UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Academiejaar DE THERAPIE VAN INACTIEVE OF WEINIG ACTIEVE OVARIA BIJ HET RUND.

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2008-2009 DE THERAPIE VAN INACTIEVE OF WEINIG ACTIEVE OVARIA BIJ HET RUND door Lieven VANOVERSCHELDE Promotor: Prof. dr. de Kruif A. Studieproject in het kader van de Masterproef

INHUDSOPGAVE Samenvatting...1 1. Inleiding...2 2. Literatuurstudie...3 2.1. Pathogenese...3 2.2. Behandeling van weinig actieve of inactieve ovaria...5 2.2.1. Niet-hormonale behandeling...5 2.2.1.1. Afwachten...5 2.2.1.2. Eliminatie van predisponerende factoren...5 2.2.1.3. Spenen...6 2.2.1.4. Het gebruiken van een stier...7 2.2.2. Hormonale behandeling...7 2.2.2.1. Gonadotroop releasing hormoon (GnRH)...7 2.2.2.2. Progesteron...8 2.2.2.2.1. Werkingsmechanisme...8 2.2.2.2.2. Toedieningswijzen...8 2.2.2.2.3. Progesteron gecombineerd met andere behandelingen...10 2.2.2.3. ecg of equine chorion gonadotrophine...10 2.2.2.3.1. Eigenschappen...10 2.2.2.3.2. Gebruik van ecg...10 3. Discussie...11 4. Literatuurlijst...12 De auteur geeft toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en deze promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

SAMENVATTING In deze literatuurstudie worden de verschillende therapieën besproken voor weinig actieve of inactieve ovaria bij het rund. Allereerst wordt beschreven hoe runderen aan dergelijke ovaria komen. Hierdoor wordt een beter inzicht verkregen in het werkingsmechanisme van de besproken therapieën. Zowel enkele fysiologische als pathologische aspecten worden besproken. De therapieën worden onderverdeeld in niet-hormonale en hormonale behandelingen. Geduldig afwachten (de meest gebruikte therapie bij hoogproductief melkvee), eliminatie van de predisponerende factoren en bij zoogkoeien spenen/beperkt zogen vormen de belangrijkste niethormonale therapieën. Daarnaast kan de ovariële activiteit ook worden gestimuleerd met behulp van een stier; echter hiervan wordt in de praktijk nagenoeg geen gebruik gemaakt. Hormonale behandelingen omvatten Gonadotroop releasing hormoon preparaten, intravaginale progesteron preparaten (CIDR, PRID ) en ecg. Ook combinaties van de verschillende therapieën worden vaak gebruikt.

1. INLEIDING Deze literatuurstudie gaat over de therapie van weinig actieve of inactieve ovaria bij het rund. Weinig actieve of inactieve ovaria wordt in de literatuur vaak omschreven als ware anoestrus. Zoals de term doet blijken wordt het dier niet in oestrus (= tochtig) gezien. Het is een toestand waarbij de ovaria klein en hard zijn. Bij rectaal onderzoek kunnen enkele follikeltjes gevoeld worden. Deze geraken echter niet verder dan het pre-ovulatoire stadium. In veel gevallen zijn er zelfs geen follikels te voelen. Er is in geen geval een corpus luteum aanwezig (Andrews et al., 2004). Dergelijke ovaria kunnen soms als fysiologisch beschouwd worden. Voor de puberteit zijn de ovaria inactief. Er dient rekening mee gehouden te worden dat vleesvee, en dit geldt in het bijzonder voor het witblauwe ras, duidelijk later geslachtsrijp is dan melkvee (geslachtsrijp op ± 10-12 maanden). Bij vleesvee is het s winters een normaal gegeven dat dieren van 15 tot 18 maanden oud volledig inactieve ovaria hebben. Pas in april/mei komt de cyclus op gang. Tijdens de winter is er een negatief effect op de fertiliteit. Door de geringe hoeveelheid licht wordt het optreden van de oestrus uitgesteld. De voeding is in de winter soms slechter dan in het voorjaar wat kan leiden tot een achteruitgang in gewicht en dus ook in vruchtbaarheid (de Kruif et al., 1992). Ook eerstekalfsdieren hebben meer problemen met het in bronst komen dan oudere koeien (de Kruif et al., 1992). Wanneer het kalf bij de koe blijft wordt het optreden van de 1 ste bronst na da partus uitgesteld (Noakes et al., 2001). Bij koeien die net gekalfd hebben is het een normaal gegeven dat er kleine ovaria aanwezig zijn, en wel gedurende een aantal weken (Noakes et al., 2001). Men moet deze fysiologische toestanden duidelijk onderscheiden van de pathologische. Deze komen voornamelijk voor na de partus bij melkvee. Ze worden veroorzaakt door talrijke factoren. De meest belangrijke en bekendste oorzaak is een negatieve energiebalans (N.E.B.) gedurende de pieklactatie (Ball en Peters, 2004). Daar de rundveehouderij een belangrijke economische bezigheid is, moeten de dieren zo snel mogelijk opnieuw in oestrus komen. Als dit te lang duurt, is er een verlenging van het interval partus- 1 ste inseminatie en hierdoor een verlenging van de tussenkalftijd. Een verlengde tussenkalftijd resulteert in extra kosten gaande van 0.8 tot 2 per dag per koe. Daarom is de behandeling van ware anoestrus ook belangrijk. De therapie kan worden onverdeeld in een niet-hormonale behandeling (bijvoorbeeld een etiologische therapie) en een hormonale behandeling (bijvoorbeeld met progesteron). Doch, er moet op gewezen worden dat een behandeling niet steeds noodzakelijk is. Gewoon afwachten is vaak de beste therapie (bijvoorbeeld wachten tot de puberteit optreedt), en bij melkvee in een diepe N.E.B. is dit soms de enige therapie. In deze literatuurstudie wordt eerst de pathogenese besproken om het werkingsmechanisme van de behandelingen beter te begrijpen. Daarna komen de verschillende behandelingen aan de orde. 2

2. LITERATUURSTUDIE 2.1. PATHOGENESE Vóór de puberteit zijn de ovaria klein en hard. Deze inactiviteit is fysiologisch. Tijdens de puberteit komt hier verandering in. Het is een heel complexe toestand waarbij er een rijping ontstaat van de hersenen-hypothalamus-hypofysaire-gonadale as. Dit alles leidt tot het ontstaan van een normale reproductieve capaciteit, met actieve ovaria (Andrews et al., 2004). Het tijdstip waarop de puberteit wordt bereikt is afhankelijk van een groot aantal factoren. De belangrijkste zijn: het ras, het gewicht en het jaargetijde. Bij melkveerassen treedt de puberteit vroeg op (6-12 maanden), zeker als ze goed zijn gevoed en niet in een donkere stal zijn gehuisvest. Vleesrassen zijn duidelijk later geslachtsrijp (10-18 maanden). Het is bijvoorbeeld goed mogelijk dat men in februari wordt geconsulteerd voor een koppel dikbilpinken van bijna 18 maanden oud waarvan er nog geen enkele oestrus heeft vertoond. De voeding speelt ook een belangrijke rol om op tijd de puberteit te bereiken. Tijdens de winter zal de puberteit worden uitgesteld. Het te laat bereiken van de puberteit vereist behandeling (zie verder). Vanaf welke leeftijd men kan besluiten tot een uitgestelde puberteit is sterk variabel, maar het trachten te induceren van bronst bij vleesveepinken die te jong zijn (< 15 maanden) is meestal zinloos (de Kruif et al., 1992). Zoals reeds gezegd in de inleiding worden inactieve of weinig actieve ovaria vooral gezien bij melkvee en zoogkoeien na de partus. Hoge progesteron concentraties zijn aanwezig geweest gedurende de dracht. Deze hebben een negatieve feedback veroorzaakt op de hypothalamo-hypofysaire as, zodat er kort na de geboorte weinig folliculaire activiteit aanwezig is. Post partum anoestrus kan dus als een normaal facet van de reproductie gezien worden. Enkele dagen post partum valt deze negatieve feedback weg en secreteert de hypothalamus opnieuw gonadotroop releasing hormoon (GnRH). De hypofysevoorkwab gaat in respons hierop opnieuw de gonodotrofines, follikel stimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) secreteren. Deze werken in op de ovaria (Noakes et al., 2001). Figuur 1. Het hervatten van de ovariële cyclus bij een melkkoe gedurende de eerste 20 dagen post partum. ---- = uterusinvolutie ; = FSH concentratie in het plasma; = follikels > 4 mm ; = selectie van dominantie follikel; = atresie van onderschikte follikel; * = het lot van de eerste dominante follikel is afhankelijk van LH release frequentie (uit Andrews et al., 2004) In figuur 1 is te zien dat een stijging van FSH noodzakelijk is om de vroege groei van follikels mogelijk te maken. Als er om één of andere reden te weinig afscheiding is van FSH worden de ovaria te weinig 3

gestimuleerd. Als er voldoende FSH secretie is, ontstaat er groei van follikels en uiteindelijk de vorming van een dominante follikel. Echter opdat de dominante follikel verder gaat rijpen, ovuleren en er dus een volwaardige ovariële cyclus zou zijn, moet nog aan enkele voorwaarden worden voldaan. De meest belangrijke factor is de LH release frequentie. Een bepaalde drempelwaarde moet worden bereikt alvorens finale follikelrijping, oestrus en/of ovulatie kan plaatsvinden (Ball en Peters, 2004). Wanneer dit alles niet op tijd gebeurt (de post partum anoestrus duurt te lang), kunnen we spreken van een pathologische toestand en is een behandeling vereist (zie verder). Anoestrus ontstaat dus steeds op dezelfde wijze: om de één of andere reden is er te weinig afscheiding van FSH en/of LH uit de hypofyse, zodat de ovaria te weinig gestimuleerd worden (Mijten en de Kruif, 1992). Bij melkvee is een N.E.B. de meest voorkomende oorzaak van ware anoestrus. Na de partus kan de hoog producerende melkkoe de voedselopname niet genoeg verhogen om tegemoet te komen aan de verhoogde behoefte voor lactatie. Lichaamsreserves worden aangesproken om het tekort aan te vullen. Hierdoor zien we een daling van insuline-like growth factor-1 en insuline, die er normaal voor zorgen dat de dominante follikel voldoende oestrogenen produceert waardoor er een voldoend hoge LH-piek verkregen wordt (Ball en Peters, 2004). Volgens Beam en Butler (1999) is het interval tussen het afkalven en het bereiken van het dieptepunt van de N.E.B. (EB NADIR) even belangrijk voor de fertiliteit als de eigenlijke diepte van het dieptepunt (EB LEVEL) (zie figuur 2). Hoe langer het interval afkalven bereiken van het dieptepunt van de N.E.B., hoe langer het duurt vooraleer de LH release frequentie toeneemt. Een volwaardige ovariële cyclus wordt dan uitgesteld. Ook wanneer de N.E.B. dieper is, zien we een gelijkaardige situatie. Bij een diepe N.E.B. duurt het langer tot er herstel is van de conditie van de koe en hierdoor duurt het ook langer tot er een normale LH release frequentie is. Figuur 2. Daling van insuline-like growth factor-1 (IGF-1) leidt tot een daling in oestrogenen (E2) waardoor de LH-piek niet wordt bereikt. Het interval tussen afkalven en bereiken van het dieptepunt van de N.E.B.(EB NADIR) en het eigenlijke dieptepunt (EB LEVEL) spelen een belangrijke rol bij de fertiliteit (uit Beam en Butler, 1999). Bij zoogkoeien zorgt het zuigende kalf voor een verminderde LH release frequentie (Williams en Griffith, 1995). Dit zou worden veroorzaakt door bepaalde sensorische interacties tussen het kalf en het moederdier. Het kunnen zien en horen van het kalf zou een belangrijke factor zijn (Viker et al.,1989). Over de rol van prolactine zijn de meningen verdeeld. Karg en Schams (1974) en de Kruif et al. (1992) beweren dat het zuigen en het zien/horen van het kalf een stijging van het prolactine veroorzaakt en hierdoor een verminderde afgifte van LH uit de hypofyse, wat resulteert in een 4

onvoldoende activiteit van de ovaria. Williams en Ray (1980) denken dat prolactine geen rol zou spelen. Ook lichtinvloeden spelen een rol bij het op gang komen van de cyclus. De meeste vleesrunderen kalven aan het einde van de winter en in het voorjaar. Op gespecialiseerde bedrijven wordt er echter naar gestreefd het afkalfseizoen meer te spreiden. Dit houdt in dat er meer afkalvingen in de herfst zullen plaatsvinden, hetgeen de fertiliteit negatief beïnvloedt. Dit komt door de geringe lichthoeveelheid in de herfst en winter. Ook op donkere stallen treedt de oestrus minder gemakkelijk op (de Kruif et al., 1992). Lamming et al. (1981) zagen echter dat zoogkoeien die afkalfden tussen januari en juni (meer licht) meer tijd nodig hadden om terug normaal te cycleren dan koeien die afkalfden tussen juli en december. Het seizoen en hieruit volgend de lichtinvloed spelen dus een belangrijke rol in de pathogenese. Het exacte mechanisme is nog niet bekend bij het rund. 2.2. BEHANDELING VAN WEINIG ACTIEVE OF INACTIEVE OVARIA 2.2.1. Niet-hormonale behandeling 2.2.1.1. Afwachten Talrijke farmaca (zie verder) kunnen worden ingezet om ware anoestrus te behandelen. Meestal zijn deze behandelingen overbodig daar het niet cycleren van de koe meestal spontaan overgaat. Daarom zijn experimenten met hormonale therapieën waarbij geen controlegroep aanwezig is, waardeloos (Mijten en de Kruif, 1992). Wanneer ware anoestrus optreedt in de winter is er héél vaak spontaan herstel in de lente (Laing, 1979). Bij afgekalfde vaarzen met inactieve ovaria is het zonder meer aan te bevelen te wachten met behandelen tot het voorjaar (de Kruif et al., 1992). Het trachten te induceren van bronst bij pinken die te jong (< 15 maanden) en dus nog niet aan hun puberteit toe zijn, is meestal zinloos (de Kruif et al., 1992). Ook bij melkvee in erge N.E.B. moet er in de praktijk gewacht worden tot er voldoende herstel is van de conditie, alvorens een hormonale behandeling resultaat heeft. Algemeen kan men besluiten dat afwachten veruit de meest gebruikte therapie is in de praktijk. 2.2.1.2. Eliminatie van predisponerende factoren Omdat talrijke factoren aanleiding kunnen geven tot inactieve ovaria is het dan ook logisch dat wanneer men die factoren elimineert, de inactiviteit zal verdwijnen. Zo kan hypofosfatemie leiden tot ware anoestrus. Een fosfordeficiënte koe met inactieve ovaria heeft, bij het toedienen van fosfor, een kans van 70% om de week daarna in oestrus te komen (Noakes et al., 2001). Stress wordt ook vaak genoemd als etiologische factor. Echter deze factor is veel moeilijker in te schatten. Zo kan men bijvoorbeeld verhinderen dat koeien worden verhokt op stressvolle momenten. Ook hittestress is een belangrijke oorzaak. Het voorzien van een overkapping kan hierbij helpen. Tocht moet worden vermeden. Vaak wordt ware anoestrus gezien bij dieren die erg mank zijn ( wrak vee ) (Noakes et al., 2001). Uit tal van deze voorbeelden blijkt dat management een zeer belangrijke rol speelt. Vaak is het zo dat de later besproken hormonale behandelingen slechts helpen als de predisponerende factoren zijn uitgeschakeld. Opgemerkt dient te worden dat de eliminatie van die 5

factoren niet altijd gemakkelijk is. Een typisch voorbeeld hiervan is de N.E.B. tijdens de pieklactatie. N.E.B. is een belangrijke oorzaak van inactieve ovaria bij hoog productief melkvee (zie hoger). Het is dan ook zeer belangrijk om tijdens de dracht en in het begin van de lactatie de melkkoe te voederen naar behoefte. Heel belangrijk hierbij is het bepalen van de BCS (body condition score) gedurende de droogstand en vroege lactatie (Andrews et al., 2004). Perea et al. (2008) zagen dat het toedienen van synthetische of natuurlijke progsteronen samen met ecg (zie verder) of andere hormonen pas een goed effect kregen indien koeien al voldoende hersteld waren van hun N.E.B. (BCS: 3, schaal 1-5). Maar tegenwoordig hebben we te maken met zeer hoogproductieve koeien. Deze produceren zoveel melk dat zelfs bij een maximale voedselopname (de opnamecapaciteit is verzadigd) er nog onvoldoende energie wordt opgenomen om tegemoet te komen aan de behoefte voor lactatie. Het voederen naar behoefte kan niet worden voldaan en de N.E.B. blijft bestaan. Figuur 3 toont de energiestroom bij de lacterende koe. De minste energie wordt gestoken in reproductie. De ovaria vallen snel stil en dit tot het moment dat de N.E.B. voldoende klein of positief is geworden. Dit kan pas verwacht worden als de melkproductie vermindert en kan niet worden verkregen via een verhoogde voedselopname bij zeer hoogproductief melkvee. Figuur 3. Energiestroom bij de lacterende koe. De dikte van de pijlen geeft de mate van de energiestroom weer (uit Andrews et al., 2004). 2.2.1.3. Spenen Bij zoogkoeien worden inactieve ovaria vaak veroorzaakt door het zuigende kalf (= lactatieanoestrus). Tijdelijk spenen of beperkt zogen (eventueel samen met een hormonale behandeling) zijn effectieve therapieën (Noakes et al., 2001). Talrijke artikels zijn hierover verschenen. Sommige studies tonen een verbetering van de voortplanting aan door het tijdelijk spenen (bv. Williams et al., 1982). Bij andere studies is dit niet zo ( bv. Odde et al., 1986). Het effect van tijdelijk spenen is echter afhankelijk van talrijke factoren zoals het ras, de conditie van de koeien bij het kalven en tijdens de fokperiode, het aantal dagen post partum (= p.p.), maar ook de duur van het tijdelijk spenen speelt een rol (Belloso et al., 2002). Perea et al. (2008) menen dat er minstens 96 uur nodig is alvorens er een normale LH release frequentie is. Bij dieren gehouden onder gelijke omstandigheden is er op 90 dagen p.p. geen verschil in interval partus - eerste oestrus indien gespeend wordt gedurende 96 of 120 uur. Wanneer de speenduur korter is dan 48 uur is er geen verkorting van het interval, in tegenstelling tot spenen gedurende 96 of 120 uur. De Kruif et al. (1992) beweren echter dat als het kalf gedurende 48 tot 72 uur wordt verwijderd, het optreden van de oestrus toch al wordt gestimuleerd. 6

Enkel verwijderen is niet voldoende, de koe mag het kalf noch horen noch zien. Of het nu 48 of 72 is, maakt niet veel uit. Wat de conditie van de koe betreft op het moment van afkalven: verwijdering van het kalf heeft meer effect bij koeien die in een onvoldoende conditie hebben afgekalfd en/of te weinig voer post partum hebben gekregen dan bij koeien waarbij dit niet het geval is geweest (de Kruif et al., 1992). Daarnaast kan het kalf worden verwijderd aan het begin van het dekseizoen. De beste resultaten worden verkregen als hiermee tot ongeveer de 70 ste dag p.p. wordt gewacht (de Kruif et al., 1992). Ook kan beperkt zogen toegepast worden. Beperkt zogen éénmaal per dag voor 30 tot 90 minuten beginnend op dag 21 tot dag 30 post partum zorgt voor een verkorting van het p.p. anoestrus interval. Wanneer dit 2 maal per dag wordt gedaan is er geen bijkomende verkorte p.p. anoestrus (Yavas en Walton, 2000). In de praktijk wordt het tijdelijk spenen of beperkt zogen niet graag toegepast daar dit leidt tot problemen met het management: verhoogde voederkosten, meer werk voor de veehouder en een mindere groei van het kalf (Yavas en Walton, 2000). Doch, Perea et al. (2008) zagen dat spenen gedurende 120 uur bij kalveren van 90-120 dagen oud geen negatief effect had op de groei van het kalf. 2.2.1.4. Het gebruiken van een stier Blootstelling van p.p. koeien aan een stier kan een verkorting van de p.p. anoestrus veroorzaken, echter de resultaten zijn niet allemaal even goed. Het hangt af van talrijke factoren: het seizoen, B.C.S. bij de partus, het p.p. stadium tijdens welke de stier wordt gebruikt,. Goede resultaten worden ook slechts verkregen als de stier onmiddellijk en continue wordt gebruikt na de partus. Daarom is het gebruik van een stier onvoorspelbaar en onpraktisch (Yavas en Walton, 2000). 2.2.2. Hormonale behandeling 2.2.2.1. Gonadotroop releasing hormoon (GnRH) Het GnRH wordt ook wel het gonadoliberine, LH-RH of LH-FSH-RH genoemd. Het is een decapeptide afkomstig uit de hypothalamus. De chemische structuur werd opgehelderd in de jaren zeventig. Al vlug hierop volgde een synthetische bereiding van de molecule, volgens de internationale nomenclatuur gonadoreline genoemd. Daarna werden er bepaalde substituties uitgevoerd van aminozuren waardoor er verschillende agonisten en antagonisten ontstonden. Bekende agonisten zijn het decapeptide Fertirelinacetaat en het nonapeptide Busereline (Receptal ; Intervet). De biologische activiteit van GnRH berust op de vrijstelling van FSH en LH uit de hypofyse. Een eenmalige toediening stimuleert voornamelijk de vrijstelling van LH (Mijten en de Kruif, 1992). Daaruit kan men besluiten dat het toedienen van GnRH enkel effectief is in aanwezigheid van een dominante follikel (Andrews et al., 2004). Bij dieren die in diepe anoestrus verkeren, moet dan ook niet veel succes verwacht worden van een GnRH behandeling. De eerste experimenten met GnRH bij dieren met ware anoestrus werden uitgevoerd met één injectie. De resultaten waren niet erg overtuigend daar men heeft vastgesteld dat 7

de finale ontwikkeling van een pre-ovulatiore follikel geïnduceerd wordt door een toename van het aantal LH vrijstellingen (zie hoger) (Mijten en de Kruif, 1992). Daarom werden testen uitgevoerd met intermitterde injecties om zo een toename van het aantal LH vrijstellingen te krijgen (Edward et al., 1983). Dit leidde tot een verkorte p.p. anoestrus. Een continue infusie van GnRH is ook succesvol om ware anoestrus te behandelen bij vleeskoeien (McLeod et al., 1984). Maar deze methodes zijn veel te omslachtig om toe te passen in de praktijk. Daar kwam verandering in door Roberge et al. (1992) die het effect van een microgecapsuleerde LHRH-agonist nagingen, dat intramusculair werd toegediend. Deze stelde 15 µg LHRH-agonist per dag vrij, gedurende 30 dagen. De dieren die hiermee werden behandeld, kwamen 12 dagen eerder in oestrus dan onbehandelde dieren (= controle groep). Daar voornamelijk de LH release frequentie een belangrijke rol speelt in het opnieuw gaan cycleren van de dieren werd dit in deze studie ook onderzocht. Men vond dat de behandelde groep tussen dag 10 en dag 30 p.p. een hogere LH release frequentie had t.o.v. de controle groep. Opgemerkt dient te worden dat het continue toedienen van GnRH of GnRH-analogen kan leiden tot hypofyse desensitisatie door een down-regulatie van de hypofysaire receptoren (Yavas en Walton, 2000). Doordat GnRH op minder plaatsen kan binden, zal het effect van exogeen toegediende GnRH steeds verminderen (steeds minder afgifte van LH en FSH). Dit kan opgelost worden door GnRH intermitterend toe te dienen, waardoor een down-regulatie wordt tegengegaan, maar dit is in de praktijk moeilijk uit te voeren. 2.2.2.2. Progesteron 2.2.2.2.1. Werkingsmechanisme Progesteron derivaten worden vaak gebruikt ter behandeling van ware anoestrus. Deze steroïden zijn effectief omdat ze ofwel de luteale fase nabootsen die aan een normale oestrische cyclus voorafgaat ofwel voor een opstapeling van gonadotrofines zorgen via het uitoefenen van een negatieve feedback op de hypofyse. Welk mechanisme ook verantwoordelijk is om een activatie te verkrijgen van de hypothalamo-hypofysaire-gonadale as, een snelle daling van de progesteronconcentratie is noodzakelijk (Noakes et al., 2001). Dit wordt verkregen door het plotseling stopzetten van de therapie na een bepaalde periode. Studies hebben aangetoond dat langdurige behandelingen (18-21 dagen) een laag drachtigheidspercentage tot gevolg hebben. Progesteron zou o.a. zorgen voor een slecht intra-uterien milieu met inhibitie van het spermatransport (McDougall et al., 2003; Andrews et al., 2004). Kortere therapieën (7-12 dagen) zorgen voor hogere drachtigheidspercentages. De behandeling mag dus niet te lang duren. Vaak worden deze producten gecombineerd met andere therapieën zoals GnRH, ecg, (zie verder). 2.2.2.2.2. Toedieningswijzen Progesteron kan op verschillende wijzen worden toegediend: er kan gebruik gemaakt worden van intravaginale preparaten (zoals CIDR, PRID : zie verder), CRESTAR oorimplantaten en toevoegen 8

van progesteron aan het voeder (zoals MPA, MGA ) (Yavas en Walton, 2000). Ook kan het worden toegediend via injectie, maar de halfwaardetijd van progesteron en zijn analogen is kort, zodat herhaalde behandelingen nodig zouden zijn, wat in de praktijk moeilijk haalbaar is (Andrews et al., 2004). In België zijn enkel de intravaginale preparaten toegelaten. CIDR (controlled-internal drug release) en PRID (progesterone-releasing intravaginal device) (figuur 4 en 5) zijn speciale implantaten die in de koe haar vagina worden gestoken gedurende 7-12 dagen. PRID is een metalen spiraal bedekt met siliconenrubber welke geïmpregneerd is met 1.55 g Figuur 4. Controlled-internal drug progesteron. Aan het uiteinde is een koord bevestigd. De release (CIDR ) device (uit CIDR is Y-vormig en bevat 1.9 g progesteron. Deze Noakes et al., 2001) preparaten worden via speciale applicators in de vagina gebracht. Progesteron wordt continu vrijgegeven aan de circulatie. Het verwijderen gebeurt door aan het koordje (PRID ) of aan de plastieken staart, dat uit de vulva hangt (CIDR ), te trekken. Dit leidt tot een daling van de progesteron concentratie in het plasma (nabootsen van natuurlijke lueolyse). Na 48-72 h zou de koe in oestrus moeten zijn (Andrews et al., 2004). Soms wordt een mucopurulente vaginitis waargenomen bij het verwijderen van de PRID spiraal. Dit heeft echter geen negatieve invloed op de vruchtbaarheid van het dier. Talrijke studies werden verricht omtrent het gebruikt van intravaginale preparaten. Yavas et al. (1999) onderzochten het effect van een PRID toegediend gedurende 10 dagen aan niet Figuur 5. Progesteron-releasing intravaginal cyclerende vleeskoeien (startend 21 dagen p.p.). device (PRID ) (p) met applicator (uit Noakes Uit hun studie bleek dat op de weinig actieve et al., 2001) ovaria de grootste follikel werd behouden. De diameter ervan nam zelfs toe tot de grootte van een pre-ovulatoire follikel. Bij 50-60% van de behandelde dieren, werd het stopzetten van de therapie gevolgd door een LH-piek, ovulatie van de door de PRID behouden follikel en een normale cyclus. Een 10 dagenlange PRID behandeling vóór dag 30 p.p. doet de tussenkalftijd bij vleeskoeien met 13 dagen dalen (Peters, 1982). Wanneer de behandeling echter wordt gestart op 5 dagen p.p., treedt er geen wijziging op in de folliculaire ontwikkeling en p.p. anoestrus (Stevenson en Pursley, 1994). Het drachtigheidspercentage van de na het verwijderen van de spiraal geïnsemineerde vleeskoeien wisselt sterk: 30 tot 60%. In de herfst en de winter zijn de resultaten slecht tot matig, terwijl ze in het voorjaar en de zomer redelijk goed zijn. De PRID wordt voornamelijk gebruikt bij individuele dieren (tenzij als synchronisatiemiddel) als er sprake is van weinig actieve ovaria. Het tijdstip van toepassen ligt daarbij meestal na de 100 ste dag post partum (de Kruif et al., 1992). Nation et al. (2000) onderzochten het effect van een CIDR bij primipare Jersey en Friesian koeien met een lage BCS bij het afkalven. Deze werd 5 dagen ter plaatse gelaten vanaf dag 18 post partum. 9

Progesteron bleek niet effectief te zijn om een LH-piek, ovulatie en oestrus te veroorzaken in deze magere anoestrische koeien. Hoewel de CIDR slechts 5 dagen werd gebruik, sluit dit aan bij het feit dat therapieën vaak falen bij hoog productief melkvee met een lage BCS (zie hoger). De studies met PRID, die hiervoor besproken werden, waren uitgevoerd bij vleeskoeien. Studies met melkkoeien worden slechts zelden in de literatuur vermeld. In de praktijk blijkt dat ook de PRID slechte resultaten boekt bij hoog productief melkvee. Duidelijk moet ook worden gesteld dat de PRID en de CIDR niet werken bij inactieve ovaria, wel redelijk bij weinig actieve ovaria. Om beide redenen worden deze preparaten vaak gecombineerd met andere behandelingen. 2.2.2.2.3. Progesteron gecombineerd met andere behandelingen Andrews et al. (2004) stelden vast dat wanneer dieren een diepe N.E.B. vertonen, er een bijkomende injectie met equine chorion gonadotrophine (ecg) (zie verder) intramusculair moet worden gegeven op het moment dat het implant wordt verwijderd. Progesteron alleen werkt in die gevallen onvoldoende. Om deze reden wordt in de praktijk, na het verwijderen van de intravaginale spiraal, ecg toegediend om de follikelgroei te stimuleren. Smith et al. (1981) zagen dat een PRID in combinatie met ecg ook leidde tot een verkorting van het post partum interval bij melkkoeien. Hetzelfde werd gezien bij vleeskoeien (de Kruif et al., 1992). Bij de behandeling van het te laat optreden van de puberteit bij vleesvee is het eveneens aan te raden de PRID te combineren met 300-500 IE ecg (de Kruif et al.,1992). Bij zoogkoeien wordt de progesterontherapie vaak gecombineerd met spenen. Het percentage vleeskoeien dat één tot 3 dagen na het verwijderen van de spiraal in oestrus komt varieert sterk (50-90%). Het kan verhoogd worden als bij het verwijderen van de spiraal het kalf gedurende 48 tot 72 uur van de koe wordt gescheiden. In plaats van het kalf tijdelijk te verwijderen kan men het ook in één keer spenen. De resultaten zijn echter vergelijkbaar (de Kruif et al., 1992). Hierbij dienen de nadelen die gepaard gaan met spenen (zie hoger) te worden vermeld. Combinaties van progesteron samen met GnRH, resulterend in betere resultaten, zijn ook beschreven (Smith en Stevenson, 1995). 2.2.2.3. ecg of equine chorion gonadotrophine 2.2.2.3.1. Eigenschappen Het is mogelijk om gezuiverde FSH en LH te extraheren uit hypofysen van bv. het varken. Echter, dit is duur en het neemt veel tijd in beslag om een voldoende hoeveelheid te verkrijgen voor routine gebruik (wordt wel gedaan voor superovulatie en embryotransfer). Daarenboven is er een gevaar voor overdracht van gevaarlijke ziektes zoals bovine spongiforme encephalitis (BSE). Een alternatief is het gebruik van ecg of equine chorion gonadotrophine (Folligon ). Dit wordt geproduceerd bij de drachtige merrie door de endometriale cups. Het kan dus gewonnen worden uit het serum van de drachtige merrie (vroeger het pregnant mare serum gonadotrophine (PMSG) genoemd). ecg heeft vooral een FSH maar ook een lichte LH werking (Noakes et al., 2001). 10

2.2.2.3.2. Gebruik van ecg ecg kan zowel alleen als in combinatie met progesteron (zie hoger) gebruikt worden ter behandeling van ware anoestrus. De groei van follikels en ovulatie kunnen bereikt worden met een enkelvoudige ecg behandeling. Wettemann et al. (1982) gaven één enkele injectie van 750 IE tot 2250 IE ecg subcutaan aan zoogkoeien, resulterend in een verhoogde oestrogeen secretie, LH-piek en ovulatie. Maar de dosis respons is sterk variabel zodat de resultaten kunnen variëren van blijvende inactiviteit over normale activiteit tot multiple ovulatie. Veel van de behandelde dieren krijgen na verloop van tijd opnieuw inactieve ovaria (Noakes et al., 2001). De voorkeur wordt daarom gegeven aan de combinatie met progesteron (zie hoger). Bij het verwijderen van de CIDR of PRID worden de dieren met 300-500 IE ecg behandeld. ecg stimuleert de follikelgroei waardoor de kans groter wordt dat er een voldoend rijpe follikel ontstaat die door de gevormde oestrogenen oestrus veroorzaakt. Echter ook hier is het resultaat nogal variërend. Sommige koeien reageren niet, andere overdreven met vorming van cysteuze ovariële follikels. Het juist doseren is moeilijk. Eigenlijk zou het aantal eenheden van ecg hoger moeten zijn naarmate de ovaria minder actief zijn: in januari zou meer ecg moeten ingespoten worden dan in april. In de praktijk blijkt dit niet altijd te kloppen. Het is beter om op veilig te spelen en een dosis van 400 IE te gebruiken. Dit is een eerder lage dosis maar het ontstaan van cysteuze overiële follikels wordt wel voorkomen (de Kruif et al., 1992). 3. DISCUSSIE De behandeling van weinig of inactieve ovaria bij het rund kan op diverse wijzen gebeuren. Alle therapieën die hier besproken werden, moeten echter kritisch bekeken worden. Er zijn veel artikels verschenen waarbij het effect van een behandeling onderzocht werd. Schitterende resultaten is dikwijls de conclusie. Maar bij sommige onderzoeken is er geen controlegroep aanwezig. Men moet indachtig zijn dat anoestrus meestal een voorbijgaande fase is en ook vaak spontaan geneest. Het gunstige resultaat in dergelijke onderzoeken wordt dan ook niet altijd veroorzaakt door de betreffende therapie. Zulke vals-positieve resulaten kunnen storend zijn en hiermee moet rekening worden gehouden. Daarnaast gaan de meeste artikels over de behandeling van vleesvee en vaarzen. Artikels over de therapie van inactieve of weinig actieve ovaria bij melkkoeien zijn veel schaarser. De resultaten bij vleesvee en vaarzen zijn vaak goed met een herstel van de normale cyclus. Deze resultaten mogen echter niet geëxtrapoleerd worden naar melkkoeien. In de praktijk blijkt de behandeling van melkkoeien slechtere resultaten te geven. Door hun diepe N.E.B. zijn de ovaria veel minder actief en slaan de meeste behandelingen niet aan. Er moet gewacht worden tot ze in een positieve energie balans komen. Pas dan kunnen er gunstige resultaten geboekt worden. De conclusie is dat de hier vermelde behandelingen, zowel de hormonale als niet-hormonale, redelijke resultaten geven. Maar in de praktijk gaat de veehouder toch vaak de voorkeur geven aan afwachten tot de koe uit zichzelf gaat cycleren, dit geldt in principe voor alle runderen, maar in het bijzonder voor hoogproductieve melkkoeien. 11

4. LITERATUURLIJST Andrews A.H., Blowey R.W., Boyd H., Eddy R.G. (2004). Bovine medicine Diseases and Husbandry of cattle. 2 nd edition. Blackwell Science Ltd, Oxford, p.508-682. Ball P.J.H., Peters A.R. (2004). Reproduction in Cattle. 3 rd edition. Blackwell Publishing, Oxford, p.79-80. Beam S.W., Butler W.R. (1999). Effects of energy balance on follicular development and first ovulation in postpartum dairy cows. Journal of Reproduction and Fertility Supplement 54,411-424. Belloso E.S., MartÍnez G.P., De Ondiz A., Rojas N., Castillo S.G., Iglesia L.R., Ganchou F.P. (2002). Improvement of reproductive primiparous cows by treatment with norgestomet implants or 96 h calf removal. Theriogenology 57,1503-1510. de Kruif A., Mijten P., Van den Branden J., Opsomer G. (1992). De voortplanting van vleesvee. Tijdschrift voor Diergeneeskunde 117,133-138. Edward S., Roche J.F., Niswender G.D.(1983). Response of suckling beef cows to multiple,low dose injection of GnRH with or without progesterone pretreatment. Journal of Reproduction and Fertility 69,65. Karg H., Schams D. (1974). Prolactin release in cattle. Journal of Reproduction and Fertility 39, 463-472. Laing J.A. (1979). Fertility and infertility in domestic animals. 3 rd edition. Baillière Tindall, London, p. 115-122. Lamming G.E., Wathes D.C., Peters A.R. (1981). Endocrine patterns in the post-partum cow. Journal of Reproduction and Fertility Supplement 30,155-170. McDougall S., Comton C.W.R., Anniss F.M. (2003). Effect of exogenous progesterone and oestradiol on plasma progesterone concentrations and follicle wave dynamics in anovulatory anoestrous postpartum dairy cattle. Animal Reproduction Science 84,303-314. McLeod B.J., Capel J., Lamming G.E., Haresign W., Peters A.R. (1984). Continuous vs pulstatile administration of GnRH to induce ovulation in the cow and ewe.the Journal of steroid biochemistery 29, 1400. 12

Mijten P., de Kruif A. (1992). Het gebruik van Gonadotroop Releasing Hormoon (GnRH) bij runderen met cysteuze ovariële follikels en bij runderen in ware anoestrus. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 61,146-152. Nation D.P., Burke C.R., Parton G., Stevenson R., Macmillan K.L. (2000). Hormonal and ovarian responses to a 5-day progesterone treatment in anoestrus dairy cows in the third week post-partum. Animal Reproduction Science 63,13-25. Noakes D.E., Parkinson T.J., England G.C.W. (2001). Arthur s Veterinary Reproduction and Obstetrics. 8 th edtion. Elsevier Science Limited, London, p.416-424. Odde K.G., Kirakofe G.H., Schalles R.R. (1986). Effect of 48-hour calf removal and/or twice daily suckling and norgestomet on beef cow and calf performance. Theriogenology 26,371-381. Perea F.P., De Ondiz A.D., Palomares R.A., Hernández H.J., González, Soto E.R. (2008). Control of postpartum anestrous with an intra-vaginal progesterone device plus ecg or calf removal for 120 h in suckled crossbred cows managed in a pasture-based system. Animal Reproduction Science 106, 298-310. Peters A.R. (1982). Calving intervals of beef cows treated with either gonadotrophin releasing hormone or a progesterone releasing intravaginal device. The Veterinary Record 110,515-517. Roberge S., Schramm R.D., Schally A.V., Reeves J.J. (1992). Reduced postpartum Anestrus of Suckled Beef Cows Treated with Microencapsulated Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Analog. Journal of Animal Science 70;3825-3830. Smith J.F., Payne E., Tervit H.R., McGowan L.T.,Fairclough R., Kilgour R., Goold P.G. (1981). The effect of suckling upon the endocrine changes associated with anoestrus in identical twin dairy cows. Journal of Reproduction and Fertility Supplement 30,241-249. Smith M.W., Stevenson J.S. (1995). Fate of the dominant follicle, embryonal survival, and pregnancy rates in dairy cattle treated with prostaglandin F2α and progestins in the absence of presence of a functional corpus luteum. Journal of Animal Science 73,3743-3751. Stevenson J.S., Pursley J.R. (1994). Resumption of follicular activity and interval to postpartum ovulation after exogenous progestins. Journal of Dairy Science 77,725-734. Viker S.D., McGuire W.J., Wright J.M., Beeman K.B., Kiracofe G.H. (1989). Cow-calf association delays post partum ovulation in mastectomised cows. Theriogenology 32,467-474. 13

Wettemann R.P., Beck T.W., Turman E.J., Hintz R.L. (1982). Endocrine response of postpartum anestrous beef cows to GnRH or PMSG. Theriogenology 18,599-613. Williams G.L., Griffith M.K. (1995). Sensory and behavioural control of gonadotrophin secretion during suckling-mediated anovulation in cows. Journal of Reproduction and Fertility Supplement 49,463-475. Williams G.L., Kotwica J., Slanger W.D., Olson D.K., Tilton J.E., Johnson L.J. (1982). Effect of suckling on Pituitary Responsiveness to Gonadotropin-Releasing Hormone throughout the Early Postpartum Period of Beef cows. Journal of Animal Science 54,594-602. Williams G.L., Ray D.E. (1980). Hormonal and reproductive profiles of early postpartum beef heifers after prolactin suppression or steroid-induced luteal function. Journal of Animal science 50,906. Yavas Y., Johnson W.H., Walton J.S. (1999). Modification of follicular dynamics by exogenous FSH and progesterone, and the induction of ovulation using hcg in postpartum beef cows. Theriogenology 52,949-963. Yavas Y., Walton J.S. (2000). Induction of ovulation in postpartum suckled beef cows: a review. Theriogenology 54, 1-23. 14