Chapter 13.2 Samenvatting en Klinische Toepassing van het Proefschrift Myocardfunctie en microvasculaire schade na percutane coronaire interventie voor een acuut myocardinfarct; evaluatie met behulp van cardiovasculaire magnetische resonantie In dit proefschrift worden diverse studies beschreven met betrekking tot de waarde van cardiovasculaire magnetische resonantie (CMR) in patiënten die na een acuut myocardinfarct (MI) een percutane coronaire interventie (PCI) met stentimplantatie hebben ondergaan. CMR is een niet-invasieve beeldvormingstechniek die het mogelijk maakt om anatomische, functionele en weefselspecifieke informatie te combineren in één onderzoek, met hoge (spatiële en temporele) resolutie en uitstekende nauwkeurigheid. In de klinische praktijk wordt deze techniek gebruikt om exacte informatie te krijgen over de linker kamerfunctie en kamervolumina, infarctgrootte en transmurale uitgebreidheid, en complicaties na het MI. Omdat belangrijke parameters die nodig zijn voor medicatie- en therapiekeuze in ischemische hartziekten in één enkel onderzoek verkregen kunnen worden, heeft een toenemend aantal cardiologen het CMR-onderzoek geïmplementeerd in zijn of haar diagnostisch beleid. Myocardfunctie en het Acute Myocardinfarct In het eerste deel wordt ingegaan op de evaluatie van de myocardfunctie en infarcering in patiënten behandeld met primaire PCI. In Hoofdstuk 2 hebben we de veiligheid en uitvoerbaarheid van het CMR-scannen met een hoog magnetisch veld (3.0 T) vergeleken met de huidige klinische standaard van 1.5 T in patiënten met coronaire stents. Scannen met een hoger magnetisch veld heeft als voordeel dat de beeldkwaliteit beter is door een hogere spatiële en temporele resolutie, waardoor de onderzoeksduur korter wordt en tegelijkertijd de diagnostische waarde verbetert. Echter, het hogere magnetische veld heeft als nadeel dat het gevoeliger is voor verstoringen van de veldhomogeniteit, waardoor er meer artefacten ontstaan. Deze artefacten kunnen de winst van een verkorte scanduur en verbeterde beeldkwaliteit tenietdoen. Daarnaast is nog niet bekend of het scannen met 3.0 T veilig is in patiënten met een coronaire stent, met betrekking tot het risico op stentmigratie, de inductie van een elektrische stroom en verhitting van de stent door het hoge magnetische veld. Onze studie heeft laten zien dat het veilig en mogelijk is om een CMR-onderzoek te verrichten met een 3.0 T-systeem in de acute fase (binnen zeven dagen) en late fase (rond vier maanden) na stentimplantatie in het kader van een acuut MI. De kwaliteit van 3.0 T-beelden voor de diagnostiek van myocardfunctie is voldoende voor klinische doeleinden, terwijl kwantitatieve analyse van regionale myocardfunctie en beeldvorming van infarctweefsel minder betrouwbaar is dan van 1.5 T-beelden. Dit wordt voornamelijk veroorzaakt door artefacten 206
Samenvatting en toekomstperspectieven van donkere randen, de bloedstroom en de coronaire stent. Een belangrijke conclusie van dit hoofdstuk is dat het essentieel is de sequenties van 3.0 T-systemen verder te optimaliseren, voordat 3.0 T toepasbaar is in de klinische cardiologische praktijk. Beoordeling van de myocardfunctie en vitaliteit middels elektromechanische endocardiale mapping (EEM) wordt vergeleken met CMR in Hoofdstuk 3. Therapieën met als oogmerk het beschadigde myocardweefsel te repareren zijn afhankelijk van een goede beoordeling van het onderliggende doelweefsel. Identificatie en kwantificering van vitaal myocardweefsel is daarom van groot belang bij ischemische hartziekten; met name de combinatie van doelgerichte therapie voor het locale myocardweefsel is in deze veelbelovend. EEM is een systeem dat regionale elektrische en mechanische eigenschappen weergeeft van de linker kamercaviteit. Omdat necrotisch myocardweefsel verminderde elektrische eigenschappen heeft, wordt gedacht dat het locale elektrocardiogram een goede vitaliteitsindicator zou zijn. Daarnaast maakt EEM het mogelijk om 3D real-time beelden weer te geven, waardoor vitaliteitsonderzoek gecombineerd kan worden met directe locale behandeling van het myocard. In dit hoofdstuk hebben we de nauwkeurigheid van het EEM-systeem om de myocardfunctie en vitaliteit te beoordelen gevalideerd tegen CMR. Ondanks een relatief grote onderschatting van het EEM-systeem in de beoordeling van de globale linker kamerfunctie, was er een goede correlatie in infarctgrootte tussen EEM en CMR. Regionale analyse liet zien dat met EEM zowel regionale myocardiale functie als de transmurale uitgebreidheid van het infarct gemeten kan worden, maar dat individuele, betrouwbare afkapwaarden niet bepaald konden worden. Concluderend lijkt het dat precieze aanduiding van beschadigd, maar levensvatbaar myocardweefsel voor directe toediening van therapie nog moeilijk is met EEM. Omdat CMR niet beperkt is tot de anatomische oriëntaties van het menselijk lichaam, kunnen 3D volumemetingen van de rechter kamer worden gekwantificeerd met hoge nauwkeurigheid. Rechter kamerfunctie is een belangrijke klinische voorspeller in diverse hartziekten, maar acquisitie en analyse met CMR is erg tijdrovend. In Hoofdstuk 4 hebben we onderzocht of een simpeler en snellere meetmethode uit de echocardiografie toegepast kan worden in CMR, en hebben we de diagnostische nauwkeurigheid van deze methode vergeleken met de 3D kwantificering voor het bepalen van een slechte rechter kamerfunctie. Uit onze data blijkt dat de semikwantitatieve methode goed correleert met de volledig 3D volumetrische kwantificering van de rechter kamer, en dus beschouwd mag worden als een betrouwbare en gemakkelijke manier om patiënten te screenen voor rechter kamerfalen in de klinische praktijk. De reproduceerbaarheid tussen semikwantitatieve metingen in één studie door één onderzoeker (intra-observer variability) was beter dan tussen semikwantitatieve metingen in één studie door twee onderzoekers (inter-observer variability). Echter, de semikwantitatieve methode was over het algemeen minder reproduceerbaar dan de volledig 207
Chapter 13.2 3D volumetrische kwantificering. Daarom verdient het de voorkeur om de volledige 3D kwantificering te gebruiken voor onderzoeksdoeleinden en het evalueren van behandelingsrespons. Microvasculaire Schade en het Acute Myocardinfarct In het tweede gedeelte van het proefschrift zijn verschillende technieken geëvalueerd voor het bepalen van de incidentie en de klinische relevantie van microvasculaire schade (microvasculaire obstructie, MVO), met betrekking tot het functionele herstel na primaire PCI voor een acuut MI. De identificatie van microvasculaire schade in patiënten na een acuut MI met behulp van T2-gewogen CMR-beelden werd onderzocht in Hoofdstuk 5. T2-gewogen spin-echobeelden zonder het gebruik van een contrastmiddel kan gebruikt worden voor het visualiseren van een acuut MI door het in beeld brengen van infarctgerelateerd oedeem, wat een hogere signaalintensiteit geeft in necrotisch myocardweefsel ten opzichte van gezond, niet-ischemisch weefsel. Daarbij kan bloeding in gebieden met microvasculaire schade het verhoogde signaal van de T2-gewogen beelden afzwakken door het magnetische effect van gedeoxygeneerd hemoglobine en haar afbraakproducten. In dit hoofdstuk hebben we gekeken naar de relatie tussen bloeding in het infarctgebied, infarctgrootte en MVO in patiënten na reperfusie van een acuut MI. Onze studie heeft aangetoond dat bij de meerderheid van de patiënten met MVO, de signaalintensiteit op T2-gewogen beelden in de kern van het infarct lager was dan in de buitenrand van het infarct. Het afgezwakte T2-gewogen signaal in de kern van het infarct kan veroorzaakt worden door intramyocardiale bloeding, waarbij het verschil in intensiteit tussen de infarctkern en infarctrand sterk relateerde aan myocardfunctie, infarctgrootte en grootte van MVO. Concluderend kunnen T2-gewogen beelden gebruikt worden voor het afbeelden van infarctgerelateerd oedeem en bloeding in de kern van het infarct. In combinatie met infarctafbeelding met behulp van een contrastvloeistof biedt T2-gewogen CMR een uitgebreide karakterisering van het necrotisch myocard na reperfusie. De nauwkeurigheid waarmee MVO met behulp van verschillende CMR-technieken gevizualiseerd kan worden, werd bestudeerd in Hoofdstuk 6. Tot op heden zijn twee technieken beschreven voor het visualiseren van MVO met CMR in de klinische setting: 1. een verminderde perfusie van het myocard tijdens de eerste passage van een contrastvloeistof (vroege MVO), en 2. uitblijven van contrastaankleuring in het necrotische myocard op beelden van tien minuten na toediening van contrast (late MVO). Om vroege MVO te detecteren wordt gebruik gemaakt van een dynamische CMR-techniek, die elke hartslag een drietal beelden maakt van de passage van de contrastvloeistof door het myocard. Een verminderde perfusie 208
Samenvatting en toekomstperspectieven wordt toegeschreven aan microvasculaire schade. Doordat in iedere hartslag drie beelden moeten worden gemaakt, is de beeldkwaliteit beperkt en is niet het hele hart in beeld te brengen. Voor detectie van late MVO wordt een statische techniek (late contrastaankleuring) gebruikt waarbij gedurende meerdere hartslagen één beeld wordt gecreëerd. In deze late fase heeft het contrast in het lichaam een bepaald evenwicht bereikt, zodat er meer tijd is om beelden te verkrijgen, waardoor met uitstekende beeldkwaliteit het hele hart in beeld gebracht kan worden, maar het onderzoek derhalve langer duurt. Infarctweefsel kleurt in deze fase wit in, en niet-ischemisch weefsel blijft zwart. Een uitsparing in het door contrast aangekleurde infarctweefsel duidt op microvasculaire schade (zie ook Figuur 6.1). We hebben in dit hoofdstuk beide technieken met elkaar vergeleken, evenals een derde methode die beide technieken combineert. Deze tussenliggende statische techniek beeldt het hele hart af door meerdere hartslagen te gebruiken (hoge beeldkwaliteit), maar nog in de vroege fase na contrasttoediening (vroege fase). Late MVO was de beste voorspeller voor verslechtering van de myocardfunctie in onze studie, met het beste contrast in signaalintensiteit tussen het gebied met MVO en het necrotische myocardweefsel. Tevens geeft de late fase na contrasttoediening informatie over de infarctgrootte en de transmurale uitgebreidheid van het infarct, betrekking van de rechter kamer in het infarct en de vorming van trombus. Dit kan van waarde zijn in de klinische besluitvorming van de cardioloog. Concluderend is de late fase na contrasttoediening de beste manier om microvasculaire schade in patiënten na een MI te evalueren. Hoofdstuk 7 onderzoekt de grootte van het infarct, de aanwezigheid en grootte van MVO, en de verandering over de tijd in relatie tot de myocardfunctie in een uniform, optimaal behandelde patiëntengroep. Klinische studies hebben bewezen dat de myocardfunctie verbetert en de infarctgrootte afneemt bij patiënten na de acute fase van het MI. Echter, deze studies zijn verricht in heterogene patiëntengroepen, behandeld met verschillende revascularisatiestrategieën, en gebrekkige informatie met betrekking tot (anti-trombotische) medicatie. In deze studie hebben we het infarct afgebeeld door CMR met late contrastaankleuring, om infarctgrootte en MVO-grootte te meten, en te vergelijken met linker kamervolumina en linker kamerfunctie in een optimaal behandelde patiëntengroep. Gebruikmakend van een gestandaardiseerde analysemethode werd een significante afname in infarctgrootte van 20% op vier maanden gezien, en in de meerderheid van de patiënten was er sprake van microvasculaire schade. Ondanks dat patiënten met MVO grotere infarcten en een slechtere linker kamerfunctie hadden, was de verandering van infarctgrootte en linker kamerfunctie over de tijd gelijk tussen patiënten met en zonder MVO. Een interessante bevinding was dat er geen verschillen waren tussen patiënten met kleine en grote gebieden van MVO, wat suggereert dat enkel de aanwezigheid van microvasculaire schade meer klinisch van belang is dan de uitgebreidheid van die schade. 209
Chapter 13.2 De relatie tussen CMR-karakteristieken van MVO en de huidig gebruikte angiografische en elektrocardiografische parameters voor een onvolledige reperfusie van het necrotische myocard werden bestudeerd in Hoofdstuk 8. In eerdere studies is bewezen dat MVO gemeten met CMR voorspellend is voor de verslechtering in linker kamerfunctie, hartfalen, ritmestoornissen en een verhoogde mortaliteit. Het is nog niet bekend hoe dit zich verhoudt tot de gebruikelijke criteria voor onvolledige reperfusie en microvasculaire schade. De angiografische Thrombolysis In Myocardial Infarction flow (TIMI) en myocardial blush grade (MBG), en de elektrocardiografische resolutie van het ST-segment (ST-resolutie) na een MI met ST-segmentelevatie werden vergeleken met vroege en late MVO op CMR-beelden. ST-segmentresolutie correleerde goed met zowel vroege als late MVO, maar TIMI en MBG waren niet gerelateerd aan vroege of late MVO. Van alle angiografische, elektrocardiografische en CMR-parameters was late MVO de sterkste voorspeller voor de verandering in kamervolumina en myocardfunctie na vier maanden. Late MVO had zelfs een toegevoegde diagnostische waarde op de transmurale uitgebreidheid van het infarct in regionale analyse (odds ratio 0.18, p<0.0001), wat een bekende belangrijke voorspeller is in het acute MI. Deze resultaten suggereren dat de aanwezigheid van MVO aangetoond met CMR belangrijker is dan infarctgrootte of transmurale uitgebreidheid in de setting van het acute MI. In Hoofdstuk 9 zijn de functionele karakteristieken van microvasculaire schade middels Doppler-bloedstroommetingen vergeleken met de anatomische ernst van MVO zoals gemeten met CMR in patiënten na primaire PCI. Voorgaande Doppler-studies hebben een vroege systolische retrograde bloedstroom, een snelle vermindering van de diastolische bloedstroomsnelheid en een verminderde coronaire bloedstroomreserve beschreven als indicatoren voor een beschadigde microcirculatie. Met CMR is het mogelijk direct de grootte en uitgebreidheid van MVO te meten met late contrastbeelden. In deze studie correleerde de grootte en uitgebreidheid van MVO gemeten met CMR goed met functionele Doppler-bloedstroomkarakteristieken in de coronairen. Na correctie voor MVO (uitgebreidheid en grootte), waren infarctgrootte en transmurale uitgebreidheid van het infarct niet meer geassocieerd met de Doppler-bloedstroomkarakteristieken. MVO bleef de enige onafhankelijke factor gerelateerd aan de Doppler-parameters. Deze bevindingen onderbouwen de hypothese dat veranderingen in de coronaire bloedstroom het resultaat zijn van een beschadigde microvasculatuur, en niet zozeer een louter gevolg van infarctgrootte of transmuraliteit. In de huidige klinische praktijk wordt er een elektrocardiogram gemaakt vlak voor en vlak na de primaire PCI in het kader van een acuut MI. Aan de hand van de normalisatie van het STsegment (ST-resolutie) wordt bepaald of reperfusie van het myocardweefsel geslaagd is. STresolutie is een bewezen voorspeller voor mortaliteit na een acuut MI, terwijl de aanwezigheid 210
Samenvatting en toekomstperspectieven van pathologische Q s geassocieerd is met grote infarcten en verhoogde mortaliteit in patiënten met een eerder doorgemaakt MI. Het is niet bekend of een vroege beoordeling van pathologische Q s additionele informatie biedt naast de standaard evaluatie van het STsegment in patiënten na primaire PCI in de acute fase. Daarom is een meer gedetailleerde studie verricht van het vroege elektrocardiogram vlak na primaire PCI in Hoofdstuk 10. Onderzocht is hoe de verandering van het ST-segment tussen voor en na PCI (ST-resolutie), de mate van persisterende ST-segmentelevatie na PCI (persisterende ST-elevatie) en het aantal pathologische Q s na PCI zich verhouden tot de volledig kwantitatieve CMR-evaluatie in de subacute fase na het MI. De belangrijkste bevindingen van de studie waren dat residuale ST-elevatie en het aantal Q s op het elektrocardiogram vlak na PCI complementair zijn in het voorspellen van myocardfunctie en necrose. Residuale ST-elevatie en het aantal Q s waren sterke, onafhankelijke voorspellers voor linker kamerfunctie. Tevens was residuale ST-elevatie het sterkst geassocieerd met microvasculaire schade, terwijl het aantal Q s het beste infarctgrootte en transmuraliteit voorspelde. ST-resolutie bleek in multivariaatanalyse geen voorspellende waarde te hebben voor myocardfunctie, necrose of microvasculaire schade. Een Nieuwe Behandelingsstrategie voor het Acute Myocardinfarct Het derde deel van het proefschrift beschrijft het eerste Nederlandse multicenter celtherapieonderzoek: de HEBE-studie, genoemd naar de god van de eeuwige jeugd in de Griekse mythologie. Recentelijk hebben de eerste klinische onderzoeksresultaten laten zien dat celtransplantatie na het acute MI in mensen veilig is, linker kamerfunctie behoudt en myocardiale perfusie verbetert. Er zijn verschillende mechanismen genoemd die zouden leiden tot het positieve effect van voorlopercellen uit het beenmerg: 1. verbeterde neovascularisatie door angiogene en arteriogene cytokines van de geïnjecteerde cellen, 2. verbeterde infarctgenezing door de ontstekingsrespons, 3. verminderde celdood en 4. regeneratie van nieuw myocardweefsel. Ondanks de verdeeldheid omtrent de regeneratiehypothese, wordt aannemelijk geacht dat neovascularisatie een belangrijk mechanisme is dat verantwoordelijk is voor het gerapporteerde functieherstel na celbehandeling. De hoofdzakelijke beperking van de beschreven studies, is dat het kleine studies betreft, al dan niet met controlegroep en verricht in één centrum. Hoofdstuk 11 betreft de opzet van de gerandomiseerde, gecontroleerde en multicenter HEBE-studie, naar het effect van intracoronaire infusie van mononucleaire cellen in patiënten na een primaire PCI. Om het effect van voorlopercellen en andere cellen op myocardfunctie verder te exploreren werden patiënten gerandomiseerd naar intracoronaire infusie van mononucleaire beenmergcellen, of mononucleaire bloedcellen uit het perifere bloed. Het primaire eindpunt van de studie was de verandering in regionale myocardfunctie na vier maanden, zoals 211
Chapter 13.2 gemeten met CMR. Voor de gerandomiseerde HEBE-studie is eerst een niet-gerandomiseerde pilotstudie verricht, die beschreven staat in Hoofdstuk 12. Alle patiënten werden behandeld met mononucleaire beenmergcellen na het acute MI, en gekeken werd of celinfusie haalbaar en veilig was in een multicenter opzet. De resultaten uit dit hoofdstuk geven aan dat intracoronaire toediening van autologe mononucleaire cellen uit het beenmerg veilig en uitvoerbaar was in een multicenter opzet. Tevens is hier een samenvatting gegeven van de gerapporteerde verandering in myocardfunctie in de recent gepubliceerde, gerandomiseerde celtherapiestudies, met een gemiddelde absolute functieverbetering van 2.2% van celtherapie in vergelijking tot de controlegroep. De pilotstudie liet eveneens een kleine, maar significante verbetering in myocardfunctie zien. De meest interessante bevinding was dat functieverbetering in bijna transmuraal geïnfarceerde segmenten gelijk was aan segmenten met een minder uitgesproken infarctuitgebreidheid. Het was echter niet het doel van de ze studie om het effect van celtherapie te bestuderen, aangezien een controlegroep ontbrak. Met grote nieuwsgierigheid wachten we de resultaten van de hoofdstudie af. Toekomstperspectieven Evaluatie van microvasculaire schade is belangrijk voor risicostratificatie in patiënten na een acuut MI die succesvolle primaire PCI hebben ondergaan. Het vergemakkelijkt de klinische besluitvorming met betrekking tot aanvullende therapie, zoals celtherapie. Men kan postuleren dat een verbeterde microvasculaire perfusie een positief effect heeft op de infarctgenezing, myocardfunctie en collateraalvorming, wat uiteindelijk tot een beter klinisch resultaat leidt. Ten slotte, naast het selecteren van patiënten voor aanvullende therapie, kunnen MVO-metingen waardevol zijn in de evaluatie naar het effect van nieuwe behandelmethoden die ten doel hebben de integriteit van de microcirculatie te behouden en infarctschade te beperken in klinische en experimentele studies. Dit proefschrift heeft laten zien dat de aanwezigheid van MVO op late CMR-contrastbeelden de beste voorspeller is voor functieherstel, en in deze superieur is aan angiografie en elektrocardiografie, en zelfs sterker dan CMR-infarctgrootte en transmurale uitgebreidheid. CMR zou daarom een centrale rol moeten spelen als meetmethode van eindpunten in het onderzoek naar mechanische, farmacologische en biologische therapieën die reductie van infarctgrootte en microvasculaire schade in het acute MI als doel hebben. Aangezien er nog weinig bekend is over de klinische waarde van MVO zoals gemeten met CMR in optimaal behandelde patiënten, zal onderzoek in de toekomst uit moeten wijzen of de gevonden resultaten vertaald kunnen worden in gevolgen op de lange termijn. Verder zal de aanwezigheid van MVO in patiënten met een linker kamerfunctie van 30% of lager de beslissing kunnen beïnvloeden om een interne defibrillator (ICD) te implanteren. Omdat het 212
Samenvatting en toekomstperspectieven herstel in linker kamerfunctie in deze patiënten minder waarschijnlijk is, kan overwogen worden direct een ICD te implanteren, en niet te wachten op de herevaluatie na veertig dagen. Dit zal echter bevestigd moeten worden in gerandomiseerde studies, alvorens dit in de praktijk kan worden toegepast. Omdat de prognose van patiënten na een acuut MI sterk afhankelijk is van het wel of niet aanwezig zijn van microvasculaire schade, richten verschillende behandelingsstrategieën zich voornamelijk op het handhaven van de myocardiale perfusie na recanalisatie van de coronairarterie. Het is echter onbekend welke factoren exact bijdragen aan het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de beschadiging van de microvasculatuur tijdens een acuut MI. In toekomstige studies zullen we daarom onderzoeken welke mechanismen op het niveau van de microcirculatie gerelateerd zijn aan de pathogenese van ischemische hartziekten. Door beter te begrijpen wat er gebeurt tijdens reperfusieschade na primaire PCI, is het uiteindelijk mogelijk om patiënten nog beter te behandelen en zo de prognose na het acuut MI te verbeteren. 213