CHAPTER 13 NEDERLANDSE SAMENVATTING - VOOR DE LEEK -
CHAPTER 13 Het doel van mijn promotieonderzoek was het exploreren van de invloed van onderstaande factoren op de regulatie van stresshormonen bij veel te vroeg geboren kinderen op de korte en lange termijn: een genetische aanleg voor een verhoogde of verlaagde gevoeligheid voor de stresshormonen cortisol en (de inactieve tegenhanger) cortison, behandeling met stresshormonen van de moeder bij de verdenking op een zeer premature bevalling (na een zwangerschapsduur korter dan 32 weken), stress van de moeder tijdens de zwangerschap en in het kraambed, stresshormonen in moedermelk en geslachtsverschillen in het metabolisme van cortisol in de kindertijd. In het prille begin van het leven hebben zeer prematuur geboren kinderen frequent problemen met het genereren van een adequate (stress)reactie op gevaarlijke gebeurtenissen, zoals bloeddrukveranderingen en een beperkte voedingsinname. Dit is deels het gevolg van een nog onvolgroeide bijnier. Waar op vroege leeftijd vaak een tekort aan cortisol bij deze kinderen wordt gezien, worden op latere leeftijd juist tekenen van een overmatige cortisolproductie gezien, zoals een vetverdeling met vooral buikvet, een verhoogde bloeddruk en (tekenen van) suikerziekte. Het lijkt erop dat de zeer prematuur geborene om te overleven een overmatige stressreactie probeert te genereren. Deze adequate adaptatie in het begin van het leven lijkt, als de gevaren geweken zijn, te blijven bestaan tot later in het leven (zie hoofdstuk 1). Dit proces kan op de lange termijn de groei, lichaamssamenstelling, stofwisseling, neurologische ontwikkeling en uiteindelijk ook het risico op ouderdomsziekten beïnvloeden. Omdat de precieze mechanismen hierachter nog onduidelijk zijn en we daardoor deze kwetsbare pasgeborenen lastig kunnen ondersteunen in dit proces, zijn verschillende facetten van dit proces het onderwerp geweest van dit proefschrift. Stresshormoonconcentraties zijn lastig te meten bij pasgeborenen. Dit heeft verschillende oorzaken, waaronder: het beperkte bloedvolume van een premature baby, het ontbreken van een gereguleerd dagritme in de productie van cortisol en de immaturiteit van de bijnieren resulterend in de productie van bijzondere componenten die speciale meetmethodes nodig maken. Onderzoek bij volwassenen laat zien dat concentraties van cortisol en cortison in haren inzicht geven in de blootstelling aan stresshormonen over een langere periode terug in de tijd: 1 cm. haar correspondeert met 1 maand terug in de tijd. In hoofdstuk 2 en 3 hebben we daarom onderzocht of stresshormoonconcentraties ook in het haar van een pasgeborene te meten zijn en in hoeverre die beïnvloed zijn door de blootstelling aan stresshormonen van de moeder tijdens de zwangerschap. In hoofdstuk 2 beschrijven wij dat hogere cortisolconcentraties in het haar van baby s wordt gevonden als de zwangerschapsduur langer is geweest. Dit past bij het gegeven dat gedurende een normale, voldragen zwangerschap cortisolconcentraties stijgen. In hoofdstuk 3 vonden we een overeenkomst tussen ervaren stress van de moeder gedurende de 206
NEDERLANDSE SAMENVATTING zwangerschap en in het kraambed en cortisolconcentraties in het haar van de baby. Onze bevindingen in deze hoofdstukken suggereren dat stresshormoonconcentraties gemeten in babyhaar kort na de geboorte, de blootstelling gedurende de tijd in de baarmoeder representeren en daarmee retrospectief inzicht kunnen geven in stresshormoon regulatie tijdens de zwangerschap. Wanneer moedermelk van de eigen moeder (nog) niet beschikbaar is voor het zeer prematuur geboren kind, is gepasteuriseerde donormelk de voeding van eerste keus,. Stresshormonen die aanwezig zijn in moedermelk hebben de potentie om de kwetsbare prematuur te ondersteunen in zijn/haar ontwikkeling. Om hier meer inzicht in te krijgen onderzochten wij variabiliteit in stresshormoonconcentraties op verschillende momenten in melk van verschillende moeders. Allereerst hebben we een valide methode ontwikkeld om stresshormoonconcentraties in moedermelk te kunnen meten (hoofdstuk 4). In hoofdstuk 5 beschrijven we hoe we in moedermelk het bestaan hebben ontdekt van een dagritme in stresshormoonconcentraties, die het ritme volgen van concentraties in het bloed van de moeder. Tevens beschrijven we dat stresshormoonconcentraties in de melk van moeders die zeer prematuur bevallen zijn, lager lijken dan die in de melk van moeders die na een voldragen zwangerschap bevallen zijn. Echter deze melk was op willekeurige tijdstippen afgenomen, wat maakt dat we deze bevinding opnieuw moeten testen in getimed afgenomen melk, alvorens hier iets over te kunnen zeggen. Vervolgens hebben we in hoofdstuk 6 getest of pasteurisatie van donormoedermelk stresshormoonconcentraties beïnvloedt. Dit blijkt niet het geval. Kortom, in deze hoofdstukken beschrijven wij hoe een moeder via het geven van haar melk haar kind mogelijkerwijs zou kunnen helpen zich aan te passen aan de (gevaarlijke) omstandigheden na de geboorte. Cortisol wordt niet alleen geproduceerd ten tijde van stress. Er wordt continu een (basale) aanvoer van cortisol vanuit de bijnier het bloed in gepompt wat ervoor zorgt dat de activiteit van verschillende processen in ons lichaam in balans is, zoals bloeddruk- en temperatuurregulatie, energietoevoer en ons immuunsysteem. Deze basale aanvoer van cortisol is gereguleerd middels een dag-/nachtritme, waarbij een piek bestaat in de ochtend en een daling in de avond en nacht. Daarnaast kan de bijnier door de hersenen worden aangestuurd om extra cortisol te produceren wanneer zich een stressvolle situatie aandoet. De hersenen en de bijnier communiceren middels signaalstoffen die binden aan receptoren om vervolgens een cel te activeren. De gevoeligheid van deze receptoren is vastgelegd in de genen. Individuele verschillen in de gevoeligheid van deze receptoren kunnen resulteren in individuele verschillen in stressgevoeligheid. 207
CHAPTER 13 In hoofdstuk 7 hebben we bij 344 jong volwassenen die zeer prematuur geboren zijn, onderzocht of neurologische uitkomsten op latere leeftijd verband houden met de genetische aanleg voor stressgevoeligheid. Wij vonden dat een genetische aanleg voor een verhoogde stressgevoeligheid geassocieerd was met lagere IQ scores en meer angstig, somber en teruggetrokken gedrag bij deze jongeren. Daarentegen was een genetische aanleg voor een verlaagde stressgevoeligheid geassocieerd met hogere IQ scores en minder probleemgedrag. Voorts hebben we gekeken of een stresshormoonbehandeling van hun moeder dit effect beïnvloedde. Deze stresshormoonbehandeling betreft een boost cortisol die wordt gegeven aan vrouwen die ervan worden verdacht zeer prematuur te bevallen, opdat de organen van de foetus versneld voor worden bereid op een leven buiten de baarmoeder. Waar de overlevingskansen van prematuren worden vergroot wanneer hun moeder deze behandeling heeft ondergaan, leek dit de lange termijn effecten te versterken. In hoofdstuk 8 hebben we bij 152 achtjarigen die zijn gevolgd vanaf hun zeer premature geboorte, aanwijzingen laten zien dat slechte groei in de baarmoeder en vroeg in het leven mogelijk resulteren in een onderdrukking van stresshormoonproductie gedurende het eerste levensjaar. Alhoewel deze effecten niet meer duidelijk naar voren kwamen op achtjarige leeftijd, kunnen wij niet uitsluiten dat de aanpassingen op de stressvolle start van het leven hun sporen nalaten in de gezondheid later in hun leven. Men denkt dat geslachtspecifieke risico s op ziekte later in het leven onder andere veroorzaakt worden door geslachtsverschillen in stressgevoeligheid en stressreacties. Er wordt over het algemeen gedacht dat deze geslachtsverschillen pas na de puberteit aanwezig zijn. Er wordt bij een premature geboorte echter al gesproken over het zwakkere mannelijke geslacht, terwijl verschillen in geslachtshormonen dan nog nauwelijks een rol spelen. Wij hebben daarom onderzocht, op basis van een groot aantal studies bij gezonde kinderen, of geslachtsverschillen in stresshormoonactiviteit (hoofdstuk 9) en stressreactiviteit (hoofdstuk 10) ook al voor de leeftijd van 18 jaar lijken te bestaan. Gebaseerd op tientallen studies van verschillende grootte, uit verschillende landen, met kinderen van verschillende leeftijden, hebben wij aanwijzingen gevonden die suggereren dat geslachtsverschillen in stress(re) activiteit al voor de puberteit aanwezig zijn en tijdens de puberteit veranderen. Deze bevindingen benadrukken dat wanneer uitkomsten van ernstige prematuriteit worden onderzocht er altijd een onderscheid moet worden gemaakt tussen mannen en vrouwen. 208
NEDERLANDSE SAMENVATTING CONCLUSIE In dit proefschrift hebben we de effecten van stressgevoeligheid, geslacht en stressvolle omstandigheden in het begin van het leven onderzocht en hun mogelijke invloed op de ontwikkeling op de lange termijn van kinderen die een zeer premature geboorte overleefden. Bovendien hebben we technieken ontwikkeld en gevalideerd om stresshormoon-concentraties te meten in moedermelk en babyhaar, die toekomstige studies kunnen ondersteunen bij hun doel om de blootstelling aan stress te kwantificeren bij zeer prematuur geborenen. 209