GEMEENTEJ: ïl I. I Commissie grondgebied behandeld door: R. Knoop t: 0181-471178 e: r.knoop@brielle.nl bijlage(n): -- uw brief van uw kenmerk ons kenmerk gg/rk onderwerp: informatiebrief I tj -== ~2-'bo Brielle, 4 april 2018 verzonden 1 1 APR 2018 Geachte heer, mevrouw, Tijdens de vergadering van de commissie grondgebied van 3 april 2018 is van de zijde van de fractie van D'66 gevraagd of het college van burgemeester en wethouders dan wel de DCMR Milieudienst Rijnmond kennis heeft van de situatie dat er in de landbouw bestrijdingsmiddelen worden gebruikt waardoor schimmels ongevoelig blijken te zijn voor medicijnen waardoor er problemen kunnen ontstaan bij de behandeling van patiënten die met een infectie te maken hebben. Hieromtrent kunnen wij u mededelen dat wij nog de DCMR kennis hebben van deze situatie. Wel hebben wij via de DCMR een tweetal documenten ontvangen waarin het RIVM aan het Ministerie van VWS hierover adviseert. Beide documenten zijn als bijlage bij deze brief gevoegd, Uit deze documenten blijkt dat het probleem van resistentie bij een beperkte groep patiënten wel wordt onderkend, maar dat er nog veel onzekerheden rond dit onderwerp bestaan. Adviezen worden gegeven hoe meer kennis over het onderwerp kan worden opgebouwd. Verder blijkt dat een hoog percentage resistentie schimmels is aangetroffen in afval in de bollenteelt, gemengde houtafvalsnippers, en compost van groenteafval, zonder dat daarvoor een verklaring is of er een directe relatie gelegd kan worden naar de genoemde groep patiënten. Aanbevelingen worden gedaan voor verder wetenschappelijk onderzoek. Tot zover de kennis die wie hebben opgedaan uit de brieven van het RIVM gericht aan het ministerie van VWS. Een kopie van deze brief inclusief bijlagen gaat tevens uit naar alle overige fracties vertegenwoordigd in de gemeenteraad van Brielle. Bezoekadres: Stadskantoor, Slagveld 36, Brielle telefoon: 0181-47 11 11 fax: 0181-41 81 18 Postadres: Postbus 101, 3230 AC Brielle www. brielle.nl e-mail: info@brielle.nl
Heeft u vragen over of opmerkingen op deze brief? Neem dan contact op met Dhr. R. Knoop Met vriendelijke groet, Burgemeester en wethouders van Brielle, de secretaris, a.i. A.J.T. Korthout pagina 2 van 2
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport > Retouradres Postbus I 3 720 BA Bilthoven Ministerie van VWS Dhr. C.G.A. W en mevr. O.J. S Parnassusplein 5 2511 VX Den Haag,fll11 111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1!1 1 111 1 111 11 A. van Leeuwen hoeklaan 9 3721 MA BIithoven Postbus 1 3720 BA BIithoven www.rivm.nl KvK Utrecht 30276683 T 030 274 91 l l F 030 274 29 71 081/2017 VZ/AvB/AR/as Betreft 28 september 2017 Advies n.a.v. het onderzoek 'Triazolenresistentle bij Aspergillus' Behandeld door Kopie aan Geachte heer W., geachte mevrouw S Conform de opdracht 'Onderzoek triazolenresistentie bij Aspergillus' die aan ons is vertrekt op 17 maart 2015 (uw kenmerk 728738133559-VGP) heeft het RIVM een onderzoek gecoördineerd naar de ontwikkeling van triazolenresistentie bij de schimmel Aspergil/us fumigatus, dat is uitgevoerd door een consortium bestaande uit Radboudumc, Wageningen Universiteit en het Centrum voor Landbouw en Milieu. Door prof. dr. P. Verwelj is namens het consortium de rapportage van dit onderzoek aan het RIVM geleverd. Het RIVM komt op basis daarvan tot een aantal aanbevelingen. Bljlage(n) ~ Samenvatting onderzoek; - Onderzoeksrapport hotspotonderzoek 2017; - Nethmap rapport 2017; - Brief Coutinho 2010. Samenvatting van de bevindingen Het onderzoek heeft zich gericht op het creëren van handlingsperspectieven ten behoeve van duurzaam gebruik van azolen (een groep van middelen tegen schimmels, waartoe ook zgn. triazolen behoren) in de landbouw, als biociden én voor de behandeling van patiënten met een schimmelinfectie in de longen. Hiervoor is onderzocht welke omstandigheden het ontstaan en het behoud van resistente Aspergillus mogelijk maken. In het onderzoeksrapport is beschreven dat bij herhaling een hoog gehalte aan resistente Aspergillus is aangetroffen in compost van afval in de bollenteelt, opslag van gemengde houtafvalsnippers en compost van groenafval. Er ontstaan nog steeds nieuwe resistente vormen van Aspergillus in compost waarin azolen aanwezig zijn. De wijze van composteren heeft Invloed op het overleven van (resistente) Aspergillus. De keuze van schimmelwerende middelen voor gebruik in het milieu kan van invloed zijn op het ontstaan van resistentie tegen de medische triazolen.
In opdracht van het ministerie van EZ wordt op dit moment onderzoek uitgevoerd dat naar verwachting aanvullende informatie zal leveren over de factoren die resistentlevorming bij Aspergillus beïnvloeden. 28 september 2017 081/2017 V2/AvB/AR/as Aanbevelingen Gegeven de uitkomsten van het onderzoek beveelt het RIVM aan om: 1) verder te onderzoeken of en hoe mensen besmet worden door sporen uit hotspots. Het antwoord op deze vraag is van belang om te kunnen voorspellen of maatregelen in relatie tot hotspots daadwerkelijk zullen leiden tot minder infecties met resistente Aspergillus bij mensen. Het meten van verspreiding van sporen vanuit hotspots zal informatie geven over mogelijke routes naar de mens. Daarnaast is het voortzetten van monitoring van triazoolresistentie in de Nederlandse ziekenhuizen van belang om zicht te krijgen op de uitwerking van mogelijke preventieve maatregelen in het milieu. 2) de behandeling van organisch afval onder de loep te nemen en mogelijk aan te passen, zodat de groeicondities voor Aspergillus minder gunstig worden. Het nog lopende onderzoek zal hiervoor naar verwachting inzicht geven in factoren die van invloed zijn op de resistentieselectie in compost. Hierbij is een belangrijke vraag of de huidige bevindingen gelden voor meerdere of zelfs alle situaties in NL die aan de gevonden hotspotbeschrijvingen voldoen. Beantwoording van deze laatste vraag maakt geen onderdeel uit van het nog lopende onderzoek. Breder kijken naar andere groen- en houtcomposteringsbedrijven en naar bollenteelt kan waardevolle informatie opleveren voor 'best practice'-aanbevelingen en mogelijke aanpassingen van werkprocessen ter voorkoming en/of vermindering van resistentie bij Aspergillus. 3) verschillende vormen van schimmelbeheersing toe te passen in productieketens waar hotspots deel van uit maken, voorafgaand aan de toepassing van azolen. Kennis op dit gebied zou in samenspraak met de sectoren verder ontwikkeld kunnen worden.
4) bij de inzet van fungiciden te streven naar gebruik van stoffen die én effectief zijn tegen het doe/organisme én geen of een geringe selectiedruk uit oefenen op Aspergillus. Hiervoor Is kennis nodig van toegelaten stoffen en mogelijke nieuwe stoffen die ingezet kunnen worden. Deze kennis, die op dit moment niet beschikbaar of niet toegankelijk is, is van belang om de vijf trlazoolfunglclden die een zelfde chemische structuur hebben als de medische triazolen te kunnen vervangen door andere fungiciden om het risico op kruisresistentie te verminderen. De benodigde kennisbasis zou inhoud kunnen krijgen vanuit een antischimmel-bondgenootschap met alle belanghebbende partijen, zoals ook wordt aangeraden in het onderzoeksrapport. 28 september 2017 081/2017 VZ/Av8/AR/as Met vriendelijke groet,.ors. Anrwmiek van Belhuis, MBA Directeur Volksgezondheid en Zorg,.-..,, :: '. j
BIJiage 1 Samenvatting van het onderzoek, de bevindingen en de conclusies 28 september 2017 Achtergrond Aspergillus fumigatus (hierna genoemd Aspergillus) is een schimmelsoort die veelvuldig voorkomt in het milieu op rottend plantaardig materiaal. De schimmel maakt miljoenen sporen die alom aanwezig zijn in binnen-en buitenlucht, Het inademen van sporen leidt bij gezonde mensen zelden tot problemen, maar kan bij ernstig zieke patiënten met een verzwakt immuunsysteem leiden tot een invasieve infectie in de longen (invasieve aspergillose). 081/2017 VZ/AvB/AR/as Triazoolfungiciden zijn belangrijk voor de bestrijding van schimmelinfecties bij de mens. Een invasieve infectie kan in ongeveer de helft van de gevallen succesvol behandeld worden met triazolen, In de afgelopen jaren is er een toename waargenomen in resistentie (vermindering van gevoeligheid) tegen triazolen bij Aspergillus, Resistentieontwikkeling heeft nadelige gevolgen voor behandeling van patiënten met invasieve aspergillose en leidt tot verhoogde mortaliteit. Een en ander is in meer detail toegelicht in de brief van het RIVM aan VWS en EL&I van 27 oktober 2010 1. Deze problematiek doet zich ook voor buiten Nederland: er is sprake van mondiale verspreiding van resistente Aspergillus. De herkomst van resistente schimmelstammen en de factoren die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan en onderhouden van de resistentie zijn tot nog toe onduidelijk. Naast klinische toepassingen worden triazolen en veel op triazolen lijkende azolen gebruikt voor een breed scala aan toepassingen, zowel in biociden voor de bestrijding van schimmels in verven, kitten, gebruiksvoorwerpen, voor houtverduurzaming, als voor de bestrijding van schimmels in de landbouw (gewasbescherming). Er zijn diverse aanwijzingen dat resistentie zich ontwikkelt door blootstelling van Aspergillus aan azolen in het milieu. Tweederde van de patiënten met een resistente invasieve asperglllose is niet eerder met azolen behandeld. De resistentiemutaties in deze patiënten zijn gelijk aan de mutaties die in het milieu gevonden worden. Er zijn gevallen bekend waarin resistentie ontstaat in de patiënt door behandeling met triazolen. In die gevallen wordt echter een andere mutatie in Aspergillus waargenomen dan in het milieu. - Bnef Prof. Dr, R.A. Coutinho, 277/10 Clb/RC/RR/pg
Onderzoeksopdrachten van VWS en EZ In opdracht van het Ministerie van VWS (brief 17 maart 2015 kenmerk 728738-133559-VGP) is in mei 2015 een onderzoek gestart, uitgevoerd door het Radboudumc, Wageningen Universiteit (WU) en het Centrum voor Landbouw en Milieu (CLM). Het RIVM trad op als gedelegeerd opdrachtqever en voorziet in een beleidsadvies op basis van de uitkomsten van dit onderzoek. Dit werk had tot doel kennis met betrekking tot het ontwikkelen, voortbestaan en verspreiden van resistente stammen van deze schimmel te vergroten. Daarbij is de intentie om azolen te kunnen behouden voor zowel medisch gebruik als toepassingen in de landbouw en als biocide. Dit onderzoek is gericht op het creëren van concrete handelingsmogelijkheden en sluit aan bij de aanbevelingen die gedaan zijn door het RIVM in 2010 (brief Coutinho), Daarnaast wordt in opdracht van het Ministerie van Economische Zaken onderzocht welke factoren van invloed zijn op het ontstaan van resistentie bij Aspergillus. Dit onderzoek is gestart in mei 2016. 28 september 2017 081/2017 VZ/AvB/AR/as In dit onderzoek i? de hypothese onderzocht dat er specifieke plekken zijn in het milieu waar de omstandigheden zodanig zijn dat resistente schimmels zich kunnen ontwikkelen en vanwaar die zich kunnen verspreiden. Deze locaties worden binnen dit onderzoek 'hot spots' genoemd. Het doel was om plekken en omstandigheden te identificeren die de selectie van resistente Asperglllus bevorderen (1). Daarnaast zijn laboratoriumproeven uitgevoerd om het proces van resistentieselectie beter te begrijpen (2). Tot slot is gekeken naar de geografische verspreiding van patiënten met invasieve aspergillose (3). 1) Hotspots In samenspraak met een internationale groep van experts zijn criteria opgesteld op basis van bestaande kennis over de schimmel waarmee hot spots gedefinieerd worden ten behoeve van een onderbouwde keuze van onderzoeklocaties: de condities moeten zodanig zijn dat Aspergillus kan groeien en zijn levenscyclus kan voltooien én er moeten azolen aanwezig zijn, Op basis van deze criteria zijn 12 locaties beschreven als potentiële hot spot. Op deze locaties zijn metingen uitgevoerd. ::,.I, 1,~ f r '
Op drie van deze locaties is bij herhaling een hoog gehalte aan resistente Aspergillus aangetroffen in compost waarin ook azolen aanwezig zijn. Het betreft compost van organisch afval in de bollenteelt, opsiag van gemengde houtafvalsnippers en compost van groenafval. Op de andere meetlocaties is weinig of geen resistente Aspergillus gevonden (verschillende soorten mest, verschillende soorten fruitafval, huishoudelijk groenafval, maiskuil, graan) terwijl op veel van deze locaties wel azolen werden gemeten. In compost waarin geen azolen aanwezig zijn wordt weinig tot geen resistente Aspergillus aangetroffen. 28 september 2017 On5 kenmerk 081/2017 VZ/AvB/AR/as Compost is een aantrekkelijk substraat voor Aspergillus. In het bollenafval werd waargenomen dat de resistente Asperqillus gedurende langere tijd aanwezig is. Bij professionele gecontroleerde compostering waarbij de compost regelmatig wordt omgelegd en waarbij relatief hoge temperaturen ontstaan (SO tot 60 graden) wordt een afname van Aspergillussporen waargenomen. Deze waarnemingen geven aan dat compostering van organisch afval in aanwezigheid van azoolfungiciden het risico van resistentievorming met zich mee brengt. Dit onderzoek laat tevens zien dat actieve, goed gecontroleerde compostering kan leiden tot een verminderde aanwezigheid van Aspergillus. Minder gecontroleerde compostering van verzameld organisch afval, zoals bijvoorbeeld tijdens de voorcompostering in de bollenteelt, kan wellicht juist leiden tot resistentie als er ook a zolen aanwezig zijn in het afval. Onder de gegeven condities wordt op de geïdentificeerde hotspots bij herhaling een verhoogde concentratie resistente Aspergillus aangetroffen. Op dit moment wordt in opdracht van het Ministerie van Economische Zaken verder met behulp van een experimenteel compostmodel onder gecontroleerde omstandigheden onderzocht welke factoren van invloed zijn op het ontstaan en behoud van resistentie bij Aspergillus gedurende het composteringsproces. Dit onderzoek loopt door tot medio 2018. De intentie is dat de resultaten uit dit compostmodel teruggevoerd worden naar de praktijk en zullen bijdragen aan het formuleren van goed onderbouwde handelingsperspectieven. 2) factoren die van invloed zijn op het ontstaan van resistentie Laboratoriumanalyses van bloembollencompost laten zien dat Aspergillus steeds nieuwe mutaties kan vormen die tot resistentie leiden in compost waarin azolen aanwezig zijn. Ook in klinische isolaten van patiënten is Aspergillus met deze nieuwe mutaties aangetroffen. Deze bevindingen onderstrepen de noodzaak om de condities te begrijpen waaronder resistenties (blijven) ontstaan. I - - -.; ~ -
Azoolfungiciden en selectiedruk Het in stand houden van resistentie kost de schimmel extra energie. Laboratoriumproeven laten zien dat de schimmel resistentie langere tijd In stand houdt ook als er geen azolen aanwezig zijn. Dat zou kunnen betekenen dat in het milieu in afwezigheid van azolen de azool-gevoellge schimmel die deze energiekosten niet heeft weer de overhand krijgt, ten koste van de resistente schimmel, zodat op den duur de resistente schimmel zou kunnen verdwijnen. 28 september 2D17 D81/2017 VZ/AsB/AR/as De rol van fungiciden De azoolfungiciden die worden gebruikt in niet-medische toepassingen zijn niet Identiek aan de medische triazolen maar zijn daaraan wel verwant, gezien hun chemische structuur. In het laboratorium is onderzocht welke niet-medische azoolfungiciden kunnen lelden tot resistentie tegen de medische triazolen. De eerste resultaten laten zien dat fungiciden waarvan de chemische structuur lijkt op die van de medische triazolen leiden tot resistentie tegen deze fungiciden én tegen de medische trlazolen. Echter, een fungicide zoals imazalil, waarvan de chemische structuur niet lijkt op de medische triazolen, blijkt wel werkzaam tegen Aspergillus maar veroorzaakte geen resistentie tegen medische triazolen. Dit kan worden gezien als een aanwijzing dat de keuze van fungiciden voor nietmedisch gebruik bepalend kan zijn voor het ontstaan van resistentie bij Aspergillus. Deze resultaten geven aan dat het van belang is gericht te bestuderen welke toegelaten fungiciden doelmatig zijn tegen het doelorganisme maar geen resistentie tegen medische triazolen opleveren bij Aspergillus. 3) Verspreiding van patiënten met een triazoolresistente Aspergillus in Nederland In vijf Nederlandse universitair medische centra wordt systematisch bijgehouden hoeveel resistente Aspergillus gevonden wordt In klinische lsolaten van patiënten, gecoördineerd door het Radboudumc. De bevindingen worden jaarlijks gepubliceerd in het Nethmap rapport". Hoewel deze cijfers vanwege de geselecteerde patiëntengroep niet direct vertaald kunnen worden naar het vóórkomen van ziekte in Nederland geven zij het beeld van een toenemende trend in de verspreiding van resistente Aspergillus. In patiënten worden mogelijk zowel gevoelige als resistente stammen tegelijk aangetroffen. Analyse van resistente Aspergillus ult klinische tsolaten laat in hoofdzaak mutaties zien die in het milieu zijn ontstaan (i.t.t. in de patiënt). 2 Nethmap 2017, Consumption of antimicrobial açervts and annm.crobrat resistance among medically important bacteria,n tne Netherlands. a. ~ / 1,, l lld!j!,. d '
. I I In alle deelnemende UMCs liggen de percentages op of boven de 10%. Diverse factoren kunnen van Invloed zijn op deze bevindingen zoals variaties in onderliggende ziekten bij patiënten, geografische spreiding in de blootstelling aan Aspergillus-sporen, en de frequentie waarmee klinische isolaten worden geanalyseerd. Over de centra gemiddeld wordt een gestage toename van het percentage resistente Aspergillus waargenomen. In risicogroepen (patiënten met een verstoord afweersysteem) worden doorgaans hogere percentages resistente Aspergillus aangetroffen. 28 september 2017 081/2017 VZ/AvB/AR/as Conclusies Resistentie tegen trlazolen is een groeiend probleem voor de behandeling van infecties met Aspergillus In ernstig zieke patiënten. Bij de meeste patiënten met invasieve aspergillose waarbij resistente Aspergillus-stammen gevonden worden komen die overeen met de resistente stammen die gevonden worden in het milieu. In het beschreven onderzoek zijn drie hotspots geïdentificeerd waar bij herhaling een hoog gehalte aan resistente Aspergillus Is aangetroffen. Deze hotspots zijn compost van afval In de bollenteelt, opslag van gemengde houtafvalsnippers en compost van groenafval. Het is niet bekend of deze bevindingen gelden voor meerdere of zelf alle locaties in Nederland die aan de gevonden hotspotbeschrijvingen voldoen. Het is mogelijk dat er nog meer hotspots zijn. Er ontstaan nog steeds nieuwe resistentiemutaties in compost waarin azolen aanwezig zijn. De wijze van composteren heeft invloed op het overleven van (resistente) Aspergillus. Laboratoriumonderzoek laat zien dat een aantal azoolfungiciden met een chemische structuur die anders is dan die van de medische triazolen een mindere potentie heeft om resistentie tegen medische triazolen te veroorzaken. Met andere woorden, niet elke azoolfunglcide veroorzaakt resistentie tegen de medische triazolen. Uit laboratoriumonderzoek zijn verder aanwijzingen dat eenmaal resistente Aspergillus-stammen deze resistentie behouden ook als er geen azolen zijn. Dit brengt energetische kosten met zich mee voor de schimmel en zou kunnen betekenen dat de resistente schimmel onder natuurlijke omstandigheden in afwezigheid van azolen in het nadeel is ten opzichte van de azool-gevoelige schimmel. Op den duur zou de resistente schimmel daardoor kunnen verdwijnen. -r=r-:
De huidige studieresultaten bieden nog niet voldoende aangrijpingspunten voor gerichte beheersmaatregelen. Het nog lopende onderzoek met experimentele composthopen zal naar verwachting aanvullende informatie leveren over de factoren die resistentievorming bij Asperglllus beïnvloeden. Deze studies betreffen zowel de inrichting van het composteringsproces als rol van azolen bij resistentievorming. 28 september 2017 081/2017 VZ/Av8/AR/as _,( j 1, ~ ( I I ', _! ~ 1' 1, I~, 11
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport > Retouradres Postbus 1 3720 BA Bilthoven Aan de Directeur-Generaal van de Volksgezondheid Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport drs. A. Berg Postbus 20350 2500 EJ DEN HAAG 2500EJ20350 21 november 2017 Onderwerp Adviesbrief n.a.v. deskundigenberaad azolenresistente Aspergillus fumigatus A. van Leeuwenhoeklaan 9 3721 MA Bilthoven Postbus 1 3720 BA Bilthoven www.rivm.nl KvK Utrecht 30276683 T 030 274 91 11 info@rivm.nl 058/2017 LC! AT/MtW/AM Behandeld door Geachte mevrouw Berg, Zoals aangekondigd heb ik op 29 september 2017 een deskundigenberaad belegd over azolenresistente Aspergil/us fumigatus. Er zijn signalen dat resistentie van de schimmel A. fumigatus een toenemend probleem oplevert in de individuele patiëntenzorg en dit rechtvaardigt een nadere beoordeling van het mogelijke gevaar voor de algemene volksgezondheid. Onderdeel van die beoordeling is het creëren van een helder beeld van het probleem op basis van landelijke surveillance, van informatie vanuit de kliniek, en de mogelijke rol van blootstelling in het milieu. Tijdens dit beraad is door (medisch) specialisten op het gebied van medische microbiologie, infectiologie, longziekten, infectieziektebestrijding en genetica, en door deskundigen van het Centrum Infectieziektebestrijding (Cib) en de Centra voor Voeding, Preventie en Zorg (VPZ) en Veiligheid Stoffen en Producten (VSP) van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) de huidige stand van zaken op het gebied van azolenresistente A. fumigatus besproken. Hieronder volgt een samenvatting van dit beraad, gevolgd door de adviezen. Bijlage Deelnemerslijst deskundigenberaad Samenvatting Achtergrond A. fumigatus is een schimmelsoort die veelvuldig voorkomt in het milieu. Het inademen van de sporen van de schimmel leidt bij gezonde mensen zelden tot problemen, maar voor een beperkte groep patiënten met specifieke risicofactoren kan een invasieve infectie met deze schimmel (invasieve aspergillose) zeer ernstig of dodelijk verlopen. In een eerder deskundigenberaad - Invasieve Aspergillus fumigatus-infecties en de ontwikkeling van azolenresistentie, dd. 15 oktober 2010 - werd het belang benadrukt van een complexe omgevingsstudie. Een deel van dit onderzoek is verricht, maar nog niet openbaar. Hierover zal te zijner tijd een rapport verschijnen. In dit rapport zullen de specifieke milieucondities en de soorten locaties die het ontstaan, het vermeerderen en de verspreiding van azolenresistentiemutaties in A. fumigatus faciliteren ('hotspots') beschreven worden. Ook zullen door een expertgroep maatregelen geadviseerd worden om het ontstaan en verspreiding van resistentie zo veel mogelijk te beperken. De vraag hoe de A. fumigatus van een 'hotspot' naar patiënt gaat, is nog onbeantwoord en dient in het vervolg te worden opgepakt. Pagina 1 van 3
Klinische implicaties van azolenresistente Aspergillus fumigatus Patiënten met ernstig onderliggend lijden, zoals transplantatie- en hematologiepatiënten, IC-patiënten en personen met een specifieke aangeboren afweerstoornis zoals CGD, kunnen invasieve aspergillose ontwikkelen, een beeld dat gepaard gaat met een hoge mortaliteit zowel bij azolengevoelige als bij azolenresistente stammen. Echter, er zijn patiëntengroepen waarbij resistente stammen een aanzienlijk hogere mortaliteit kunnen veroorzaken, zo bleek uit een cohortstudie in twee klinische centra. De 90-dagensterfte van patiënten die niet op de IC waren opgenomen, was 11 % in de azolengevoelige groep versus 50% in de azolenresistente groep; de klinische conditie van de patiënten is hierbij waarschijnlijk wel een belangrijke factor van betekenis. Omdat dit geen gerandomiseerd onderzoek betreft is de betekenis van het verschil in sterfte niet eenvoudig te duiden. Een groot probleem bij de resistente aspergillose, naast de behandeling, is de diagnostiek. Er is behoefte aan verbetering van de testen omdat de huidige testen nog onvoldoende betrouwbaar zijn. Bij een hoge A. fumigatus-load is de kans het grootst om de resistentie te vinden, maar in alle andere gevallen blijft het uitermate moeilijk om de resistentie vast te stellen. Recent is de SWAB-richtlijn voor 'The management of invasive fungal infections' herzien. In deze conceptrichtlijn wordt benadrukt dat in alle gevallen een poging gedaan moet worden om te weten of er sprake is van een aspergillusinfectie. Als er geen kweek is, is een resistentie-pcr van belang. Er komen dan vier mogelijkheden naar voren: resistentie onbekend, sensitief, resistent en gemengd (sensitief en resistent). Met name voor de laatste groep (gemengd) wordt een nieuw behandelbeleid (dubbeltherapie) voorgesteld. Daarmee wordt veel meer en veel breder behandeld. 21 november 2017 058/2017 LC! AT/MtW/AM Actuele situatie op basis van surveillance Om de impact van azolenresistentie te monitoren is surveillance van essentieel belang. ISIS-AR (Infectieziekten Surveillance Informatie Systeem-Antibiotica Resistentie) lijkt een ideaal middel om de azolenresistente A. fumigatus adequaat in beeld te krijgen, maar het systeem is primair gericht op routinediagnostiek vanuit de Nederlandse medisch microbiologische laboratoria en gaat uit van positieve kweken met antibiogram, hetgeen bij A. fumigatus lang niet altijd beschikbaar is. De selectie van de patiëntenpopulaties is niet uniform, hetgeen deels komt doordat de klinische diagnose (A. fumigatus-infectie "mogelijk", "vermoedelijk", "bevestigd") niet altijd microbiologisch bevestigd kan worden. Ook ontbreekt in de huidige ISIS-AR relevante informatie zoals moment van kweekafname, eventuele voorbehandeling en informatie over klinische conditie. Daarom wordt voor de huidige surveillance naast ISIS-AR gebruik gemaakt van andere informatiebronnen zoals de surveillance vanuit het Expertisecentrum Schimmelinfecties Radboudumc/CWZ (opgenomen in Nethmap) en ad hoc studies naar azolenresistente A. fumigatus. De huidige surveillance omvat gegevens over azolenresistente A. fumigatus van vijf academische centra in Nederland (gebaseerd op positieve A. fumigatuskweken). Het percentage resistente A. fumigatus lijkt op basis hiervan toe te nemen van 7,6% in 2013 naar 12,9% in 2016. De cijfers zijn evenwel lastig te interpreteren, want zowel binnen de centra als over de jaren heen fluctueren ze sterk. Binnen sommige centra is een piek te zien doordat bijvoorbeeld een andere patiëntengroep werd geselecteerd (hematologie, transplantatiegeneeskunde, ICpatiënten). Dit geeft vertekening van de prevalentie. Geconcludeerd wordt dat de huidige surveillance niet voldoet en dat het antwoord op de vraag hoe deze te verbeteren afhangt van de vraagstelling(en) die het surveillancesysteem geacht wordt te beantwoorden. Pagina 2 van 3
Consequenties voor de volksgezondheid en voor de patiënt De azolenresistente A. fumigatus is niet een public health probleem in die zin dat ieder willekeurig individu direct gevaar loopt ziek te worden. Echter de azolenresistente A. fumigatus komt deels uit het milieu, als gevolg van menselijk handelen, en daarmee is het wel een publiek probleem. De azolenresistente A. fumigatus is primair een bedreiging voor de individuele gezondheid van een kleine groep patiënten met onderliggend lijden die behandeld wordt in de tweede en derde lijn. De kosten in deze gespecialiseerde patiëntenzorg (onder meer vanwege dubbeltherapie) zijn relatief hoog. Het aanpakken van de bron van azolenresistentie is van groot belang. De causale relatie tussen het gebruik van azolen in het milieu en het optreden van resistentie bij patiënten is evenwel nog niet eenduidig en definitief gelegd. Voor nu kan geconcludeerd worden dat er zowel binnen het domein milieu als binnen het medische domein zuinig moet worden omgegaan met het gebruik van azolen. 21 november 2017 058/2017 LC! AT/MtW/AM Advies Het deskundigenberaad adviseert om de volgende stappen te ondernemen: Het is van belang om een landelijke surveillance op te zetten die antwoord geeft op de vragen rond de azolenresistente A. fumigatus en die gericht is op specifieke patiëntengroepen. Het systeem dient een betrouwbaar inzicht te geven in de omvang van het probleem, inzicht te geven in het verloop van en trends in invasieve azolenresistente A. fumigatus bij de patiënt. Het systeem moet in staat zijn het effect van gepleegde interventies te kunnen monitoren. Het Clb kan het initiatief nemen om een 'expertgroep surveillance' samen te stellen met brede inbreng uit het veld (meerdere klinische centra en een veterinair expert). Aanvang van de activiteiten vóór het komende influenzaseizoen is wenselijk. Een ander advies is om op korte termijn te komen tot een goede en betrouwbare diagnostische moleculaire test. Het Radboudumc (referentielaboratorium) kan gevraagd worden hierin het initiatief te nemen. De betrokken specialismen en laboratoria kunnen daarna door bestaande structuren ((Lab)Inf@ct) geïnformeerd worden over de diagnostiek en (kiem)surveillance van A. fumigatus. Genoemde vervolgstappen kunnen deels vanuit de bestaande financiële middelen bekostigd worden; voor de verbeterde diagnostiek en surveillance is wellicht aanvullende financiering nodig. Ik zal u daarover na uitwerking daarvan separaat berichten. Tot een nadere mondelinge toelichting ben ik altijd bereid. Hoogachtend, Prof.dr. J.T. van Dissel Directeur Clb Bijlage 1. Deelnemerslijst Pagina 3 van 3
Bijlage: deelnemerslijst deskundigenberaad Deelnemerslijst deskundigenberaad azolenresistente Aspergil/us fumigatus, 29 september 2017 Prof.dr. J.T. van Dissel (voorzitter) Directeur Centrum Infectieziektebestrijding RIVM, Cib Dr. A. Timen (secretaris) Hoofd Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding, arts infectieziektebestrijding RIVM, Cib, LCI Dr. I. Bronsveld Longarts UMC Utrecht, NVALT Drs. I.M. van Disseldorp Arts infectieziektebestrijding GGD Hollands Midden Prof.dr. E.J. Kuijper Hoogleraar experimentele bacteriologie LUMC, afd. Medische Microbiologie Dr.ir. I.M. van der Lubben Programmamanager ABR RIVM, Cib, ABR Dr. W. Melchers Hoofd Moleculaire Diagnostiek Radboudumc, afd. Medische Microbiologie Dr. M. Montforts Senior beleidsmedewerker Centrum Veiligheid Stoffen en Producten RIVM, VSP, Milieurisico's van Stoffen en Producten Dr. J. van Paassen Intensivist LUMC, afd. Intensive Care Dr. A. Rietveld Senior wetenschappelijk medewerker Centrum Voeding Preventie en Zorg RIVM, VPZ, Voedselveiligheid Dr. A.F. Schoffelen Centrum Epidemiologie en Surveillance van Infectieziekten RIVM, Cib, EPI, Antimicrobiële resistentie en Zorggerelateerde infecties Prof.Dr. P.E. Verweij Hoogleraar klinische mycologie Radboudumc, afd. Medische Microbiologie Dr. M.J.M. te Wierik Arts M&G, infectieziektebestrijding RIVM, Cib, LCI, Preventie en Bestrijding Pagina 1 van 2
Bijlage: deel~emerslijst deskundigenberaad Dr. J.W. van 't Wout Internist MC Haaglanden, LUMC Prof.Dr. B.J. Zwaan Professor Wageningen University & Research WUR, Departement Plantenwetenschappen, Laboratorium voor Erfelijkheidsleer A.E. Meiberg MSc (notulist) Beleidsadviseur infectieziektebestrijding RIVM, Clb, LCI, Preventie en Bestrijding Pagina 2 van 2