Samenvatting In dit proefschrift worden diverse meetinstrumenten beschreven, de de apotheker kan gebruiken als zorgverlener in het disease management van de patiënt met schizofrenie. Schizofrenie is een van de meest ernstige psychiatrische aandoeningen en vereist meestal levenslange therapie. De inspanningen van een geestelijk gezondheidszorgteam zijn noodzakelijk om de gezondheidstoestand van de patiënt met schizofrenie te stabiliseren. Hoofdstuk 1 beschrijft de recente internationale literatuur aangaande de rol van de apotheker als lid van het gezondheidszorg team van de patiënt met schizofrenie. Uit deze literatuur wordt duidelijk dat de rol van de apotheker groeiende is, alhoewel dit vooral door Britse en Amerikaanse apothekers wordt gesignaleerd. Zowel ziekenhuis als openbare apothekers worden beschreven als: samenwerkers MET artsen, oprichters van psychiatrische formularia EN beoordelaars van medicatieprofielen. Verder evalueren apothekers de therapietrouw van de patiënt, signaleren ze bijwerkingen en hebben ze een consulterende rol tegenover patiënten omtrent alle medicatie-gerelateerde problemen. Tenslotte wordt een verregaande samenwerking met andere zorgverleners, zoals met sociaal psychiatrisch verpleegkundigen en rehabilitatieteams, in toenemende mate beschreven. Uit de literatuur komt met name naar voren dat de apotheker in de toekomst zou kunnen uitgroeien tot een volwaardig lid van een geestelijk gezondheidszorgteam. Het is echter zeer opmerkelijk dat deze rol slechts door apothekers gesignaleerd wordt en veel minder door psychiaters. Ten einde de redenen voor gebruik van antipsychotica (middelen van eerste keuze bij behandeling van schizofrenie) in de openbare apotheek in kaart te brengen, zijn In hoofdstuk 2 zijn de diagnoses voor antipsychoticagebruik in de openbare apotheek in kaart gebracht. Een retrospectieve, exploratieve studie is gekozen om off-label gebruik (i.e. niet geregistreerde diagnose) van antipsychotica in kaart te brengen en eventuele sexe-verschillen hierin zichtbaar te maken. We combineerden apotheekdata met diagnosegegevens, afkomstig van huisartsen. Focus werd met name gelegd op sexe-verschillen in type aandoening en in voorgeschreven dosering van de betreffende medicatie. We includeerden 97 mannelijke en 95 vrouwelijke antipsychoticagebruikers. Vrouwen bleken ten opzichte van mannen significant vaker een antipsychoticum voor on-label indicaties voorgeschreven te krijgen. In de meeste gevallen kregen zij voor deze indicaties een typisch antipsychoticum. Terwijl vrouwen gelijke doseringen voor on-label en quasi-/off-label indicaties gebruikten, signaleerden wij dat mannen voor quasi-/off-label indicaties vaker lagere doseringen voorgeschreven kregen dan voor on-label indicaties. Uitgebreider onderzoek naar de karakteristieken van quasi- en off-label gebruik van antipsychotica is dan ook noodzakelijk, om zo in de toekomst effectief en veilig gebruik van deze middelen, ook buiten hun registratie om, te kunnen waarborgen. 155
In het voorgaande hoofdstuk werd de Defined Daily Doses (DDD) gebruikt om antipsychotica doseringen met elkaar te vergelijken. Dit is echter geen gangbare methode in psychiatrisch onderzoek. Meestal worden hiervoor chloorpromazine- of haloperidol-equivalenties gebruikt. In hoofdstuk 3 wordt de DDD-methode vergeleken met de chloorpromazine (CPZ)-equivalentie methode. Klassieke CPZ equivalenten geven de relatieve antipsychotische potentie aan van antipsychotica, maar deze equivalentiewaarden zijn niet eenduidig in de literatuur. In geneesmiddelgebruikersstudies worden (antipsychotica) doseringen meestal vergeleken met behulp van de DDD. De DDD is de aangenomen gemiddelde dagelijkse dosering van een geneesmiddel, wanneer gebruikt voor de hoofdindicatie door een volwassen persoon. De DDD is gebaseerd op review van zowel oudere als ook recente literatuur. In onze vergelijking, vonden we een discrepantie tussen CPZ-equivalentie waarden en DDD-equivalentie waarden. In het algemeen gaven tweederde van de DDD-equivalenties lagere potenties per antipsychoticum zien dan CPZ-equivalenties. Vanwege de grote discrepantie tussen beide manieren van doseringen te vergelijken, is ontwikkeling van een standaardmethode om antipsychotica doseringen te vergelijken zeer gewenst. In hoofstuk 4 bekijken we met behulp van de Interactie Databank de impact van anticonceptivagebruik op gebruikte antipsychotica doseringen. Vrouwen die anticonceptiva gebruiken, zouden mogelijk minder antipsychoticum nodig hebben. In principe is deze stelling een extrapolatie van de oestrogeenhypothese, welke poneert dat oestrogenen een beschermend effect hebben op het ontstaan van een psychose. In ons onderzoek bekeken we of gelijktijdig anticonceptivagebruik de prescribed daily dose van antipsychotica beïnvloedt. Hiervoor hebben we een exploratieve, retrospectieve studie uitgevoerd met apotheekgegevens van 30 Nederlandse apotheken. Wanneer we doseringen van anticonceptiva gebruikers vergeleken met niet-anticonceptiva gebruikers, konden we zowel 3 maanden na start van het antipsychoticum als ook 15 maanden na start geen verschil aantonen in dosering (p = 0.39 en 0.89, resp.). Alleen het type antipsychoticum en het gelijktijdig anticholinergicum gebruik waren geassocieerd met een verhoging van de antipsychoticum dosering. Voor zover we in de literatuur hebben kunnen nagaan, is dit het eerste farmacoepidemiologische onderzoek met apotheekdata dat probeert de oestrogeen-hypothese te onderbouwen. Verder onderzoek met een grotere database is dan ook nodig om onze bevindingen te bevestigen en de oestrogeen-hypothese verder te extrapoleren. Een andere klinische parameter, die gedeeltelijk bepaald kan worden met apotheek data, is therapietrouw. Terwijl psychiaters meestal alleen af kunnen gaan op de rechtschapenheid van de patiënt aangaande therapietrouw, kunnen apothekers een stap verder gaan: zij kunnen het herhaalgedrag van antipsychotica gebruik in de apotheek evalueren. Vanuit deze gedachte hebben we in hoofdstuk 5 herhaalratio s berekend voor antipsychotica gebruik. Deze ratio s zijn berekend middels geautomatiseerde receptgegevens van 30 Nederlandse apotheken. De herhaalratio is het aantal dagen dat een antipsychoticum is voorgeschreven, 156
gedeeld door het aantal dagen dat de patiënt zich in de studieperiode bevond (in onze studie 1 jaar). We onderzochten tevens of een aantal variabelen, te weten geslacht, leeftijd, psychotrope comedicatie, antipsychotica dosering en aantal dagelijkse medicijn innames, van invloed zijn op de hoogte van de herhaalratio. Een herhaalratio tussen 0.9 en 1.1 werd als wenselijk antipsychotica gebruik gedefinieerd. Alleen wanneer het aantal dagelijkse medicijn innames groter dan 1 was, was dit significant geassocieerd met een verhoogde herhaalratio (>1.1). Meer dan de helft van de antipsychotica gebruikers herhaalde hun medicatie netjes in de periode van 1 jaar. Ondanks dat medicatie ophalen niet automatisch betekent dat de medicatie ook daadwerkelijk ingenomen is, is de herhaalratio een waardevolle aanvulling op het beperkte arsenaal van objectieve therapietrouw parameters. In het tweede deel van dit proefschrift worden met behulp van ziekenhuisdata karakteristieken van antipsychotica gebruikers in kaart gebracht. In hoofdstuk 6 wordt een studie met eerste-psychose patiënten met de uiteindelijke diagnose schizofrenie besproken. Tijdens een eerste psychose kan behandeling met antipsychotica zowel positieve als negatieve symptomen verbeteren. Wanneer er niet voldoende verbetering optreedt, kan het toevoegen van andere psychotrope comedicatie uitkomst bieden. Om eventuele sexe specifieke verschillen in type en dosering van psychotrope comedicatie op te sporen, werd een exploratieve, retrospectieve studie uitgevoerd. Uit de resultaten bleek dat significant meer vrouwen dan mannen benzodiazepine comedicatie kregen bij aanvang van de ziekte (OR 1.92, 95% betrouwbaarheidsinterval 1.13-1.27). Er werd geen sexeverschil gevonden in antidepressiva-comedicatie (OR 1.22, 95% betrouwbaarheidsinterval 0.48 3.11). Mannen waren vaker bekend met drugs misbruik ( χ 2, p = 0.047). Omdat vrouwen in het algemeen een betere prognose hebben, stellen wij verder onderzoek voor ter evaluatie van de effectiviteit en veiligheid van vroegtijdig benzodiazepine gebruik bij schizofrenie. Met name het mogelijke verband tussen benzodiazepine gebruik en drugs misbruik als een manier om de eerste prodromale symptomen van schizofrenie te bestrijden, verdient aanbeveling tot nader onderzoek. In hoofdstuk 7 wordt het onderzoek met ziekenhuisgegevens uitgebreid naar chronische antipsychotica gebruikers. Doel van dit onderzoek is het in kaart brengen van antipsychoticagebruik en de prevalentie van psychotrope comedicatie. Polyfarmacie op psychose-verblijfsafdelingen kan bestaan uit gelijktijdig gebruik van meerdere antipsychotica, maar ook uit gelijktijdig gebruik van verschillende soorten psychofarmaca. Prevalentiecijfers van gelijktijdig psychofarmaca gebruik naast atypisch antipsychoticum gebruik zijn nog schaars. We bepaalden bij 71 volwassen patiënten van een psychose-verblijfsafdeling op drie momenten (1998, 1999 en 2000) puntprevalenties van psychotroop geneesmiddelgebruik. Hiervoor werden zowel medische statusmateriaal als ook geautomatiseerde receptgegevens gebruikt. Antipsychotica doseringen werden berekend middels prescribed daily doses en groepen werden gestratificeerd naar klassiek en atypisch antipsychoticumgebruik. Per stratum werd het gelijktijdig benzodiazepine en 157
antidepressivum gebruik bepaald. Tijdens de gehele studieperiode werden geen verschillen in verdeling tussen klassiek en atypisch geneesmiddelgebruik gezien (beiden 40 %). Doseringen van klassieke antipsychotica waren significant lager dan die van atypische middelen. Anticholinergica werden significant vaker gebruikt bij klassieke antipsychotica (χ 2, p < 0.04). Antidepressiva comedicatie kwam minder vaak bij atypisch antipsychoticumgebruik voor, alhoewel dit niet op elk meetmoment significant was. Benzodiazepine gebruik kwam bij klassiek en atypisch antipsychoticumgebruik evenredig vaak voor (50-60%). In het algemeen kwam polyfarmacie met psychotrope medicatie op een verblijfsafdeling even vaak voor bij klassiek als bij atypisch antipsychoticum gebruik. Het derde deel van dit proefschrift omvat onderwerpen aangaande de farmaceutische zorg in de openbare apotheek, zoals die op dit moment gegeven wordt aan patiënten met schizofrenie. Als eerste wordt in hoofdstuk 8 de huidige rol van de Nederlandse apotheker in de schizofreniezorg geïnventariseerd. Er werden 250 enquete-formulieren verzonden naar leden van zowel Anoiksis als Ypsilon. Anoiksis is de Nederlandse vereniging voor mensen met schizofrenie, terwijl Ypsilon de belangenvereniging voor familieleden en/of relaties van mensen met schizofrenie of psychose is. De enquete omvatte de volgende onderwerpen: informatie voorziening, huidig antipsychoticum gebruik, ervaringen met bijwerkingen en de huidige rol van de openbare apotheek. Tevens werden 25 openbare apothekers benaderd voor een interview betreffende hun visie op de huidige farmaceutische zorg voor de patiënt met schizofrenie. Het belangrijkste resultaat van dit onderzoek is dat zowel patiënten als hun relaties onwetend zijn over de mogelijkheid tot verregaande farmaceutische zorg en begeleiding vanuit de openbare apotheek. Meer dan 60% van de patiënten en hun relaties gaven aan dat ze in ieder geval meer informatie over het geneesmiddelgebruik hadden willen ontvangen. Twee-derde van de respondenten denkt ook dat een active reminder om herhaal medicatie op te komen halen, een wenselijke service is voor patiënten met schizofrenie. Aan de andere kant, blijken apothekers in het algemeen niet bekend met de service die patiënten met schizofrenie wensen. Deze onwetendheid maakt hen terughoudend om verdere farmaceutische zorg te implementeren. De geïnterviewde apothekers geven echter wel aan dat farmaceutische schizofrenie zorg in ieder geval uitgebreid kan worden naar betere informatie voorziening en farmaceutische consultancy. Een van de andere services die verbeterd kan worden in de openbare apotheek, is de mogelijkheid voor de patiënt om bijwerkingen te melden en het verkrijgen van informatie hoe met deze bijwerkingen om te gaan. Een bijwerking die vaak optreedt bij antipsychotica gebruik is sexuele functiestoornis. Het niet onderkennen van deze bijwerking kan leiden tot ernstige therapietrouw, welke uiteindelijk de prognose van het ziektebeeld verslechterd. Het opsporen van sexuele disfunctie kan echter moeizaam verlopen, omdat bijvoorbeeld schaamtegevoelens bij zowel arts als patiënt het bespreken van het probleem kunnen bemoeilijken. In hoofdstuk 9 wordt de huidige rapportage van sexuele 158
functiestoornissen in Nederlandse openbare apotheken beschreven. De rapportage van deze bijwerking aan het LAREB (Landelijke Registratie Bijwerkingen) blijkt laag te zijn. Alhoewel het hier slechts spontane meldingen betreft, stellen wij in hoofdstuk 9 dat er in de toekomst meer aandacht geschonken moet worden aan strategiëen om sexuele disfunctie op te sporen. Dit kan door meldingsfaciliteiten in de openbare apotheek eenvoudiger te maken, bijvoorbeeld door privacy in de apotheek beter te waarborgen en een pro-actieve houding richting de patiënt aan te nemen. Verder kan het opsporen van medicatie ontrouw, zoals beschreven in hoofdstuk 5, een van de pijlers zijn voor het snel opsporen van bijwerkingen zijn. Bij voorkeur zou deze apotheekinterventie gebaseerd moeten worden op afspraken, gemaakt tijdens farmacotherapeutisch overleg tussen eerste en tweede lijn. De impact van een dergelijke interventie kan zo versterkt worden en samenwerking tussen de diverse zorgverleners verbeterd. Deze optimalisering van samenwerking tussen de zorgverleners is nader omschreven in hoofdstuk 10. In dit hoofdstuk worden aanbevelingen gedaan om schizofrenie zorg te verbeteren middels een uitgebreidere rol van de openbare apotheker. Focus hierbij ligt op ondersteunende taken naar de belangrijkste spelers in het diseasemanagement van schizofrenie, i.e. patienten, tweedelijns zorgverleners zoals psychiaters en eerstelijns zorgverleners zoals huisartsen. Verregaande farmaceutische zorg voor patiënten met schizofrenie moet bestaan uit uitbreiding van informatiebronnen aangaande geneesmiddelgebruik, uit het gestructureerd omgaan met farmaceutische problemen, het actief opsporen van bijwerkingen en het regelmatig screenen van medicatieprofielen. In het ideale geval zou een eerstelijns farmacotherapeutische schizofrenie interventie geïnitieerd moeten worden middels een samenwerking tussen huisarts en apotheker. Terwijl de apotheker geneesmiddel- en individuele patiënt data kan leveren aan de psychiater, kan de huisarts gegevens aanleveren over de huidige behandelstatus en mogelijke terugval van ziekte. Aan de andere kant zouden psychiaters gestimuleerd moeten worden om relevante patiënt informatie en indicatoren om terugval tijdig te herkennen door te spelen aan de eerste lijns gezondheidszorg. Concluderend uit hoofdstuk 10 kan men stellen dat de apotheker aan het eind van het voorschrijfproces staat en vaak de laatste zorgverlener is, die de patiënt ziet alvorens hij of zij de keuze tot het gebruik van het geneesmiddel maakt. Dit plaatst apothekers in een sterke positie bij het beslismoment om medicatie wel of niet in te nemen. Met name bij schizofrenie kan een goed onderlegde en gemotiveerde apotheker de ideale persoon zijn om de concrete voordelen van medicatietrouw over te dragen op de patiënt. 159
In de general discussion wordt als laatste de haalbaarheid van de implementatie van onze resultaten in de dagelijkse praktijk ter discussie gesteld. Zowel de visie van apothekers als ook van psychiaters wordt hierin meegenomen. Dit leidt tot de uiteindelijke conclusie dat het implementeren van verregaande schizofrenie zorg in de Nederlandse apotheek absoluut wenselijk en haalbaar is. Hiervoor is het echter noodzakelijk dat samenwerking tussen eerste en tweede lijns zorgverleners verbeterd wordt om op die manier wederzijdse activiteiten beter op elkaar af te stemmen. 160