Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/44325 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Rodrigo, Sander F. Title: Intramyocardial bone marrow cell injection for ischemic heart disease : efficacy analysis and long term follow-up Issue Date: 2016-11-23
CHAPTER SUMMARY, CONCLUSIONS AND FUTURE PERSPECTIVES SAMENVATTING, CONCLUSIES EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN
CONCLUSIONS AND FUTURE PERSPECTIVES SUMMARY The general introduction (Chapter 1) of this thesis provides a short summery of the current challenges in patients with coronary artery disease and the introduction of cell therapy as a potential new treatment modality for patient with ischemic heart disease. As preclinical studies provided evidence for improvement in myocardial perfusion and function after transplantation of stem- and progenitor cells, cell therapy was introduced in the clinical setting. As initial studies focussing on patient with acute myocardial disease demonstrated promising results, intramyocardial injection of autologous bone marrow-derived mononuclear cells emerged as a new therapeutic option for patients with chronic myocardial ischemia due to severe coronary artery disease. Although studies demonstrated safety and feasibility of the approach, the overall effect of bone marrow cell treatment has shown moderately positive but variable effects on perfusion, cardiac function, exercise capacity, angina complaints and quality of life. However, many questions remain concerning the optimal cell type, cell dose and long term effect of this new treatment. Furthermore, it remains unknown whether there are certain factors, such as patient specific characteristics, that influence treatment outcome. Therefore, in the current thesis, the efficacy of bone marrow cell injection was investigated in a large refractory angina patient population with chronic myocardial ischemia to further evaluate treatment effect during short and long term follow-up. In addition, the safety and effect of autologous mesenchymal stem cells injection, a specific bone marrow-derived cell type, in patients shorty after acute myocardial infarction was evaluated. In Chapter 2, an overview is provided of the advances in cell-based therapy in chronic ischemic myocardial disease. The different cell types that have been tested in (pre)clinical trials and their proposed mechanism of action through which these cells may improve myocardial perfusion are being described, along with the possible routes of cell delivery. Furthermore, available experience of experimental and clinical studies are summarized, and innovative strategies to enhance the efficacy of cell therapy, for example by improving cell retention and survival, are being reviewed. Following completion of the randomized controlled trial in which patients with refractory angina and chronic myocardial ischemia were randomly assigned to intramyocardial injection of either bone marrow cell or placebo solution, the study was extended to a cross-over phase in which patients who initially received placebo injection were offered to receive intramyocardial bone marrow cells. Chapter 3 describes the results of this study. In 16 patients intramyocardial bone marrow cell injection was performed using the NOGA system. Overall safety assessment did not reveal any complications considered related to cell administration. Tc-m tetrofosmin SPECT was used to evaluate perfusion at baseline, 3 months and 6 months follow-up and demonstrated improvements in myocardial perfusion. Left ventricular ejection fraction, as evaluated by MRI, did not demonstrate improvements after both treatments. Canadian Cardiovascular Society (CCS) score and quality of life improved significantly after bone marrow cell injection as compared to placebo. In conclusion, the effect of bone marrow cell injection demonstrated improvements in myocardial perfusion and angina symptoms as compared to 147
CHAPTER CONCLUSIONS AND FUTURE PERSPECTIVES placebo injection, and in a similar fashion to the effect in the randomized controlled trial, thereby strengthening the concept of bone marrow cell therapy for chronic myocardial ischemia. Despite improvements in myocardial perfusion and anginal complaints after bone marrow cell treatment, some patients may have areas of remaining myocardial ischemia causing complaints or may develop recurrent anginal complaints as a result from new myocardial ischemic territories due to progression of atherosclerosis. In chapter 4, we described the results of a study that investigates the effect of repeated bone marrow cell injection on perfusion and angina complaints in patients with residual or recurrent stress-inducible myocardial ischemia who previously had been successfully treated using cardiac cell therapy. Twenty-three patients who had residual and/or recurrent angina and ischemia on Tc-m tetrofosmin SPECT received repeated bone marrow cell injection, 4.6±2.5 years after their first injection procedure. Myocardial perfusion was reassessed and showed decreased myocardial perfusion before the repeat injection as compared to the situation after their first injection procedure, indicating progression of flow limiting coronary atherosclerosis over time. After the second injection procedure, myocardial perfusion again improved. The magnitude of the perfusion improvement after 3 months was similar to the effect measured 3 months after the first injection. Furthermore, CCS score and in quality of life again improved up to 12 months after cell injection. Thus, repeated bone marrow cell injection seems to be a useful therapeutic option for patients suffering from progressive no-option obstructive coronary artery disease. To further investigate the cause for the heterogeneity in treatment response, in chapter 5 we assess whether patient characteristics, procedural data and baseline measurements influence the response to intramyocardial bone marrow cell injection in a large cohort of refractory angina patients. Myocardial perfusion (Tc-m tetrofosmin SPECT), left ventricular function (MRI), exercise capacity, CCS score and quality of life assessment was performed at baseline and 3 months follow-up, and all demonstrated improvements comparable to the findings of our previously reported trials. Based on the improvement of myocardial perfusion at stress, patients were defined as low responders when summed stress score improved <3.0 or high responders when improvement was 3.0. Multivariate analysis was performed to evaluate the influence of patient characteristics, procedural data and baseline measurements on bone marrow cell treatment response and demonstrated that the presence of diabetes and a large number of ischemic segments at baseline are associated with a larger treatment effect. Furthermore, the short term safety and efficacy results of previous trials are now confirmed in a larger study population. In chapter 6, the effect of intramyocardial bone marrow cell injection on healthcare utilization in patients with refractory angina and chronic myocardial ischemia on healthcare utilization is evaluated. In a group of 100 refractory angina patients, the number of anginarelated hospital admissions was assessed in the 2 years before and the 2 years after BMC injection. The number of emergency room visits had decreased by 50% from a total of 113 visits in the 2 years before bone marrow cell treatment to 57 visits in the 2 years after BMC therapy. Similarly, the number of emergency room visits with subsequent hospital admission, the number of coronary angiography performed during these admission, and the number of performed PCIs had decreased even more. Furthermore, the occurrence of (N)STEMI was reduced from 13 to 3 after bone marrow cell injection. These findings strongly suggest that bone marrow cell therapy substantially reduces angina-related healthcare utilization, which may result in a significant reduction of healthcare costs of refractory angina. The long term safety and clinical benefit of intramyocardial bone marrow cell injection in refractory angina patients was evaluated in chapter 7. In this study the occurrence of clinical events and the long term clinical effects of intramyocardial bone marrow cell injection in patients with chronic myocardial ischemia up to 10 years after treatment is evaluated. In 100 patients with chronic myocardial ischemia who underwent intramyocardial bone marrow cell injection between 2004 and 2010, the occurrence of clinical events was documented during yearly outpatient clinic visits. In addition, quality of life and clinical status according to the CCS score was measured at baseline and during the first year, followed by cross-sectional long term follow-up which was performed in 2011 and 2014. No adverse events considered related to the procedure occurred during 10 years of follow-up. Observed annual mortality rate and annual myocardial infarction rate were 3.8% and 1.% per year, respectively. When compared to baseline, CCS class and quality of life remained significantly better during 5 year follow-up after bone marrow cell treatment (both P<0.05). In conclusion, long term follow-up after intramyocardial bone marrow cell injection in refractory angina patients with chronic myocardial ischemia is safe and improves both quality of life and angina complaints up to 5 years after bone marrow cell treatment. The results of a long term follow-up safety study in which patients receive intramyocardial injections with bone marrow-derived mesenchymal stem cells shortly after acute myocardial infarction is presented in chapter 8. In this pilot study, patients received autologous bone marrow-derived, ex vivo expanded mesenchymal stem cell injections, 3 weeks after acute myocardial infarction which was treated by primary percutaneous coronary intervention. Safety analysis during 5 year follow-up demonstrated 1 periprocedural transient ischemic attack. Clinical events were compared to a non-randomized control group comprising 45 matched controls with an acute myocardial infarction treated by primary percutaneous coronary intervention and standard medical care, revealing a 5 year event-free survival of 8% in mesenchymal stem cell-treated patients and 1% in controls (P=0.87). Echocardiographic imaging for evaluation of left ventricular (LV) function was performed at baseline, 3, 6 and 12 months and 5 years, demonstrating improvements in LV end-systolic volumes, LV enddiastolic volumes and LV ejection fractions. These findings were not significantly different when compared to 12 months follow-up of controls. In mesenchymal stem cell-treated patients, single-photon emission computed tomography was repeated after 3 months, demonstrating improvements in myocardial perfusion. Thus, these findings suggest that intramyocardial injection of mesenchymal stem cells in patients shortly after acute myocardial infarction is feasible and safe up to 5-year follow-up. 148 14
CHAPTER CONCLUSIONS AND FUTURE PERSPECTIVES CONCLUSIONS FUTURE PERSPECTIVES Intramyocardial bone marrow cell injection in patients with refractory angina pectoris and chronic ischemic heart disease results in improvement of myocardial perfusion, left ventricular function, exercise capacity and angina complaints. Repeated bone marrow cell injection in patients with chronic myocardial ischemia and angina symptoms who have responded successfully to previous bone marrow cell treatment, again improves myocardial perfusion, quality of life and angina complaints. In patients with chronic myocardial ischemia and refractory angina, the improvement in myocardial perfusion after bone marrow cell injection is larger in diabetics and patients with a large number of ischemic segments. Bone marrow cell therapy in patients with refractory angina and chronic myocardial ischemia is associated with a decrease in angina-related hospital admissions, which may result in a reduction of healthcare costs of refractory angina. The beneficial effects on quality of life and angina complaints remain present up to 5 years after intramyocardial bone marrow cell injection in refractory angina patients with chronic myocardial ischemia, without the occurrence of procedure-related adverse events. Autologous bone marrow-derived, ex vivo expanded mesenchymal stem cell injections in patient shortly after acute myocardial infarction is feasible and safe up to 5 year after treatment. Over the last 15 years, much has been learned about the effect of cell therapy in patients with ischemic heart disease. However, many questions remain unanswered. First of all, the exact mechanism of action by which cell therapy results in improved cardiac function and myocardial perfusion remains incompletely understood. Elucidation of the precise mechanism can stimulate additional research to further improve efficacy of cell therapy. Second, the choice of cell type and dose used for transplantation may depend on various factors, including the intended effect of cell treatment and the supposed pathophysiologic mechanism responsible for the myocardial disease. Whereas restoration of damaged myocardium can be the objective in chronic heart failure, the treatment of stress-inducible ischemia will aim at increased myocardial perfusion. Therefore, it is necessary to establish the most optimal cell type, cell dose, route of transplantation and isolation technique for each specific patient population in large phase III trials. Future fields of interest may include the evaluation of the potential immunomodulatory effect of mesenchymal stem cells in e.g. pulmonary arterial hypertension patients. Third, optimisation of cell application might improve treatment effect as cardiac cell therapy is currently hampered by several factors which include low cell retention, engraftment and survival of injected cells. Promising new innovations include the use of in situ tissue engineering or injectable scaffolds as vehicles to deliver and recruit cells directly into the target tissue, thereby providing a favourable structural support for cell survival and proliferation. Finally, future studies will have to assess the effect of cell therapy on survival, QALY and use of healthcare expenditure in order to evaluate the cost-effectiveness of cell therapy which is necessary to provide an economic rationale for further exploration and implementation of this new treatment option. This might be of special interest in patients with progressive obstructive coronary artery disease for whom repeated bone marrow cell injection might be the only viable therapeutic option. 150 151
SAMENVATTING, CONCLUSIES EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN SAMENVATTING De algemene inleiding (hoofdstuk 1) van dit proefschrift geeft een korte samenvatting van de huidige uitdagingen in de behandeling van patiënten met coronaire hartziekten. Daarnaast wordt een overzicht gegeven van de experimentele en klinische studies waarin cardiale celtherapie als een potentiële nieuwe behandelmodaliteit voor patiënten met ischemische hartziekten wordt onderzocht. Nadat experimentele studies aantoonden dat de transplantatie van stam- en voorlopercellen een verbetering van myocardiale perfusie en cardiale functie tot gevolg had, werd celtherapie in de klinische setting onderzocht. De eerste studies, gericht op patiënten met een acute myocard infarct, waren veelbelovend en dit zorgde ervoor dat de celtherapie, in de vorm van intramyocardiale injectie van autologe beenmerg cellen, als mogelijk nieuwe therapeutische optie voor patiënten met (chronische) ischemische hartziekten werd onderzocht. Hoewel klinische studies de veiligheid en haalbaarheid van de behandeling hebben aangetoond, is de effectiviteit het beenmergcel injectie gematigd positief gebleken waarbij wisselende effecten op onder andere de myocardiale perfusie, cardiale functie en angina pectoris klachten. Echter, veel vragen blijven onbeantwoord betreffende het optimale celtype, cel dosis en lange termijn effecten van deze nieuwe behandeling. Bovendien is het onbekend of er bepaalde factoren zijn, zoals patiënt specifieke eigenschappen, die het behandelresultaat beïnvloeden. In dit proefschrift werd de effectiviteit van beenmergcelinjectie onderzocht in een grote patiëntenpopulatie met refractaire angina pectoris en chronische ischemische hartziekten op zowel de korte als lange termijn. Bovendien werd de veiligheid en het effect van het intramyocardiaal injecteren van autologe, uit het beenmerg verkregen, mesenchymale stamcellen bij patiënten kort na een acuut myocard infarct geëvalueerd. In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van de ontwikkelingen in de cardiale celtherapie in de behandeling van chronische ischemische hartziekten. De verschillende celtypes die getest zijn in (pre) klinische studies, de verschillende werkingsmechanisme, evenals de verschillende technieken van cel transplantatie worden beschreven. Daarnaast worden de huidige ervaring op het gebied van experimentele en klinische studies samengevat en worden innovatieve strategieën die de effectiviteit van celtherapie zouden kunnen verbeteren, bijvoorbeeld door het verbeteren van retentie en overleving van de cellen, benoemd. Na het voltooien van de gerandomiseerde, placebo gecontroleerde, dubbelblinde studie, waarbij patiënten met refractaire angina en chronische myocardischemie gerandomiseerd werden voor intramyocardiale injectie met beenmergcellen of placebo, werd het onderzoek uitgebreid met een cross-over fase. Hierin werden patiënten die aanvankelijk met placebo waren behandeld, aangeboden om een behandeling met beenmergcellen te ondergaan. Hoofdstuk 3 beschrijft de resultaten van dit onderzoek. Zestien patiënten ondergingen intramyocardiale beenmergcelinjectie met behulp van het NOGA systeem. Veiligheidsanalyse toonde geen complicaties die gerelateerd waren aan de cel injectie. Tc-m tetrofosmin SPECT werd gebruikt om perfusie te evalueren op baseline en 3 maanden follow-up en toonde verbeteringen in de myocardiale perfusie. Linker ventrikel ejectiefractie, gemeten met MRI, toonde geen verbeteringen aan na beenmergcel of placebo behandeling. Daarnaast werd ook de CCS angina 153
CHAPTER SAMENVATTING, CONCLUSIES EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN score en de kwaliteit van leven gemeten op baseline, 3 en 6 maanden. Analyse toonde een significant verbetering aan na beenmergcelinjectie in vergelijking met placebo. Concluderend toont deze studie aan dat beenmergcelinjectie verbetering in myocardiale perfusie en angina symptomen bewerkstelligd in vergelijking met de placebo injectie in dezelfde patiënten. Daarnaast toont het een effect aan dat vergelijkbaar is met het effect dat werd gevonden in de gerandomiseerd studie, waarmee het de eerder beschreven resultaten van celtherapie voor chronische ischemische hartziekten bevestigd. Ondanks verbeteringen in myocardiale perfusie en angineuze klachten na beenmergcel behandeling, houden sommige patiënten angineuze klachten. Deze klachten worden veroorzaakt door gebieden van resterende ischemie of als gevolg van nieuwe ischemische gebieden veroorzaakt door progressie van atherosclerose. In hoofdstuk 4 beschreven we de resultaten van een studie die het effect van herhaalde beenmergcelinjectie onderzoek bij patiënten met blijvende of opnieuw ontstane ischemie en angineuze klachten, bij wie eerder succesvolle behandeling met cel injectie heeft plaatsgevonden. Drieëntwintig patiënten die resterende en/of recidiverende angina pectoris en ischemie (op Tc-m tetrofosmin SPECT) hadden, ontvingen herhaalde beenmerg cel injectie 4.6±2.5 jaar na de eerste injectie. Myocardperfusie werd herhaald en toonde een verminderde perfusie bij aanvang van de herhaalde injectie in vergelijking met de situatie na de eerste injectie procedure, wat indiceert dat er na verloop van tijd een vermindering is ontstaan in de coronaire doorstroming. Na de tweede injectie procedure was de myocardiale perfusie opnieuw verbeterd. De grootte van de verbetering in perfusie na 3 maanden was vergelijkbaar met het verbetering op 3 maanden na de eerste injectie. Daarnaast verbeterde CCS score en de kwaliteit van leven weer gedurende 12 maanden na de cel injectie. Geconcludeerd kan worden dat herhaalde beenmergcelinjectie een therapeutische optie lijkt te zijn voor patiënten met progressieve obstructieve coronaire hartziekte. Om verder te onderzoeken wat de oorzaak is van de heterogeniteit in de respons op de beenmergcel behandeling werd in hoofdstuk 5 beoordeeld of de patiëntkarakteristieken, procedurele data of baseline metingen invloed hebben op het effect van intramyocardiale beenmerg cel injectie in een groot cohort van refractaire angina pectoris patiënten. Myocardperfusie (Tc-m tetrofosmin SPECT), linker ventrikel functie (MRI), inspanningscapaciteit, CCS-score en de kwaliteit van leven meting werd uitgevoerd op baseline en 3 maanden follow-up. De uitkomsten waren vergelijkbaar met de bevindingen van onze eerder gerapporteerde studies. Op basis van de verbetering van de myocard perfusie tijdens stress, werden de patiënten gedefinieerd als low-responders bij een summed stress-score verbetering van <3.0 of high-responders bij een verbetering van 3.0. Multivariate analyse werd uitgevoerd om de invloed van patiëntkarakteristieken, procedurele data en baseline metingen op het effect van beenmergcel injectie te evalueren en toonde aan dat de aanwezigheid van diabetes en de aanwezigheid van een groot aantal ischemische segmenten op baseline geassocieerd zijn met een groter behandeleffect. Daarnaast werden de veiligheid en werkzaamheid resultaten van eerdere studies gedurende korte follow-up nu bevestigd in een grotere studiepopulatie. In hoofdstuk 6 wordt het effect van intramyocardiale beenmergcelinjectie in patiënten met refractaire angina en chronische ischemie op het gebruik van gezondheidszorg geëvalueerd. In een groep van 100 patiënten werd het aantal angina-gerelateerde ziekenhuisopnamen in de 2 jaar voor en 2 jaar na de beenmergcelinjectie beoordeeld. Het aantal SEH bezoeken was met 50% gedaald tot 57 keer in de 2 jaar na beenmergcel therapie ten opzichte van een totaal van 113 keer in de 2 jaar voor de beenmergcel behandeling. Ook het aantal SEH bezoeken gevolgd door een ziekenhuisopname, het aantal coronaire angiografie uitgevoerd tijdens deze opnames en het aantal uitgevoerde percutane coronaire interventies was gedaald. Bovendien is het aantal opgetreden (N)STEMI teruggebracht van 13 voor de behandeling tot 3 na beenmergcelinjectie. Deze bevindingen suggereren dat beenmergceltherapie het anginagerelateerde gezondheidszorggebruik substantieel doet verlagen, wat kan leiden tot een aanzienlijke vermindering van de gezondheidszorgkosten van refractaire angina pectoris. De lange termijn veiligheid en klinische effectiviteit van intramyocardiale beenmergcelinjectie in patiënten met refractaire angina werd geëvalueerd in hoofdstuk 7. Hierin werd het optreden van klinische events en de langdurige klinische effecten van intramyocardiale beenmergcelinjectie bij patiënten met chronische myocardiale ischemie geëvalueerd tot 10 jaar na beenmergcel behandeling. Van 100 patiënten met chronische ischemie die intramyocardiale beenmergcelinjectie ondergingen tussen 2004 en 2010 werd het optreden van klinische events gedocumenteerd tijdens jaarlijkse polikliniek bezoeken. Daarnaast werd de kwaliteit van leven en de CCS angina score gemeten op baseline en durende het eerste jaar, gevolgd door lange termijn follow-up, uitgevoerd in 2011 en 2014. Gedurende 10 jaar follow-up werden geen complicaties waargenomen die kunnen worden beschouwd als gerelateerd aan de procedure. De jaarlijkse sterftekans en de jaarlijkse kans op een myocardinfarct waren respectievelijk 3.8% en 1.% per jaar. Vergeleken met baseline bleven CCS angina score en kwaliteit van leven significant beter gedurende 5 jaar follow-up na beenmergcel behandeling. Samenvattend kon naar aanleiding van de resultaten van deze studie worden gesteld dat intramyocardiale beenmergcelinjectie in refractaire angina patiënten met chronische myocardischemie veilig is in lange termijn follow-up en dat het zowel de kwaliteit van leven als angina pectoris klachten tot 5 jaar na de beenmergcel behandeling verbetert. De resultaten van het lange termijn onderzoek naar de veiligheid van intramyocardiale injecties met mesenchymale stamcellen in patiënten kort na een acuut myocardinfarct, werd gepresenteerd in hoofdstuk 8. In deze pilot studie ondergingen patiënten intramyocardiale injecties met autologe, beenmerg verkregen, ex vivo vermenigvuldigde, mesenchymale stamcellen, 3 weken na een acuut myocardinfarct die werd behandeld door middel van een primaire percutane coronaire interventie. Veiligheidsanalyse gedurende 5 jaar follow-up toonde 1 peri-procedurele transient ischemic attack. Klinische events werden vergeleken met een niet-gerandomiseerde controlegroep, omvattende 45 controle patiënten die een acuut myocard infarct hadden doorgemaakt, die was behandeld met een primaire percutane coronaire interventie en standaard medische zorg. Dit toonde een 5 jaar incidenten-vrije overleving van 8% in de mesenchymale stamcel-behandelde patiëntengroep en van 1% bij controlegroep (P = 0.87). Echocardiografische beeldvorming werd gebruikt voor de evaluatie van de LV functie, uitgevoerd op baseline, 3, 6 en 12 maanden en 5 jaar en demonstreerden verbeteringen in LV eind-systolische volume, LV eind-diastolische volume en LV ejectiefractie. Deze bevindingen waren vergelijkbaar met de 12 maanden follow-up van de controles. In patiënten behandeld met mesenchymale stamcellen werd myocardiale perfusie door middel 154 155
CHAPTER SAMENVATTING, CONCLUSIES EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN van SPECT-scans herhaald na 3 maanden, wat een verbetering toonde in perfusie. Derhalve suggereren deze bevindingen dat intramyocardiale injectie van autologe mesenchymale stamcellen bij patiënten kort na een acuut myocardiaal infarct haalbaar en veilig is tot 5 jaar na de behandeling. CONCLUSIES Intramyocardiale beenmergcelinjectie in patiënten met refractaire angina pectoris en chronische ischemische hartziekte verbetert myocardiale perfusie, linker ventrikelfunctie, inspanningscapaciteit en angineuze klachten Herhaalde beenmergcelinjectie in patiënten met chronische myocardiale ischemie en angina pectoris klachten, die eerder succesvol hebben gereageerd op beenmergcel behandeling, zorgt opnieuw voor verbetering in myocardiale perfusie, kwaliteit van leven en angineuze klachten De verbetering in myocardiale perfusie in patiënten met chronische myocardiale ischemie en refractaire angina pectoris die beenmergcel injectie hebben ondergaan, is groter in diabetici en patiënten met een groter aantal ischemische segmenten Beenmergcelbehandeling in patiënten met refractaire angina pectoris en chronische myocardiale ischemie is geassocieerd met een vermindering in angina-relateerde ziekenhuisopnames en hartschade, wat kan leiden tot een vermindering in de kosten van de gezondheidszorg voor refractaire angina pectoris Het positieve effect op de kwaliteit van leven en de angineuze klachten blijft aanwezig gedurende 5 jaar na intramyocardiale beenmergcel injecties in patiënten met angina pectoris en chronische myocardiale ischemie, zonder dat er procedure-gerelateerde incidenten ontstaan TOEKOMST PERSPECTIEVEN Gedurende de laatste 15 jaar is men veel te weten gekomen over het effect van celtherapie in patiënten met ischemische hartziekten. Desondanks blijven er veel vragen onbeantwoord. Allereerst is het exacte werkingsmechanisme waardoor celtherapie voor verbeteringen zorgt in cardiale functie en myocardiale perfusie onvoldoende duidelijk. Door achter het precieze werkingsmechanisme te komen kan verder onderzoek bewerkstelligd worden dat gericht is op verbetering van de effectiviteit van celtherapie. Ten tweede hangt de keuze van het gebruikte celtype en dosering voor celtransplantatie mogelijk af van verschillende factoren zoals het gewenste effect van celbehandeling en het verwachtte pathofysiologische mechanisme dat ten grondslag ligt aan de hartziekte. Zo kan herstel van beschadigd myocard het doel in chronisch hartfalen zijn, en zal het behandelingsdoel van chronische ischemie zich richten op het verbeteren van de myocardiale doorbloeding. Daardoor is het nodig dat het meest optimale celtype, celdosering, transplantatie route en celisolatie techniek voor elke specifieke patiëntenpopulatie wordt onderzocht in grote fase 3 studies. Toekomstige interessegebieden zullen o.a. mogelijk te vinden zijn in het bestuderen van het potentiele immunomodulerende effect van mesenchymale stamcel in bijvoorbeeld pulmonale hypertensie patiënten. Ten derde, door het aanpakken van de huidige belemmerende factoren van celtransplantatie zou het behandeleffect mogelijk kunnen worden vergroot. Hierbij kan gedacht worden aan het verbeteren van de lage celretentie, innesteling en overleving van de geïnjecteerde cellen. Veelbelovende nieuwe innovaties betreffen het gebruik van in situ tissue engineering of het gebruik van injecteerbare scaffolds waarmee cellen direct in het beoogde weefsel kunnen worden getransplanteerd en gerekruteerd, waardoor voor een gunstige structurele basis voor celoverleving en proliferatie kan worden gezorgd. Ten slotte zullen toekomstige studies het effect van celtherapie op de overleving, QALY en gezondheidszorgkosten moeten evalueren om zo te beoordelen of celtherapie kosteneffectief is, wat nodig is voor nadere exploratie en implementatie van deze nieuwe behandeltechniek. Dit is mogelijk met name van belang voor patiënten met progressieve obstructieve coronaire ziekte bij wie een herhaalde beenmergcel behandeling de enige therapeutische optie lijkt te zijn. Het injecteren van autologe, beenmerg verkregen, ex vivo vermenigvuldigde mesenchymale stamcellen in patiënten kort na een acuut myocard infarct is haalbaar en veilig tot 5 jaar na behandeling 156 157