consensus geleid. Psychotrope bijwerkingen van cannabis en het ontbreken van goed kwalitatief patiëntenonderzoek bij verschillende indicaties hebben medisch gebruik tot op heden beperkt. Juridische aspecten en beperkte mogelijkheden om een farmaceutisch adequaat gestandaardiseerd preparaat te produceren hebben het onderzoek bemoeilijkt en enkele decennia vertraagd. Wat betreft het patiëntenonderzoek en de standaardisatie onderscheidt cannabis zich niet van andere fytotherapeutische preparaten, getuige de resultaten van een proeftoetsing van de Commissie Toetsing Fytotherapeutica [CTF]. Hierbij ging het enerzijds om de problemen die fabrikanten bij het samenstellen van een dossier ontmoetten en anderzijds om de problemen die zich bij het toetsen van de aangeleverde dossiers voordeden. Uitkomsten verkenning Het klinisch onderzoek is meestal uitgevoerd met synthetische cannabinoïden en zelden met een cannabis simplex. De weinige klinische studies zijn onvoldoende degelijk uitgevoerd: dikwijls niet gerandomiseerd, niet dubbelblind, niet placebo of standaard therapie gecontroleerd en heterogene patiëntenpopulaties. De resultaten uit onderzoek zijn tot op heden onvoldoende om van een bewezen werkzaamheid van een cannabis simplex te kunnen spreken. - 6 -
Verkenning Medicinale Cannabis Voor toepassing van cannabis in de gezondheidszorg zijn drie aandachtgebieden van belang: kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid. Binnen deze aandachtgebieden verdienen enkele speerpunten prioriteit. Kern van het toekomstig onderzoeksbeleid moet zijn: (1) het ontwikkelen van een optimale toedieningsvorm, (2) proof-of-principle, door vaststelling van de werkzaamheid van een gestandaardiseerd en gedefinieerd cannabis simplex bij kansrijke indicaties en (3) coördinatie van (inter)nationaal onderzoek. In de volgende paragraaf worden de onderzoeksvragen afzonderlijk belicht en verder uitgewerkt. Toekomst Voor de toekomst is het essentieel het endocannabinoïdesysteem in kaart te brengen. Dit geeft mogelijkheden om werking en bijwerking van cannabis te doorgronden en te optimaliseren is. Op lange termijn is de toepassing van gezuiverde cannabinoïden en derivaten daarvan zeer realistisch. Het maken van preparaten die voldoen aan de eisen van moderne geneesmiddelen is mogelijk als de werkelijk actieve bestanddelen van cannabis en alle bijbehorende receptoren geïdentificeerd kunnen worden. Op korte termijn is het essentieel de werkzaamheid van een cannabis simplex onomstotelijk aan te tonen. Dit is noodzakelijk om de talloze huidige medicinale gebruikers zekerheid te geven en om een fundament te leggen voor vervolgonderzoek. Onderzoeksbeleid Het huidige gebruik door patiënten en de schat aan gegevens met overtuigende aanwijzingen voor potentiële toepassingen rechtvaardigen een strategisch onderzoeksbeleid. Door de unieke positie van het Bureau voor Medicinale Cannabis kan Nederland een voortrekkersrol op zich nemen, gezien de mogelijkheden voor onderzoek aan cannabis binnen de (inter-)nationale regelgeving. Het onderzoeksbeleid moet bij voorkeur opgezet worden in een internationaal netwerk van participerende landen en moet zo veel mogelijk centraal gecoördineerd worden. Medicinale cannabis staat ook in andere landen op de beleidsagenda. Coördinatie van internationale onderzoeksprogrammering verdient de voorkeur. Hiervoor is het mogelijk een subsidieaanvraag in te dienen bij ERA-NET. Een internationaal netwerk vergroot het draagvlak en de financiële mogelijkheden voor onderzoek. Het is van belang om de voortgang in klinische studies te volgen en te coördineren in verschillende landen en om samenwerking te stimuleren. Samenwerking is essentieel voor het includeren van voldoende patiënten in klinische studies, met name voor zeldzame aandoeningen. - 7 -
ZonMw Onderzoeksvragen De eerder genoemde aandachtsgebieden voor toepassing van cannabis in de gezondheidszorg: kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid en de spreerpunten per gebied zijn schematisch weergegeven in figuur 0.1. Kwaliteit Standaardisatie Endocannabinoïdesysteem Toedieningsvorm Samenstelling Synergie Spasticiteit Chronische (neurogene) pijn Neurol. bew.stoornissen Misselijkheid en braken Gebrek aan eetlust Palliatieve zorg (Astma) Indicaties Proof-of-principle Patiënten perspectief Kwaliteit-van-leven Farmacokinetiek en - dynamiek Dosis/effect relatie Interacties Farmaceutische analyse en bereiding Psychotrope bijwerkingen Gezondheidsrisico s Psychiatrische effecten Werkzaamheid Veiligheid Figuur 0.1: Cannabisdisk: Voor toepassing van cannabis in de gezondheidszorg zijn drie aandachtgebieden van belang: kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid. Binnen deze aandachtgebieden zijn de belangrijkste kernpunten/prioriteiten aangegeven. - 8 -
Verkenning Medicinale Cannabis Speerpunten per aandachtsgebied: Kwaliteit Agronomie Voor klinisch onderzoek is het nodig dat men beschikt over goed gedefinieerde en gestandaardiseerde cannabisproducten. Hiervoor zorgt het Bureau voor Medicinale Cannabis, dat het monopolie op o.a. de groothandel heeft. Het BMC beschikt over een scala aan cannabisvariëteiten voor onderzoek. Simplex versus gezuiverde componenten Vanuit farmaceutisch perspectief zal in eerste instantie het simplex als uitgangspunt moeten worden genomen, om tot medicatie op basis van cannabis te komen. Onderzoek en praktijk wijzen uit dat de individuele bekende werkzame cannabinoïden niet dezelfde werkzaamheid laten zien als het cannabis simplex. Het aspect van synergie tussen de cannabisbestanddelen moet zo goed mogelijk bij het onderzoek betrokken worden. Echter, het identificeren van de werkzame bestanddelen is op zich wel essentieel om het werkingsmechanisme op te helderen en de mogelijke synergetische werking van cannabisbestanddelen te achterhalen. Farmaceutische analyse en bereiding Er moet een cannabis-fingerprint-methode komen om de samenstelling van een cannabis simplex in kaart te brengen. Een dergelijke farmaceutische analyse is essentieel om actieve bestanddelen te kunnen identificeren, wat weer van belang is voor de kwaliteitsbeheersing en standaardisatie. Wat betreft de farmaceutische bereiding zijn er richtlijnen voor GAP (good agricultural practice) en GMP (good manufacturing practice) om tot een gestandaardiseerd en gecontroleerd cannabis simplex te komen. Aspecten met betrekking tot een extractiestap die nodig is voor bepaalde toedieningsvormen moeten nader onderzocht worden. Toedieningsvorm De huidige gebruikte toedieningsmethoden door middel van roken of een thee-extract zijn niet optimaal. Gesteld kan worden dat in veel gevallen met orale toediening niet de meest optimale werking behaald kan worden. Ten aanzien van de toedieningsvorm zal gekozen moeten worden voor de route met de hoogste biologische beschikbaarheid, waarbij de patiënt kan titreren tot het gewenste effect optreedt en de kans op bijwerkingen kan minimaliseren. Hiervoor komen verschillende inhalatietechnieken in aanmerking die onderzocht en ontwikkeld moeten worden. Hieraan gerelateerd is de keuze voor een cannabis simplex of een cannabis extract. Een mogelijk alternatief is een transdermale (over de huid) of sublinguale (onder de tong) toedieningsvorm. Voor alle toedieningsvormen geldt dat de biologische beschikbaarheid en de farmacokinetische aspecten van de individuele cannabisbestanddelen onderzocht moeten worden. - 9 -
ZonMw Endogeen cannabinoïdesysteem Strategisch wetenschappelijk onderzoek zou zich moeten richten op de opheldering van de biochemie van het endocannabinoïdesysteem. Dit is belangrijk om de werking en bijwerking te doorgronden en omdat dit nieuwe aangrijpingspunten kan opleveren voor onderzoek en toepassing. Tevens biedt dit een ingang om medicatie op basis van cannabis te optimaliseren. Veiligheid Gezondheidsrisico s De gerapporteerde bijwerkingen zijn relatief mild en uit vele toxiciteitstudies is gebleken dat cannabis relatief ongevaarlijk is. Bij hogere dosering zijn mogelijk eerder complicaties te verwachten. Deze betreft voornamelijk een negatieve uitwerking op de stemming, zoals een gevoel van angst, paniek en verwarring. Er kan gesteld worden dat de gezondheidsrisico s van cannabis beperkt zijn en voornamelijk samenhangen met het roken van cannabis. Regelmatig roken van cannabis kan de longfunctie en de weerstand tegen infecties verminderen en ontsteking van de keel, neus en longen veroorzaken. Dit aspect vervalt bij toedieningsvormen waarbij geen verbranding plaatsvindt, zoals inhalatie. Onderzoek naar alternatieve toedieningsvormen is noodzakelijk. Met betrekking tot de gezondheidsrisico s moet de invloed op het immuunsysteem verder onderzocht worden en er moet altijd aandacht blijven voor de psychotrope bijwerking en contra-indicaties. In toekomstig onderzoek naar medicinale cannabis zal nauwkeurig gekeken moeten worden naar het risico vergrotende effect van (frequent) cannabisgebruik op het ontwikkelen van psychiatrische aandoeningen, met name wat betreft kwetsbare groepen. Identificatie van hoogrisico groepen is hierbij van belang. Farmacokinetiek en -dynamiek De werking van cannabis is sterk dosisafhankelijk en zal voor elke toepassing afzonderlijk nader onderzocht moeten worden. Risico-inschatting zal moeten worden afgezet tegen huidige standaardtherapie en ziektelast. Onderzoek op het gebied van werking en bijwerkingen zou zich moeten richten op interacties met (het metabolisme van) andere geneesmiddelen. Werkzaamheid Huidige indicaties Tot op heden worden twee indicaties in de Verenigde Staten erkend voor de orale toediening van dronabinol (stofnaam voor THC): anorexia vergezeld van gewichtsverlies bij aidspatiënten en misselijkheid en braakneigingen veroorzaakt door chemotherapie bij patiënten die niet hebben gereageerd op een conventionele behandeling. Een vraag die voor toekomstig onderzoek van belang is: dient een plantaardig preparaat gebruikt te worden of is het toedienen van één geïsoleerde (zuivere) of gesynthetiseerde component beter? - 10 -
Verkenning Medicinale Cannabis Simplex versus gezuiverde componenten Er zijn aanwijzingen uit onderzoek en uit de praktijk dat de werking van cannabis simplex effectiever is dan de werking van een vergelijkbare hoeveelheid gezuiverde THC. Ook preklinische studies suggereren een gecombineerde en/of synergetische werking van de diverse cannabisbestanddelen. De werkzaamheid van cannabis is slechts in geringe mate onderzocht. De gegevens over de werkzaamheid berusten grotendeels op case reports en op (ruime) praktijkervaring. Hoewel er momenteel nog geen definitief bewijs is voor werkzaamheid van cannabis, blijkt er subjectief wel degelijk sprake van een gunstig effect op een aantal ziektebeelden. Uitgangspunt voor het onderzoeksbeleid moet dan ook proof-ofprinciple zijn. Patiënten perspectief Door patiëntenorganisaties en vanuit de gezondheidszorg wordt gepleit voor het toestaan van het gebruik van cannabis als geneesmiddel. Het gaat onder meer om toepassing bij aids en kanker, waarbij cannabis de negatieve bijwerkingen van medicijnen tegengaat. Ook multiple sclerose (MS)-patiënten gebruiken cannabis ter verlichting van hun klachten. Vanuit het patiënten perspectief moet er aandacht zijn voor gebruikersvriendelijke toedieningsvormen, vergoeding van medicamenten en goede voorlichting naar patiënt en behandelaar. Tevens vragen patiëntenorganisaties aandacht voor de meerwaarde van cannabis bij diverse indicaties door de algemeen ervaren verbetering van kwaliteit-vanleven. Het is een vroeg stadium betrekken van de patiënten bij het onderzoek verkleint de aanzienlijk de time-lag tussen kennisontwikkeling en praktijkinnovatie (gemiddeld 17 jaar in de patiëntenzorg). Geneesmiddel registratie Een geregistreerd cannabisproduct moet aan dezelfde hoge kwaliteitseisen voldoen als andere farmaca. Het effect moet voorspelbaar zijn en de samenstelling zo nauwkeurig mogelijk gedefinieerd. Daarnaast moeten er voldoende gegevens beschikbaar zijn rond de effectiviteit en veiligheid. Op lange termijn betekent dit dat er geregistreerde, chemisch goed gedefinieerde, (synthetische) (endo)cannabinoïden moeten komen. Echter, het huidige gebruik door patiënten vraagt op korte termijn opheldering van de werkzaamheid van het cannabis simplex. Bij bewezen werkzaamheid zal de farmaceutische industrie aangespoord moeten worden geneesmiddelen op basis van cannabis te laten registreren. Kansrijke indicaties Indicaties waarvoor een redelijke kans bestaat op een positief resultaat, gezien pre-klinische en klinische gegevens, zijn de symptomatische behandeling van: o aandoeningen van lichte spasticiteit in combinatie met pijn (multiple sclerose, ruggenmergschade); o misselijkheid en braken (o.a. chemo-, radio- en hiv-therapie); o gebrek aan eetlust (o.a. aids, kanker); o chronische (neurogene) pijn (o.a. migraine, neuropathie, reuma, kanker); o neurologische bewegingsstoornissen (o.a. syndroom van Gilles de la Tourette); o ziektebeelden in de palliatieve zorg (o.a. kanker en aids). - 11 -
ZonMw Voor andere aandoeningen, zoals bijvoorbeeld astma, zijn er te weinig gegevens om de bewijskracht te kunnen evalueren. Gezien de beschikbare gegevens lijkt de werkzaamheid voor een aantal indicaties onwaarschijnlijk, waaronder psychiatrische aandoeningen, glaucoom en cardiovasculaire aandoeningen. De cytotoxische werking en neuroprotectieve eigenschappen zijn veelbelovend, maar geven (nog) geen concrete indicatie voor medicinale cannabis. Onderzoek naar de toepassing van (synthetische) (endo)cannabinoïden in deze context is gaande en de ontwikkeling hiervan lijkt thans een taak van de farmaceutische industrie. Onderzoek Er bestaan nog heel wat vragen over cannabis. Bijkomende studies zijn noodzakelijk om het therapeutisch potentieel ervan te kunnen evalueren. De veiligheid van cannabis op lange termijn moet nog worden bewezen. Het roken van cannabis is niet aanbevolen voor therapeutische doeleinden, gezien de potentiële bijwerkingen op de longen die zijn verbonden met het roken. Het profiel en de frequentie van de ongewenste effecten op het centraal zenuwstelsel vormen eveneens mogelijk een belangrijke rem. Vandaar dat het noodzakelijk is klinische studies uit te werken om na te gaan of cannabis al dan niet nuttig is bij bepaalde ziektebeelden. Om de ontwikkeling verder te brengen is het aantonen van een proof-of-principle noodzakelijk. Het onderzoek moet zich in eerste instantie richten op cannabis simplex. Voor iedere afzonderlijke indicatie zullen specifieke onderwerpen belicht moeten worden, zoals: o Heeft cannabis een meerwaarde ten opzichte van en in combinatie met andere medicamenten? Hierbij moet gedachten worden aan een betere werking of overeenkomstige werking met minder bijwerkingen of veel goedkopere therapie. o Heeft het cannabis simplex een meerwaarde boven huidige beschikbare gezuiverde cannabinoïden? o Wat is de optimale toedieningsvorm? Bij het onderzoek moet er in het bijzonder aandacht zijn voor de psychotrope bijwerking en waar mogelijk kwaliteit-van-leven. Na bewezen werkzaamheid kan optimalisatie van de cannabisvariëteit (cannabinoïdesamenstelling) voor de verschillende indicaties bekeken worden. Als de werkzame bestanddelen zijn geïdentificeerd kunnen deze als zuiver (regulier) geneesmiddel ontwikkeld worden voor de betreffende indicatie. De ontwikkeling hiervan lijkt een taak van de farmaceutische industrie. - 12 -
Verkenning Medicinale Cannabis Doelstelling en structuur onderzoeksprogramma De kennisketen heeft een cyclisch karakter en bestaat idealiter uit de volgende fasen: 1. probleemidentificatie 2. advisering over onderzoek en ontwikkeling (O&O) 3. prioriteitstelling 4. programmering a. uitvoering van O&O b. kritische beoordeling van resultaten c. synthese en overdracht 5. implementatie in de praktijk 6. borging (door middel van visitatie, richtlijnen en accreditatie in eigen kring) 7. evaluatie en terugkoppeling Deze verkenning heeft betrekking op punten 1 en 2. In deze paragraaf zal kort in worden gegaan op punten 3 en 4. Programma Om het onderzoeksbeleid zo goed mogelijk te implementeren ligt het voor de hand een onderzoeksprogramma op te starten. Hiertoe dient een programmeringsstudie uitgevoerd te worden. Deze verkenning vormt de basis van de programmeringsstudie, waarin de onderzoeksstrategie verder vorm krijgt en de vele onderzoeksvragen geprioriteert worden. Doelstellingen voor het onderzoeksprogramma zijn: proof-of-principle en evidence-based toepassing van medicinale cannabis. Hieruit volgt dat het programma primair gericht zal zijn op het financieren van klinische trials met medicinale cannabis voor de diverse kansrijke indicaties. Een secundaire taak ligt in het financieren van pre-klinisch onderzoek dat zich richt op de in figuur 0.1 genoemde prioriteiten. Bij al het onderzoek moet een subset van onderwerpen aan bod komen, waaronder communicatie en implementatie (door middel van een verspreidings- en implementatieplan), het patiëntenperspectief en de brug tussen (laboratorium)onderzoek en kliniek. Opzet De opzet van een programma zou kunnen bestaan uit AIO en post-doc onderzoeksprojecten, voor met name de pre-klinische studies, en fase II en/of fase III klinische studies. Gezien de beschikbare informatie over veiligheid en dosering ligt het voor de hand Fase I studies over te slaan en voor een Fase II of III studie te kiezen om werkzaamheid aan te tonen en bijwerkingen te onderzoeken. Klinische studies dienen gerandomiseerd (dubbelblind) te zijn en placebo gecontroleerd met voldoende power. Aangezien cannabis primair symptomatisch werkt ligt een duur van 1 jaar (hooguit 2 jaar) voor de hand om de werkzaamheid te bepalen. De hier voorgestelde opzet dient uitsluitend als indicatie voor een globale berekening van het programmabudget. In de programmeringsstudie worden prioriteiten gesteld. Niet alle onderzoeksvragen, zoals deze geformuleerd zijn in de verkenning, kunnen in deze opzet beantwoord worden. - 13 -
ZonMw Projectkosten Schatting van de projectkosten afhankelijk van het type project: o Fase II of III studie (1-2 jaar) - k 200 à 400 - eventueel d.m.v. output financiering (schatting, kosten o.a. afhankelijk van duur, aantal patiënten, indicatie); o AIO project (4 jaar) - k 160 (incl. overheadtoeslag); o Postdoc project (2 jaar) - k 120 (incl. overheadtoeslag). Programmakosten In onderstaand overzicht is een globale eerste begroting van een toekomstig onderzoeksprogramma beraamd door uit te gaan van het uitwerken van een aantal prioriteiten. Met deze opzet wordt een impuls aan het onderzoek naar medicinale cannabis. Tabel 0.1: Schatting programmakosten medicinale cannabis Item Inzet Kosten Geprioriteerde pre-klinische vragen 15 AIO en 15 postdoc k 4.200 projecten Geprioriteerde klinische studies 15 Fase II en/of III studies k 3.000 à k 6.000 TOTAAL k 7.200 à k 10.200 bureaukosten +10% + k 720 à k 1.020 Programmabudget k 7.920 à k 11.220 Bij een mogelijke programmaduur van circa vier jaar (toekenningen) met maximaal vier jaar uitloop (maximale duur project), zouden dan vier subsidierondes gepland kunnen worden met ieder een budget van circa k 2.500. Afhankelijk van de onderzoeksvragen en -gebieden kunnen projecten top-down of bottom-up worden uitgezet. Financiering Een grove raming van het programmabudget komt uit op maximaal M 11. Deze schatting zal in een programmeringsstudie gedetailleerd worden moeten worden uitgewerkt, afhankelijk van de gekozen onderzoeksstrategie en prioriteiten. Voor het programma kunnen een aantal charitatieve fondsen benaderd worden voor een substantiële (financiële) bijdrage. Hierbij kan gedacht worden aan: Koningin Wilhelmina Fonds; Astmafonds; Aidsfonds; Maag Lever Darm Stichting; Reumafonds; Stichting Vrienden MS-research; Nierstichting Nederland; Hersenstichting Nederland. Ook een combinatie van patiëntenverenigingen met een gezamenlijk belang (bijv. misselijkheidbestrijding voor zowel kankerpatiënten als HIV-geïnfecteerden) kan bij elkaar gebracht worden. - 14 -
Verkenning Medicinale Cannabis Belanghebbenden Er zullen verscheidene belanghebbenden zijn. Afhankelijk van de kennis die het onderzoek oplevert zal er een verschil in accent zijn waar het grootste belang ligt: het farmaceutische bedrijfsleven, als het onderzoek gericht is op registratie van een product (geneesmiddelontwikkeling); de overheid, als het onderzoek gericht is op cannabis als grondstof; de overheid en particuliere fondsen (KWF, Aids fonds, Reumafonds etc.) en verzekeraars (CVZ), als het onderzoek gericht is op de toepassing van cannabis in het algemeen (d.w.z.: anders dan een specifiek geregistreerd geneesmiddel); de overheid, particuliere fondsen en wetenschappers in geval van fundamenteel onderzoek; patiënten; behandelaars. Afhankelijk van de gekozen prioriteiten bij de programmeringsstudie en het geformuleerde einddoel zal het programma zich meer of minder op bepaalde belanghebbende richten. Hiervoor zal in de programmering aandacht moeten zijn. Door het van meet af aan betrekken van gebruikers van kennis (waaronder patiënten en behandelaars) bij kennisontwikkeling, en hen niet pas in beeld te laten komen als het aankomt op implementatie en verspreiden van resultaten, kan de time-lag tussen kennisontwikkeling en praktijkinnovatie verkleind woren. VWS De rol van VWS kan financieel zijn, maar ook faciliterend. In de verkenning zal een nadere toedeling van rollen aan de verschillende organisaties worden opgenomen, met een inschatting van de consequenties daarvan voor de financieringsbehoefte. De betrokkenheid van VWS kan per onderzoek dus verschillen. Voor onderzoeken waarbij VWS geen rol heeft vervult BMC alleen de functie als nationaal bureau, d.w.z. medewerking om cannabis als onderzoeksmateriaal beschikbaar te stellen en om vergunningen te verlenen. ZonMw ZonMw kent een aantal lopende programma s waarbij het programma medicinale cannabis gebruik kan maken van de aanwezige expertise. Hierbij kan gedacht worden aan de programma s: Weesgeneesmiddelen (WGM), STIGON, Palliatieve zorg, Doelmatigheid, Geestelijke gezondheid/verslaving en Chronisch zieken. - 15 -
ZonMw Inhoudsopgave 1 INLEIDING 18 1.1 ACHTERGROND 18 1.2 VERKENNINGSAANVRAAG 22 1.3 DOELSTELLING EN WERKWIJZE 22 1.3.1 DE WERKGROEP 22 1.3.2 DOELSTELLING 22 1.3.3 WERKWIJZE 23 1.4 OPBOUW VERKENNING 24 2 KWALITEIT: WAT IS CANNABIS? 25 2.1 AGRONOMIE 25 2.1.1 GOOD AGRICULTURAL PRACTICE (GAP) 26 2.1.2 BIOSYNTHESE ROUTE/METABOLOMICS 27 2.2 FARMACOLOGIE 28 2.2.1 FARMACOKINETIEK 28 2.2.2 FARMACODYNAMIEK 30 2.3 FARMACIE 35 2.3.1 FARMACEUTISCHE ANALYSE 35 2.3.2 CANNABINOÏDEN 37 2.3.3 TOEDIENINGSVORMEN 40 2.3.4 BEREIDING 46 2.4 EUROPESE REGISTRATIE VAN KRUIDENGENEESMIDDELEN. 47 2.5 CONCLUSIE 48 3 VEILIGHEID: WAT KAN CANNABIS VOOR KWAAD DOEN? 50 3.1 PSYCHOLOGISCHE EFFECTEN 50 3.2 LICHAMELIJKE EFFECTEN 52 3.3 DIEREXPERIMENTEEL ONDERZOEK 53 3.4 GEZONDHEIDSRISICO S BIJ DE MENS 54 3.5 INTERACTIES 55 3.6 CONTRA-INDICATIES 55 3.7 CONCLUSIE 56-16 -
Verkenning Medicinale Cannabis 4 WERKZAAMHEID: WAAR HELPT CANNABIS GOED TEGEN? 57 4.1 MISSELIJKHEID EN BRAKEN (KANKER, AIDS) 59 4.1.1 CHEMO- EN RADIOTHERAPIE BIJ KANKER 60 4.1.2 COMBINATIETHERAPIE BIJ HIV-PATIËNTEN 62 4.1.3 ANTI-EMETISCHE WERKING 63 4.2 GEBREK AAN EETLUST EN VERMAGERING (KANKER, AIDS) 64 4.2.1 KANKER 65 4.2.2 AIDS 65 4.3 VERHOOGDE INTRA-OCULAIRE DRUK (GLAUCOOM) 67 4.4 KORTADEMIGHEID EN BENAUWDHEID (ASTMA) 68 4.5 CARDIOVASCULAIRE AANDOENINGEN 70 4.6 INFLAMMATOIRE AANDOENINGEN (COLITIS ULCEROSA, ZIEKTE VAN CROHN) 71 4.7 REUMATISCHE AANDOENINGEN 73 4.8 (CHRONISCHE) PIJN 73 4.9 NEUROLOGISCHE AANDOENINGEN 76 4.9.1 AANDOENINGEN DIE GEPAARD GAAN MET SPASTICITEIT (MULTIPLE SCLEROSE, RUGGENMERGSCHADE) 77 4.9.2 BEWEGINGSSTOORNISSEN (DYSTONIE, SYNDROOM VAN GILLES DE LA TOURETTE, ZIEKTE VAN PARKINSON EN ZIEKTE VAN HUNTINGTON) 79 4.9.3 NEUROGENE PIJNSYNDROMEN (MIGRAINE, NEUROPATHIE, MULTIPLE SCEROSE) 83 4.9.4 TRAUMATISCHE BESCHADIGINGEN 85 4.9.5 EPILEPSIE 88 4.10 KANKER 89 4.11 MULTI-INDICATIEF 91 4.12 CANNABIS OP RECEPT 93 4.13 LOPEND ONDERZOEK EN ONDERZOEKSPROGRAMMA S 94 4.14 CONCLUSIE 95 BIJLAGE A: SAMENSTELLING WERKGROEP VERKENNING MEDICINALE CANNABIS 98 BIJLAGE B: LITERATUURLIJST 99 BIJLAGE C: OVERZICHT VERSCHENEN RAPPORTEN MET AANBEVELINGEN 101 BIJLAGE D: OVERZICHT AANDOENINGEN EN GERELATEERDE SYMPTOMEN 104 BIJLAGE E: OVERZICHT BETROKKEN EN GECONSULTEERDE PERSONEN 105-17 -
ZonMw 1 Inleiding Het kruid Cannabis sativa L. is in de loop der jaren, of zelfs eeuwen, gepropageerd als middel dat de eetlust opwekt, de spieren ontspant, de geest scherpt, de stemming verbetert, kalmerend werkt, angst vermindert en pijn en misselijkheid bestrijdt. De afgelopen jaren is medicinale cannabis vaak onderwerp geweest van medisch wetenschappelijk, politiek en publiek debat. De meningen omtrent de geneeskundige waarde van cannabis (marihuana) zijn zeer uiteenlopend. Sommigen doen medicinale cannabis af als hoax die appelleert aan het algemene gevoel van medeleven met zieken; anderen claimen een heilzame werking voor uiteenlopende indicaties die patiënten ontnomen wordt omdat de Opiumwet het voorschrijven verbiedt. De juridische aspecten rondom cannabis bemoeilijken het onderzoek dat dit meningsverschil kan beslechten. De maatschappelijke vraag naar medicinale cannabis klonk halverwege de jaren negentig steeds luider en het gebruik als medicijn nam toe. Dit was voor de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) reden om te kijken hoe de problematiek van cannabis voor medische toepassing in kaart gebracht kon worden en hoe mogelijke toepassing in de reguliere geneeskunde beter geregeld kon worden. Met dat doel is op 1 januari 2001 het Bureau voor Medicinale Cannabis (BMC) opgericht. Het BMC heeft ZonMw 1 verzocht een verkenning uit te voeren ten aanzien van het te volgen onderzoeksbeleid met betrekking tot medicinale cannabis. De verkenning richt zich op kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van medicinale cannabis en de wetenschappelijke onderbouwing daarvan. 1.1 Achtergrond Geschiedenis Een simplex is een product uit het plantenrijk dat, als zodanig of na bewerking, gebruikt wordt bij de bereiding van een geneesmiddel. Cannabis flos als simplex, beter bekend als marihuana, is al enige duizenden jaren bekend om zijn heilzame werking. De eerste vermelding van geneeskrachtig cannabis als zodanig is afkomstig van de Chinese keizerbotanicus Shen-Nung die ruim 4000 jaar geleden cannabis aanprees als medicijn tegen malaria, beriberi, verstopping, reumatische pijnen, afwezigheid en vrouwenkwalen. In het oude India kwam het gebruik van deze gave der Goden veel voor in de volksgeneeskunde. Men geloofde dat het de geest helder maakte, het leven verlengde, koorts kon verlagen, slaap kon opwekken en dysenterie kon genezen. In India werd cannabis gebruikt ergens tussen 2000 en 1400 voor Christus. Ook de Romeinen en Grieken waren op de hoogte van de werking van cannabis en gebruikten het als medicijn. Rond de dertiende eeuw na Christus werd cannabis ook in Arabische landen gebruikt. Gedurende de 1 Binnen ZonMw zijn de krachten gebundeld van ZorgOnderzoek Nederland (ZON) en het gebied Medische Wetenschappen van de Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO). Bij ZonMw werken we aan een betere gezondheid in Nederland. Op de driesprong van beleid, onderzoek en praktijk structureren en stimuleren wij effectieve vernieuwing. Dat doen we door middel van het ontwerpen en uitvoeren van subsidieprogramma s en het coördineren van onderzoek en ontwikkeling. Kennisoverdracht en implementatie van resultaten staan daarbij centraal. - 18 -
Verkenning Medicinale Cannabis Middeleeuwen werd cannabis in West-Europese landen voornamelijk voor praktische doeleinden gebruikt, zoals voor het maken van touw, kleding en als windkering, hoewel sommigen ook op de hoogte waren van de psychoactieve eigenschappen [Cuijpers]. Biologie Cannabis sativa L. is afkomstig uit Zuid- en Zuidoost-Azië en groeit nu in grote delen van de wereld. Lange tijd heeft men getwijfeld over de botanische familie van de cannabisplant, ook wel hennep genoemd. Vroegere onderzoekers deelden de plant in bij de Brandnetelfamilie. Later veranderde dat en deelde men de plant in bij de Moerbeifamilie. Tegenwoordig heeft hennep een aparte familie, de Hennepfamilie of Cannabaceae, met slechts twee geslachten, nl. Cannabis en Humulus (Hop). Cannabis sativa L. is een éénjarige tweehuizige plant. Tweehuizig betekent dat er mannelijke en vrouwelijke planten zijn. De plant bloeit van juni tot en met augustus met groenachtige bloemen. De meeldraadbloemen (mannelijk) staan in pluimen en de stamperbloemen (vrouwelijk) staan in de bladoksels in aren, die de vruchten en zaden ontwikkelen. De mannelijke plant sterft na het verliezen van het stuifmeel al snel af. De vrouwelijke plant is sterker en draagt meer blad. De bladeren zijn handvormig en lang gesteeld met drietot zeventallige lancetvormige vingers. De plant wordt één tot twee meter hoog. Met het begrip cannabis wordt een plantaardig extract van Cannabis sativa L. bedoeld. Dronabinol (stofnaam voor 9 - tetrahydrocannabinol of kortweg THC) is het voornaamste farmacologische bestanddeel van cannabis. De concentratie van deze stof is het hoogst in de vrouwelijke bloemtoppen en komt in afnemende concentratie voor in de bladeren, de stengels en de granen. De plant bevat talrijke kleine kliertjes die een kleverige hars afscheiden, waarin de actieve bestanddelen geconcentreerd zitten. Een aspect dat in alle aandacht voor cannabis meestal onderbelicht blijft is het belang van de unieke cannabis bestanddelen, de cannabinoïden, voor de plant zelf. Vermoedelijk gebruikt de plant deze stoffen als gewasbeschermingsmiddelen. Aan mogelijke toepassing in de landbouw wordt onderzoek gedaan. - 19 -
ZonMw Marihuana Door de vrouwelijke bloemtoppen, cannabis flos, van de cannabisplant te drogen en vervolgens te verkruimelen wordt marihuana verkregen. Verondersteld wordt dat het woord in de jaren twintig in de Kanaalzone is gevormd door samentrekking van de voornamen van twee vrouwen: Mary en Jane. Marihuana is groen-bruin van kleur en wordt meestal weed of wiet genoemd in het drugscircuit. Hasj wordt verkregen door de die de bladeren en bloemen afscheiden tot blokken of plakjes te persen. De kleur daarvan varieert van lichtbruin tot zwart. Via een speciale bewerking kan een sterk geconcentreerde stof uit de plant of de hars worden gewonnen: hasjolie. Hasjolie wordt zelden toegepast. De gebruiker kan de olie op een vloeitje strijken, waarmee vervolgens een sjekkie wordt gedraaid. Met name de marihuana het gedroogde kruid (simplex) is geschikt om geneesmiddelen van te maken [Rigter]. Met medicinale cannabis bedoelen we in deze verkenning de cannabis flos en spreken dan eenvoudig van een cannabis simplex of kortweg cannabis. Marihuana is na alcohol en tabak het meest gebruikte genotsmiddel ter wereld. Van alle illegale drugs is het de meest gebruikte. Als genotmiddel heeft marihuana onder andere bekendheid gekregen door de Franse schrijver Baudelaire die onder invloed ervan enkele van zijn beroemdste werken schreef. In de Verenigde Staten beleefde marihuana gebruik een belangrijke opleving gedurende het verbod op alcohol in de jaren twintig. In de jaren zestig werd marihuana een onderdeel van de flowerpower -beweging en begon een groot deel van de jongeren uit alle lagen van de bevolking in de Verenigde Staten (VS) en Europa het te gebruiken. De verspreiding van het middel in de VS en Europa heeft geleid tot grote controverses die deels nog onopgelost zijn. [Cuijpers] Marihuana wordt meestal gerookt als stickie, ook wel joint genoemd. De drug wordt ook wel in drankjes of eten verwerkt. Toediening via een verstuiver of verdamper is ook mogelijk. Gebruikers draaien meestal stickies van een mengsel van tabak en kruimels hasj of wiet, gewikkeld in een of meerdere vloeitjes. In een land als de VS laten veel gebruikers de tabak weg. Een maat voor de psychoactieve sterkte van cannabis is het THC-gehalte. [Rigter] Tot circa 1900 waren verdovende middelen niet gereguleerd. In 1925 kwam er onder druk van diverse landen een verbod op cannabis in de Geneefse Conventie, en vanaf 1925 volgden ook nationale verboden. In Nederland staat cannabis op lijst II van de Opiumwet. Op deze lijst staan middelen met een aanvaardbaar risico voor de gezondheid, zogenaamde softdrugs. Bezit van een kleine hoeveelheid (tot 5 gram) wordt gedoogd evenals het kweken van een kleine hoeveelheid (tot vijf planten). Handel, bezit en productie van meer dan de toegestane hoeveelheid is verboden. Alleen gereguleerde handel in coffeeshops is gedoogd. Hasjolie staat op lijst I van de Opiumwet (harddrugs) en wordt niet gedoogd. - 20 -