Door: gert e. schuitemaker Update van therapie leverziekten NAFLD/NASH Vitamine E, L-carnitine, omega 3-vetzuren In het afgelopen jaar werden verscheidene onderzoeken gepubliceerd die een nieuw licht werpen op de orthomoleculaire behandeling van vervette lever (NAFLD) en leverontsteking (NASH). Reden voor ORTHO om de review 1 uit 2009 te updaten. Een leververvetting waarvan is vastgesteld dat alcohol geen rol speelt, noemt men een nonalcoholische steatosis hepatis (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD). Volgens de NHG-standaard komt het bij 20% van de Nederlandse bevolking voor. Wanneer er niets aan wordt gedaan, gaat deze aandoening geleidelijk over in non-alcoholische steatohepatitis (non-alcoholic steatohepatitis, NASH). Ofwel: naast de vervetting ontwikkelt zich een leverontsteking en oxidatieve stress. Deze voortgeschreden en ernstiger vorm komt waarschijnlijk bij 2 tot 3% van de bevolking voor en de inschatting is dat dit percentage toeneemt. NAFLD/NASH doen zich voor bij op het oog gezonde mensen. Beide aandoeningen zijn de nieuwe leverziekten van deze tijd en zijn vooral het gevolg van een verkeerde lifestyle. Ze passen in het rijtje welvaartsziekten die de westerse bevolking teisteren: overgewicht, een verstoorde vethuishouding, buikvet, insulineresistentie en uiteindelijk ouderdomsdiabetes en hart- en vaatziekten. Alcoholische en non-alcoholische leververvetting In 2009 besteedde ORTHO ruime aandacht aan deze moderne ziekten die zo nauw gekoppeld zijn aan leefgewoonten. 1 Of deze vervetting oorzaak is dan wel gevolg van het metabool syndroom is moeilijk vast te stellen. Wel is duidelijk dat een dergelijke vervetting niet veroorzaakt hoeft te worden door overmatig alcohol-gebruik, gezien ook het feit dat veel kinderen tegenwoordig eraan lijden. Het enig wezenlijke onderscheid tussen non-alcoholische en alcoholische leververvetting/ ontsteking is waarschijnlijk het feit dat de ene aandoening wel en de andere niet wordt veroorzaakt door 150 ORTHO 4-2011
overmatig alcoholgebruik en dat een dergelijk gebruik een relatief grote belasting is. Met andere woorden: alcohol hoort thuis in het rijtje leef- en eetgewoonten die ten grondslag liggen aan leververvetting en leverontsteking. Met of zonder alcohol worden dezelfde weefselveranderingen in de lever gezien op dezelfde locaties. In geval van andere leverziekten zoals virale hepatitis, chronische galziekten en autoimmune hepatitis bevindt de weefselpathologie zich op andere plaatsen in de lever. Ondergediagnosticeerd Het verloop van NAFLD/NASH is meestal asymptomatisch, met als gevolg dat een vervette lever sterk ondergediagnosticeerd is. Een algemene aanwijzing voor één van deze leveraandoeningen is een licht verhoogde transaminasewaarde gedurende langere tijd (ALAT en ASAT zijn anderhalf- tot vijfmaal de bovengrens van normaal), hoewel er niet altijd sprake hoeft te zijn van een verhoging. Met echografie kan vastgesteld worden of de lever vergroot is, maar een definitieve diagnose van NASH ter onderscheiding van NAFLD kan uitsluitend met een leverbiopsie worden gesteld. Indien leefgewoonten niet worden aangepast, zal de pathologie zich verder voortzetten en uiteindelijk fibrose, cirrose en mogelijk levercarcinoom tot gevolg hebben. Nieuw onderzoek Bij kinderen wordt pediatrische NASH steeds vaker gesignaleerd in combinatie met insulineresistentie en overgewicht. Men vreest dat pediatrische NASH de komende tien jaar epidemische vormen gaat aannemen. Een vervette lever komt vaker voor bij jongens dan bij meisjes. Geschat wordt dat de helft van de te dikke kinderen een vervette lever heeft. In de Verenigde Staten is door de National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK; onderdeel van de National Institutes of Health [NIH]) een speciale werkgroep opgericht om onderzoek te verrichten naar NAFLD en naar NASH. Deze werkgroep heet de Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Clinical Research Network en focust op alle facetten van NAFLD/NASH. Het installeren van een dergelijke werkgroep laat zien dat de NAFLD/NASH-problematiek in de VS ernstig wordt genomen. Voor wat betreft de therapie is een tweetal onderzoeken gestart met vitamine E in hoge dosering en orale antidiabetica. De resultaten van deze twee onderzoeken zijn recent gepubliceerd in toonaangevende medische tijdschriften. Het ene betrof een onderzoek bij kinderen, gepubliceerd in de Journal of the American Medical Association (JAMA). Het andere werd uitgevoerd bij volwassenen en gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. Ontstaan van NAFLD/NASH Genetische factoren zijn nauwelijks in het geding bij het ontstaan van NAFLD/NASH, hooguit bij personen die eraan lijden en normaal op gewicht zijn. Het zijn verkeerde eet- en leefgewoonten die leiden tot een ontregeling van vooral de vet- en suikerhuishouding. Eén uiting daarvan is dat vrije vetzuren moeilijk de lichaamscellen kunnen binnengaan en zo in de lever terechtkomen, waar ze bijdragen aan de vervetting. Meestal zijn de triglyceriden dan verhoogd en het HDL-cholesterol verlaagd. Het is dus voor de hand liggend dat het risico van cardiovasculaire ziekten is vergroot, temeer daar bij voortschrijding van het ziekteproces meer sprake is van oxidatieve stress en ontstekingsmediatoren. De vrije vetzuren die in de lever zijn terechtgekomen, kunnen worden geoxideerd. De zuurstofradicalen en de lipidenperoxidatie doen de vorming van ontstekingsmediatoren zoals TNF-alfa en Il-6 toenemen. Ook apoptose en necrose kunnen het gevolg zijn. JAMA: vitamine E bij kinderen Het JAMA-onderzoek, dat de TONIC (Treatment of NAFLD in Children) trial werd gedoopt, werd uitgevoerd in tien academische ziekenhuizen in de Verenigde Staten. In drie groepen verdeeld kregen 173 kinderen met NAFLD/NASH vitamine E (800 IE), of het orale antidiabeticum metformine (1000 mg) of een placebo gedurende bijna twee jaar (96 weken). 2 De leeftijd van de kinderen varieerde van 8 tot 17 jaar. Naast de interventie werden de kinderen geadviseerd over goede voeding en regelmatige lichaamsbeweging. De diagnose NAFLD en/of NASH was gesteld met behulp van een leverbiopsie en ook aan het eind van de interventie werd een leverbiopt genomen. Het effect van de behandelingen werd in de eerste plaats afgeleid (primaire uitkomstmaat) aan de hand van een daling van het leverenzym ALAT (alanineaminotransferase). Als secundaire uitkomstmaten dienden uitkomsten van de leverbiopsie: bij alle 173 kinderen de NAFLD-activity-score (een score van 0 tot ORTHO 4-2011 151
Vitamine E is effectief gebleken in onderzoek bij kinderen en volwassenen met NAFLD/ NASH. 8 van histologische activiteit op basis van vervettingsgraad, lobulaire ontsteking en hepatocellulaire ballooning [vergrote levercellen met specifieke pathologie]) en bij 121 kinderen met NASH (subgroep) genezing van de leverontsteking. Dat de uitkomstmaten hier zo gedetailleerd worden beschreven is noodzakelijk om de conclusie van de studie, zoals die is geformuleerd door de onderzoekers in hun publicatie, goed te begrijpen (in het ORTHO-hoofdredactioneel op pag. 191 wordt hier dieper op ingegaan). Resultaten De resultaten na 96 weken waren als volgt. Voor de primaire uitkomstmaat (ALAT): met vitamine E-suppletie nam ALAT bij 26% van de kinderen effectief af en deze afname was met vitamine E sneller (binnen zes maanden) dan met metformine of placebo (pas na twee jaar). In de metformine- en placebogroep was het percentage ALAT-afname respectievelijk 16 en 17%. De verschillen tussen vitamine E en placebo bleken statistisch nietsignificant (p=0,26). Werd per groep gekeken naar de gemiddelde afname van ALAT tijdens de interventie, dan bleek deze het grootst in de vitamine E-groep, maar wederom statistisch (net) niet-significant (p=0,07). De secundaire uitkomstmaten, vastgesteld met behulp van de leverbiopten, leverden de volgende resultaten op. De NAFLD-activity-score kwam met vitamine E wederom als meest gunstige tevoorschijn en weer net niet-significant ten opzichte van placebo (p=0,02; metformine p=0,25). De gemiddelde verandering in de hepatocellulaire ballooning score liet een vergelijkbare uitkomst zien (vitamine E ten opzichte van placebo p=0,06). Het meest opmerkelijke resultaat was dat 58% van de subgroep NASH-kinderen, dus met de ernstiger vorm van de leverziekte, met vitamine E niet langer NASH hadden tegen 41% van de kinderen op metformine en 28% van de kinderen op placebo. Dit verschil was statistisch hoog significant (p=0,006). Vooral de hepatocellulaire ballooning was verbeterd. Toch hebben de onderzoekers besloten deze belangrijke uitkomst, weliswaar van de secundaire uitkomstmaat (maar wél veel specifieker [verbetering van pathologisch weefsel] dan de ALAT-daling), niet in hun eindconclusie op te nemen: Noch vitamine E noch metformine had een beter effect dan placebo wat betreft de primaire uitkomstmaat, daling van ALAT bij kinderen met NAFLD. Bovendien liet vitamine E, hoewel (net) niet altijd significant, op alle parameters betere resultaten zien dan placebo en metformine. Met hun eindconclusie geven de onderzoekers een vertekend beeld van hun studie naar de werking van vitamine E bij NAFLD/NASH bij kinderen (zie ook redactioneel, pag. 191). New England Journal of Medicine: vitamine E bij volwassenen In de New England Journal of Medicine werden de resultaten gepubliceerd van een studie bij volwassen NASH-patiënten. 3 Aan dit onderzoek namen 247 personen deel met deze leverontsteking en die geen diabetes hadden. Ze werden willekeurig in drie groepen verdeeld en kregen gedurende 96 weken 800 IE vitamine E per dag, 30 mg pioglitazon (oraal antidiabeticum) of een placebo. Het effect van de behandeling werd onder andere vastgesteld met behulp van leverbiopten, namelijk vermindering van leververvetting (steatose), weefselontsteking en verbindweefseling (fibrose). Ook de leverenzymen ALAT en ASAT (aspartaat-aminotransferase) werden gemeten. Suppletie met vitamine E leidde tot een snelle en significante verbetering van NASH. Dit in tegenstelling tot gebruik van het medicijn pioglitazon of placebo. Gebruik van vitamine E en pioglitazon leidde tot een significante verlaging van ALAT en ASAT en tot een afname van histologisch vastgestelde leververvetting, het voorstadium van NASH. Beide middelen hadden geen effect op de mate van fibrose. Personen die pioglitazon gebruikten hadden meer gewichtstoename dan de overige proefpersonen. Het aantal gemelde bijwerkingen was voor alle groepen gelijk. De onderzoekers concludeerden dat vitamine E, maar niet pioglitazon, effectiever was dan placebo bij NASHpatiënten zonder diabetes. Mitochondriale disfunctie Mitochondriale disfunctie speelt hoogstwaarschijnlijk een sleutelrol in de pathogenese van NAFLD naar NASH. 1 Deze disfunctie leidt tot oxidatieve stress en ontsteking. Onafhankelijk van de oorzaak van NASH worden hierdoor naast ontstekingsmediatoren vrije zuurstofradicalen gevormd. Wanneer bovendien veel vetzuren aanwezig zijn, zal dat leiden tot een toename van lipidenperoxidatie waardoor levercellen worden 152 ORTHO 4-2011
beschadigd. Dit zal weer leiden tot een verstoorde functie van de ademhalingsketen in de mitochondriën, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat waarbij meer en meer radicalen worden gevormd. Met kennis van dit mechanisme startten Italiaanse onderzoekers een klinisch onderzoek met L-carnitine om te bestuderen of dit voedingssupplement hierop een positieve werking had bij NASH-patiënten. 4 Zij hadden vastgesteld dat L-carnitine de vetzuurspiegels verlaagt, oxidatieve stress vermindert en ook de ontstekingsmediatoren moduleert. Zo werkt L-carnitine als antioxidant, naast de belangrijke functie om de langeketenvetzuren over de binnenste membraan van de mitochondriën te vervoeren en zo een bijdrage te leveren aan een betere bètaoxidatie en energievoorziening in de cellen. Daarenboven helpt L-carnitine de cellen te ontdoen van potentieel toxische metabolieten en stabiliseert het celmembranen. Het L-carnitine-onderzoek De onderzoekers voerden hun klinische studie uit bij 74 NASH-patiënten. 4 Ook in dit onderzoek werden leverbiopsieën gedaan. Alle proefpersonen werden gevraagd om gedurende de studie een vet- en cholesterolarm voedingspatroon te volgen en een mild bewegingsprogramma uit te voeren. Elke maand werd dit gecheckt en besproken met een diëtist. Ze werden willekeurig over twee groepen verdeeld. De eerste groep (36 personen) slikte naast het dieet iedere dag zowel na het ontbijt als na het avondeten een tablet met 1000 mg L- carnitine. De tweede groep (38 personen) slikte naast het dieet op dezelfde momenten een placebo. De suppletie duurde 24 weken. De uitkomsten waren nog beter dan die van vitamine E. Aan het einde van de onderzoeksperiode hadden 31 patiënten (86%) met L-carnitinesuppletie plus dieet een significante verbetering van het fibrotisch weefsel. Bovendien verbeterden de vervetting (steatose), parenchymale inflammatie en hepatocellulaire schade hoog significant (p<0,001) met L-carnitine plus dieet in vergelijking met de uitgangswaarden. Werd gekeken naar het effect van L-carnitine ten opzichte van placebo, dan had de L-carnitinegroep een significante verbetering wat betreft de histologische parameters steatose, parenchymale inflammatie en NASH-activiteit (p<0,01) en hepatocellulaire schade en fibrose (p<0,05). Hanteerden de onderzoekers zelfs een strikte definitie van histologische verbetering van NASH, dan lieten bijna alle carnitinepatiënten (97%) volgens de onderzoekers een significante verbetering zien. Het effect van L-carnitinesuppletie plus dieet op biochemische parameters was niet minder indrukwekkend. Er traden hoog significante verbeteringen (p<0,001) op bij de leverenzymen ASAT, ALAT, GGTP (gammaglutamyl-transpeptidase), totaal cholesterolgehalte, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden, glucose, HOMA-IR, CRP en TNF-alfa. Suppletie met L-carnitine in combinatie met een aangepaste voeding leidde bij NASH-patiënten dus tot een verbeterde leverfunctie, bloedsuikerspiegel, lipidenprofiel en histologie en een verminderd ontstekingsbeeld. Het lichaamsgewicht (BMI) liet in beide groepen geen noemenswaardige veranderingen zien. Dezelfde Italiaanse onderzoekers meldden in een andere publicatie een gunstig effect van L-carnitine op de bloedvetwaarden bij diabetespatiënten. 5 Eenzelfde suppletie met L-carnitine leidde ten opzichte van placebo tot een significant verminderd geoxideerd LDL-cholesterol in deze patiënten. Voor het onderzoek werden 81 suikerpatiënten gedurende drie maanden over twee willekeurige groepen verdeeld. Niet alleen had L-carnitine een gunstig effect op geoxideerd cholesterol, maar daarenboven waren het LDL-cholesterol en triglyceriden significant verlaagd. Ook verbeteringen van apolipoproteïne A en B en verschillende markers voor lipidenperoxidatie en oxidatieve stress waren significant. Effecten van omega 3-vetzuren Naast vitamine E en L-carnitine zijn nieuwe inzichten betreffende de omega 3-vetzuren vermeldenswaard, gepubliceerd in een overzichtsartikel. 6 De rol van deze visvetzuren voor de gezondheid, vooral voor hart en vaten, is diepgaand onderzocht. Maar ook wat betreft de ondersteuning van de leverfunctie blijken ze een onmiskenbare werking te hebben. In ieder geval van NAFLD is vastgesteld dat sprake is van een laag gehalte aan omega 3-vetzuren en dat dit leidt tot een verhoogde oxidatieve stress en tot NASH. Voorts is vastgesteld dat de omega 3-vetzuren de triglyceridenspiegel verlagen, een indicatie dat de beschikbaarheid van vrije vetzuren in de lever vermindert met daardoor een mogelijk gunstig effect op NAFLD/NASH. Vrije vetzuren in de lever, wanneer deze niet normaal worden gemetaboliseerd, kunnen zich binden aan de zogeheten PPAR s ORTHO 4-2011 153
Werkzame stof dagdosis duur werkingsmechanisme belangrijkste effecten Vitamine E 800 IE 2 jaar oxidatieve stress < NASH < herstel mitochondriale pathohistologisch < membraanpotentiaal leverenzymen < ontsteking < L-carnitine 2 x 1000 mg half jaar oxidatieve stress < NASH < apoptosis < pathohistologisch < mitochondriale dysfunctie < leverenzymen < CRP < ontsteking < TNF-alfa < lipidenprofiel > glucose < suikerstofwisseling > tot-cholesterol < insulineresistentie < LDL-cholesterol < HDL-cholesterol > triglyceriden < ontgifting (bijv. van geoxideerde vetzuren) > celmembraanstabiliteit > Omega 3-vetzuren 1000-8000 mg half jaar tot jaar omega-6/omega-3 < NAFLD/NASH < oxidatieve stress < fibrose < invloed op genexpressie via leverenzymen < PPAR-alfa en SREBP-1 ontsteking < celmembraanstabiliteit > triglyceriden < cholesterol < * Vermijden: fructose/sucrose, glutamaat (MSG, Vetsin, E621-624), alcohol, junkfood (ter regulering van darmfunctie). Aanvullend: probiotica, vitamine C, groene thee, magnesium, N-acetylcysteïne, silymarine, choline, SAMe (en andere homocysteïneverlagers als foliumzuur, vitamine B6 en vitamine B12). Tabel. Overzicht van de effecten van vitamine E, L-carnitine en omega 3-vetzuren in patiënten met NAFLD/NASH. * Aanvullende maatregelen ter ondersteuning van de therapie. 1 <: kleiner/minder; >: groter/beter. (peroxisome proliferator-activated receptors). Dit is een belangrijke groep eiwitten die fungeren als transcriptiefactoren en als zodanig een functie hebben bij het reguleren van de genexpressie. PPAR-alfa, vooral actief in de lever, reguleert de expressie van genen die programmeren voor de synthese van enzymen die betrokken zijn bij de vetstofwisseling en de glucosehomeostase. Wanneer de activiteit van PPAR-alfa door de vrije vetzuren is geremd, zullen ook vrije radicalen ontstaan die bijdragen aan de ontwikkeling van NASH. Fructose is een voedingsstof die bij overconsumptie de PPAR-alfaactiviteit remt. Vooral in de farmaceutische wereld is er veel belangstelling voor PPAR s, omdat bepaalde medicijnen de activering ervan kunnen vergroten. De omega 3-vetzuren hebben deze eigenschap ook en daarnaast nog via PPAR-alfa anti-inflammatoire eigenschappen die de vorming van ontstekingsmediatoren TNF-alfa en Il-6 reguleren. Bovendien downreguleren de omega 3-vetzuren een andere transcriptiefactor, SREBP-1 (sterol regulatory elementbinding protein-1), die betrokken is bij de omzetting van koolhydraten in vet (de novo lipogenese) en bij de glycolyse. Deze functies leiden tot een verhoging van triglyceriden in de lever. Mogelijk dat via al deze mechanismen het ontstaan van NASH (ontsteking) uit het voorstadium NAFLD (vervetting) door omega 3-vetzuren gunstig wordt beïnvloed. Overzichtsartikel met omega 3-vetzuren Dit was reden voor Schotse onderzoekers om een en ander in een overzichtsartikel te inventariseren. 6 Zij hadden in Medline en PubMed gezocht naar relevante humane studies. Helaas was de opbrengst nog karig met vier humane studies die alle methodologische tekortkomingen hadden. Ook werd niet echt onderscheid gemaakt tussen NAFLD en NASH. De doseringen liepen uiteen van 1000 mg tot 9000 mg en de interventieduur van twee maanden (studie met hoogste dosering) tot een jaar. Het bleek dat omega 3-vetzuren de functie van de lever in het algemeen verbeterden. Daarnaast werd de gevoeligheid voor insuline verhoogd bij personen met NAFLD en hadden de vetzuren een ontstekingsremmende werking. Omdat in de publicatie ruime aandacht werd besteed 154 ORTHO 4-2011
aan informatie afkomstig van dierexperimenteel onderzoek en bovendien de werkingsmechanismen van de omega 3-vetzuren gedetailleerd werden besproken, tekende zich een beeld af van het gunstig effect van deze visvetzuren. Deze worden ondersteund door de uitkomsten van de genoemde humane studies. Volgens de onderzoekers is wellicht de scheefgroei in het westerse menu van de verhouding omega 6- en omega 3-vetzuren een goede verklaring voor de toename van niet alleen hart- en vaatziekten, maar ook voor de leverziekten NAFLD /NASH in de westerse bevolking. Zij stellen dat deze verhouding nu 15 : 1 is, terwijl deze vanuit gezondheidsoogpunt eerder 3 : 1 behoort te zijn. In hun conclusie kwalificeren de onderzoekers de omega 3-vetzuren als een veelbelovende behandeling van NAFLD. Ze concluderen dat omega 3-vetzuren als behandeling ingezet kunnen worden bij leververvetting. Wel zijn ze van mening dat er dringend behoefte is aan gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies die hun conclusie bevestigen. Orthomoleculaire slotbeschouwing Opvallend, maar niet verwonderlijk is dat alle onderzoekers de mening zijn toegedaan dat verbetering van leef- en eetgewoonten de basis vormt voor de therapie van NAFLD/NASH. De voedingssupplementen die in dit artikel de revue passeren zijn hierbij een effectieve aanvulling, vooral wanneer de leveraandoening in een verder gevorderd stadium is (NASH). Dat voedingsmaatregelen en voedingssuppletie effectief zijn, wijst in de richting dat het om een echte stofwisselingsziekte gaat, waarbij medicijnen minder effectief en minder snel werkzaam zijn. Het feit dat de vitamine E-onderzoeken gefinancierd zijn met Amerikaans overheidsgeld, laat zien dat van deze therapie veel wordt verwacht. Ook wordt er wel gecombineerd, zoals in een onderzoek bij ouderen met een combinatie van atorvastatine (20 mg) met vitamine C (1000 mg) en E (1000 IE). De kans op NAFLD was in deze populatie met 71% verlaagd. 7 Toepassing van L-carnitine plus het vet- en cholesterolarme dieet bij NAFLD/NASH is bijzonder veelbelovend. De uitkomsten van het Italiaanse onderzoek overtroffen alle verwachtingen door op de meest uiteenlopende parameters die ook van grote betekenis zijn voor het metabool syndroom en hart- en vaatziekten, een hoog significant effect te hebben. Onderzoek met voedingsstoffen zoals in dit artikel beschreven, wordt uitgevoerd alsof het onderzoek met medicijnen betreft. Dat desondanks gunstige effecten worden gevonden, geeft aan dat deze voedingsstoffen bijzonder effectief zijn bij de behandeling van NAFLD/ NASH. Verondersteld mag worden dat een combinatie van de voedingssupplementen een nog gunstiger effect zal laten zien. In deze zin is kennis over andere effectieve voedingsstoffen eveneens gewenst. 1 Ook kan het hooggedoseerd vitamine E-supplement als antioxidant dienen om oxidatie van de kwetsbare omega 3-vetzuren te voorkomen. In alle onderzoeken zijn geen noemenswaardige nadelige effecten waargenomen van de onderzochte orthomoleculaire stoffen. 1. Schuitemaker GE. Non-alcoholische vervette lever; deel 1, 2 en 3. ORTHO 2009; 27(3:122; 4:150; 5:218) Ook beschikbaar in ORTHO-bibliotheek; /orthomoleculairebibliotheek) 2. Lavine JE, Schwimmer JB, [..], Robuck PR; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011; 305(16):1659-68 3. Sanyal AJ, Chalasani N, [..], Robuck PR; NASH CRN. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010; 362(18):1675-85 4. Malaguarnera M, Gargante MP, [..], Galvano F. L-carnitine supplementation to diet: a new tool in treatment of nonalcoholic steatohepatitis-a randomized and controlled clinical trial. Am J Gastroenterol 2010; 105(6):1338-45 5. Malaguarnera M, Vacante M, [..], Motta M. L-Carnitine supplementation reduces oxidized LDL cholesterol in patients with diabetes. Am J Clin Nutr 2009; 89(1):71-6 6. Masterton GS, Plevris JN, Hayes PC. Review article: omega-3 fatty acids - a promising novel therapy for non- alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31(7):679-92 7. Foster T, Budoff MJ, [..], Guerci AD. Atorvastatin and antioxidants for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: the St Francis Heart Study randomized clinical trial. Am J Gastroenterol 2011; 106(1):71-7 ORTHO 4-2011 155