1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. Celea 75 microgram filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Celea 75 microgram filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén filmomhulde tablet bevat 75 microgram desogestrel. Hulpstof met bekend effect: 64,08 mg lactose (als lactosemonohydraat). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Witte of bijna witte, ronde, dubbelbolle, filmomhulde tabletten met een diameter van circa 6 mm, met merkteken D aan de ene kant en 75 aan de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Anticonceptie 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De tabletten dienen elke dag om ongeveer dezelfde tijd te worden ingenomen, zodat het interval tussen twee tabletten altijd 24 uur is. De eerste tablet dient op de eerste dag van de menstruele bloeding te worden ingenomen. Vervolgens dient dagelijks steeds één tablet te worden ingenomen, ongeacht het mogelijk optreden van bloedingen. De vrouw dient na de laatste tablet uit een strip meteen de volgende dag met een nieuwe strip te beginnen. Hoe te beginnen met Celea Geen eerder gebruik van hormonale anticonceptiva [in de maand ervoor] De eerste tablet dient op dag 1 van de natuurlijke cyclus te worden ingenomen (dag 1 is de eerste dag van de menstruatie). Het is ook mogelijk om op de tweede tot vijfde dag te beginnen, maar in dat geval wordt aangeraden om tijdens de eerste 7 dagen van de eerste cyclus aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Na een abortus in het eerste trimester Na een abortus in het eerste trimester dient de vrouw direct te beginnen. In dat geval is het gebruik van een aanvullende anticonceptiemethode niet nodig. Na een bevalling of abortus in het tweede trimester Na de bevalling kan een anticonceptieve behandeling met Celea worden ingesteld voordat de menstruatie is teruggekeerd. Als er meer dan 21 dagen zijn verstreken, dient zwangerschap uitgesloten te worden en dient er in de eerste week een aanvullende anticonceptiemethode te worden gebruikt. Voor meer informatie over vrouwen die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6. Hoe te beginnen met Celea wanneer wordt overgeschakeld van andere anticonceptiemethoden Overstappen van een ander hormonaal combinatie-anticonceptivum (oraal combinatieanticonceptivum (OCA), vaginale ring of transdermale pleister)

2 De vrouw dient op de dag na de laatste werkzame tablet van haar OCA te beginnen met het innemen van Celea of op de dag na verwijdering van haar vaginale ring of transdermale pleister. In dit geval is het gebruik van een aanvullend anticonceptivum niet noodzakelijk. De vrouw kan ook uiterlijk op de dag na de gebruikelijke tabletvrije of pleistervrije pauze of na de laatste placebotablet van haar vorige hormonale combinatieanticonceptivum beginnen met de inname, maar tijdens de eerste 7 dagen van de tabletinname wordt een aanvullende barrièremethode aanbevolen. Overschakelen van middelen met uitsluitend progestageen (pil met alleen progestageen, injectiepreparaat, implantaat) of van een progestageen-afgevend intra-uterien systeem (IUS) De vrouw kan op ongeacht welke dag overstappen van pillen met alleen progestageen (overstappen van implantaat of IUS op de dag dat dit wordt verwijderd; overstappen van injectie wanneer de volgende injectie had moeten worden gegeven); een aanvullende anticonceptiemethode is niet noodzakelijk. Handelen bij een vergeten tablet De anticonceptieve bescherming kan verminderd zijn als er tussen inname van twee tabletten meer dan 36 uur zijn verstreken. Als de gebruikster minder dan 12 uur te laat is met het innemen van een tablet, dient de vergeten tablet ingenomen te worden zodra zij eraan denkt en dient de volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip te worden ingenomen. Als ze meer dan 12 uur te laat is, dient ze de 7 dagen erop een aanvullende anticonceptiemethode te gebruiken. Als de tabletten in de eerste week zijn vergeten en er in de week voordat de tabletten zijn vergeten geslachtsgemeenschap heeft plaatsgevonden, dan dient de mogelijkheid van een zwangerschap te worden overwogen. Advies in het geval van gastro-intestinale stoornissen In het geval van een ernstige gastro-intestinale stoornis is de tablet mogelijk niet volledig geabsorbeerd en dienen er aanvullende anticonceptieve maatregelen getroffen te worden. Als de vrouw 3-4 uur na het innemen van de tablet braakt, geldt hetzelfde advies als bij een vergeten tablet. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van desogestrel zijn niet nog niet vastgesteld bij adolescenten jonger dan 18 jaar. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Voor orale toediening. 4.3 Contra-indicaties Actieve veneuze trombo-embolische aandoening. Bestaande of eerder doorgemaakte ernstige leverziekte zolang de leverfunctiewaarden nog niet naar normaal zijn teruggekeerd. Bekende of vermoedelijke geslachtshormoongevoelige maligniteiten. Vaginaal bloedverlies waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Als er sprake is van een van de hieronder genoemde aandoeningen of risicofactoren, dan dienen de voordelen van het gebruik van progesteron in elk individueel geval te worden afgewogen tegen de mogelijke risico s en besproken te worden met de vrouw alvorens zij besluit met Celea te beginnen. In geval van verslechtering of wanneer een van deze aandoeningen voor de eerste keer optreedt, dient de vrouw contact op te nemen met haar arts. De arts dient dan te beslissen of gestopt moet worden met het gebruik van Celea.

3 Over het algemeen neemt het risico op borstkanker met de leeftijd toe. Tijdens het gebruik van orale combinatie-anticonceptiva (OCA's) is het risico op borstkanker licht verhoogd. Dit verhoogde risico verdwijnt geleidelijk binnen 10 jaar na het stoppen van het gebruik van (OCA's) en is niet gerelateerd aan de duur van het gebruik, maar aan de leeftijd van de vrouw tijdens het gebruik van (OCA's). Het verwachte aantal gevallen dat wordt vastgesteld per vrouwen die OCA's gebruiken (tot 10 jaar na het stoppen) in relatie tot het aantal vrouwen die over dezelfde periode nooit OCA'sgebruikt hebben is voor de respectieve leeftijdsgroepen berekend en wordt weergegeven in de onderstaande tabel. Leeftijdscategorie Verwachte gevallen bij gebruiksters van orale combinatie-anticonceptiva jaar 4, jaar 17, jaar 48, jaar jaar jaar Verwachte gevallen bij niet-gebruiksters Het risico bij gebruiksters van de pil met alleen progestageen (APA's), zoals Celea is mogelijk even groot als het risico van OCA's. Voor de APA's is het bewijs echter minder overtuigend. Vergeleken met het risico om ooit in het leven borstkanker te krijgen, is het verhoogde risico waarmee OCA's gepaard gaan laag. Borstkanker, gediagnosticeerd bij vrouwen die ooit een OCA hebben gebruikt, lijkt in een minder vergevorderd stadium te zijn dan kanker gediagnosticeerd bij vrouwen die nooit OCA's hebben gebruikt. Het verhoogde risico bij gebruiksters van OCA's kan toegeschreven worden aan een vroegere diagnose, biologische effecten van de pil of een combinatie van beide. Aangezien een biologisch effect niet uitgesloten kan worden, dient een individuele baten/risico beoordeling verricht te worden bij vrouwen die eerder borstkanker hadden en bij vrouwen bij wie borstkanker is vastgesteld terwijl ze de pil met alleen desogestrel gebruiken. Aangezien een biologisch effect van progestagenen op leverkanker niet uitgesloten kan worden, dient een individuele baten/risico beoordeling verricht te worden bij vrouwen met leverkanker. Wanneer er acute of chronische leverfunctiestoornissen optreden, dient de vrouw voor onderzoek en advies naar een specialist doorverwezen te worden. Epidemiologische onderzoeken hebben een verband aangetoond tussen het gebruik van OCA s en een toegenomen incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE, diepe veneuze trombose en longembolie). Hoewel de klinische relevantie van deze bevinding voor desogestrel gebruikt als anticonceptivum in de afwezigheid van een oestrogeencomponent onbekend is, dient het gebruik van Celea gestopt te worden in het geval van trombose. Bij vrouwen die langdurige immobilisatie ondergaan ten gevolge van een operatie of ziekte moet eveneens overwogen worden om het gebruik van Celea te staken. Vrouwen met een voorgeschiedenis van trombo-embolische aandoeningen dienen zich bewust te zijn van de mogelijkheid van een recidief. Hoewel progestagenen een effect kunnen hebben op de perifere insulineresistentie en glucosetolerantie is er geen bewijs dat dit een verandering van het therapeutische regime noodzakelijk maakt bij diabetespatiënten die een anticonceptiepil gebruiken met alleen progestageen. Echter, vrouwen met diabetes moeten met name in de eerste maanden tijdens het gebruik onder zorgvuldige controle blijven. Indien tijdens gebruik van Celea een blijvend verhoogde bloeddruk optreedt of als een significante bloeddrukstijging onvoldoende reageert op antihypertensieve therapie, dan dient het staken van Celea te worden overwogen. Behandeling met Celea verlaagt de serum-oestradiolconcentratie tot een niveau dat normaal in de vroegfolliculaire fase wordt gezien. Het is nog niet bekend of deze verlaging klinisch relevante effecten heeft op de botmineraaldichtheid.

4 De traditionele pil met alleen progestageen beschermt minder goed tegen extra-uteriene zwangerschappen dan orale combinatie-anticonceptiva, hetgeen wordt toegeschreven aan het veelvuldig optreden van ovulaties bij het gebruik van de pil die alleen progestageen bevat. Hoewel Celea ovulatieremmend werkt, dient een extra-uteriene zwangerschap in de differentiaaldiagnose te worden meegenomen als de vrouw last krijgt van amenorroe of buikpijn. Chloasma kan een enkele maal optreden, met name bij vrouwen met een voorgeschiedenis van chloasma gravidarum. Vrouwen met een predispositie voor chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of UV-straling te vermijden zolang ze Celea gebruiken. De volgende aandoeningen zijn zowel tijdens de zwangerschap als tijdens het gebruik van geslachtshormonen gerapporteerd, maar een relatie met progestageengebruik is niet vastgesteld: icterus en/of pruritus in relatie tot cholestase; vorming van galstenen; porfyrie; systemische lupus erythematodes; hemolytisch uremisch syndroom; Sydenham s chorea; herpes gestationis; aan otosclerose gerelateerd gehoorverlies; (erfelijk) angio-oedeem. Medisch onderzoek/consult Voordat Celea (opnieuw) wordt voorgeschreven, moet een volledige medische anamnese worden afgenomen (met inbegrip van de familiaire voorgeschiedenis) en dient zwangerschap te worden uitgesloten. De bloeddruk dient gemeten te worden en er dient een lichamelijk onderzoek verricht te worden, op geleide van de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). De vrouw dient ook verteld te worden dat ze de bijsluiter zorgvuldig moet lezen en de gegeven adviezen moet opvolgen. De frequentie en aard van de onderzoeken moeten gebaseerd zijn op de vastgestelde praktijkrichtlijnen en dienen afgestemd te worden op de individuele vrouw. Vrouwen dienen geïnformeerd te worden dat Celea geen bescherming biedt tegen hiv-infecties (aids) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen. Verminderde werkzaamheid Het effect van Celea kan verminderd zijn door het vergeten van hormoonbevattende tabletten (zie rubriek 4.2.), gastro-intestinale stoornissen (zie rubriek 4.2.) of gelijktijdig innemen van andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5.). Veranderingen in vaginaal bloedingspatroon Tijdens het gebruik van een alleen progestageen bevattend anticonceptivum kunnen bij sommige vrouwen de vaginale bloedingen frequenter worden of langer aanhouden, terwijl de bloedingen bij andere vrouwen incidenteel optreden of geheel uitblijven. Deze veranderingen zijn voor een vrouw vaak een reden om deze methode van de hand te wijzen of niet na te leven. De acceptatie van het bloedingspatroon kan worden verbeterd door vrouwen die ervoor gekozen hebben Celea te gebruiken aan te bieden ze over dit punt goed voor te lichten. De evaluatie van vaginale bloeding dient op ad-hoc basis plaats te vinden en kan een onderzoek omvatten om maligniteiten of een zwangerschap uit te sluiten. Celea bevat 64,08 mg lactose (als lactosemonohydraat). Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interacties met hormonale anticonceptiva en andere geneesmiddelen kunnen doorbraakbloedingen en/of zwangerschap tot gevolg hebben. De volgende interacties zijn gemeld in de literatuur (voornamelijk bij de combinatiepil, soms echter bij anticonceptiva die alleen progestageen bevatten). Levermetabolisme: Interacties kunnen optreden met geneesmiddelen die leiden tot inductie van microsomale enzymen, hetgeen kan leiden tot een verhoogde klaring van geslachtshormonen (zoals hydantoïnes (bijv. fenytoïne), barbituraten (bijv. fenobarbital), primidon, carbamazepine en

5 rifampicine, en mogelijk met oxcarbazepine, topiramaat, rifabutine, felbamaat, ritonavir, nelfinavir, griseofulvine en middelen die sint-janskruid (Hypericum Perforatum) bevatten). Het duurt 2-3 weken voordat de enzyminductie maximaal is, maar vervolgens kan deze na het stoppen van de therapie nog ten minste 4 weken aanhouden. Vrouwen die met een van deze geneesmiddelen behandeld worden, dienen naast Celea tijdelijk een barrièremethode te gebruiken. Bij gebruik van geneesmiddelen die leiden tot inductie van microsomale enzymen dient de barrièremethode gebruikt te worden gedurende de periode van gelijktijdig gebruik en gedurende 28 dagen na beëindiging ervan. Bij vrouwen die langdurig behandeld worden met leverenzyminducerende geneesmiddelen dient niethormonale anticonceptie te worden overwogen. Tijdens een behandeling met actieve kool kan de absorptie van het steroïd in de tablet verminderd zijn, waardoor ook de anticonceptieve werkzaamheid afneemt. In dat geval geldt hetzelfde advies als bij het vergeten van tabletten in rubriek 4.2. Hormonale anticonceptiva kunnen het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloeden. Dit kan er toe leiden dat plasma- en weefselconcentraties toenemen (bijv. van ciclosporine) of juist afnemen. Opmerking: De productinformatie van geneesmiddelen die gelijktijdig worden gebruikt dient geraadpleegd te worden om mogelijke interacties te identificeren. Laboratoriumbepalingen Uit gegevens tijdens het gebruik van orale combinatie-anticonceptiva blijkt dat contraceptieve steroïden de uitslag van bepaalde laboratoriumbepalingen kunnen beïnvloeden, waaronder biochemische parameters voor lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctie, serumconcentraties van (carrier) eiwitten zoals corticosteroïdbindend globuline en lipide/lipoproteïnefracties en parameters van koolhydraatmetabolisme, coagulatie en fibrinolyse. De veranderingen blijven meestal binnen de normale waarden. In welke mate dit ook van toepassing is op anticonceptiva, die alleen progestageen bevatten, is niet bekend. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Celea is niet geïndiceerd tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap optreedt terwijl de vrouw Celea gebruikt, dient de behandeling met Celea onmiddellijk te worden gestopt. Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat zeer hoge doses van progestagene stoffen masculinisatie van vrouwelijke foetussen kunnen veroorzaken. Uitgebreide epidemiologische studies hebben geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen aangetoond bij kinderen van wie de moeder in de periode voorafgaande aan de zwangerschap orale anticonceptiva gebruikte, noch een teratogeen effect wanneer vroeg in de zwangerschap orale anticonceptiva werden gebruikt zonder dat de gebruikster wist dat zij zwanger was. Gegevens verkregen in het kader van de farmacovigilantie van verschillende desogestrelbevattende orale combinatie-anticonceptiva wijzen evenmin op een verhoogd risico. Borstvoeding Desogestrel is niet van invloed op de productie en de kwaliteit van de moedermelk. Kleine hoeveelheden etonogestrel (de metaboliet van desogestrel) worden echter met de moedermelk uitgescheiden. Daardoor kan het kind per dag 0,01-0,05 microgram etonogestrel per kg lichaamsgewicht binnenkrijgen (op basis van een geschatte melkinname van 150 ml/kg/dag). Er zijn beperkte follow-up gegevens op de lange termijn beschikbaar over kinderen van wie de moeder gedurende de 4e tot 8e week post-partum is begonnen met het gebruik van Celea. Zij kregen gedurende 7 maanden borstvoeding en follow-up vond plaats tot ze 1,5 jaar (n=32) of tot ze 2,5 jaar (n=14) oud waren. Evaluatie van groei en fysieke en psychomotorische ontwikkeling gaf geen verschil aan in vergelijking met kinderen die borstvoeding ontvingen van een moeder die een koperen

6 spiraaltje gebruikte. Op basis van beschikbare gegevens kan Celea gebruikt worden door moeders die borstvoeding geven. Desalniettemin dienen ontwikkeling en groei van de zuigeling zorgvuldig gevolgd te worden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Desogestrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen De vaakst gerapporteerde bijwerking in klinische studies is onregelmatig bloedverlies. Ongeveer 50% van de vrouwen rapporteert tijdens het gebruik van desogestrel een vorm van onregelmatig bloedverlies Omdat desogestrel in tegenstelling tot andere pillen met alleen progestageen bij bijna 100% van de vrouwen de ovulatie remt, komt een onregelmatig bloedingspatroon vaker voor dan bij andere pillen met alleen progestageen. Bij 20-30% van de vrouwen kunnen bloedingen frequenter worden, terwijl ze bij nog eens 20% van de vrouwen minder frequent worden of helemaal uitblijven. De vaginale bloeding kan ook langer aanhouden. Na enkele maanden neemt de frequentie van de bloedingen meestal af. Door goede informatie en voorlichting en door de vrouw een bloedingsdagboek te laten bijhouden, kan de acceptatie van het bloedingspatroon worden verbeterd. De vaakst gerapporteerde andere bijwerkingen in klinische studies met desogestrel > 2,5%) waren acne, stemmingswisselingen, pijnlijke borsten, misselijkheid en gewichtstoename. De bijwerkingen worden vermeld in de onderstaande tabel. Alle ADR's worden per systeem/orgaanklasse en frequentie vermeld; vaak ( 1/100 tot <1/10), soms ( 1/1.000 tot <1/100) en zelden ( 1/ tot <1/1.000). Systeemorgaanklasse (MedDRA)* Vaak 1/100 tot <1/10 Frequentie van de bijwerkingen Soms 1/1000 tot <1/100 Zelden 1/ tot <1/1000 Infecties en infestaties Psychiatrische stoornissen Zenuwstelsel aandoeningen Oogaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Stemmingswisseling Afgenomen libido Depressieve stemming Hoofdpijn Misselijkheid Vaginale infectie Slecht verdragen van contactlenzen Braken Huid- en onderhuidaandoeningen Voortplantings-stelselen borstaandoeningen Acne Alopecia Uitslag, urticaria erythema nodosum Pijnlijke borsten, Onregelmatige menstruatie Amenorroe Dysmenorroe, Ovariumcyste

7 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid Onderzoekingen *MeDRA versie 12.1 Gewichtstoename Tijdens het gebruik van Celea kan borstafscheiding voorkomen. Extra-uteriene zwangerschappen zijn in zeldzame gevallen gerapporteerd (zie rubriek 4.4). Bovendien kan (verergering van) angiooedeem en/of verergering van hereditair angio-oedeem optreden (zie rubriek 4.4). Een aantal (ernstige) bijwerkingen is gerapporteerd bij vrouwen die orale (combinatie) anticonceptiva gebruiken. Dit zijn onder meer veneuze en arteriële trombo-embolische aandoeningen, hormoonafhankelijke tumoren (bijvoorbeeld levertumoren en borstkanker) en chloasma, waarvan sommige uitgebreider aan de orde komen in rubriek Overdosering Er zijn geen meldingen van ernstige schadelijke gevolgen van een overdosering. Symptomen die in dit geval kunnen optreden, zijn misselijkheid en braken en bij jonge meisjes, lichte vaginale bloeding. Er bestaat geen tegengif en verdere behandeling dient alleen symptomatisch te zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Progestagenen, ATC-code: G03AC09 Celea is een pil met alleen progestageen die het progestageen desogestrel bevat. Evenals andere pillen met alleen progestageen is Celea vooral geschikt voor gebruik tijdens de lactatieperiode en voor vrouwen die geen oestrogenen mogen of willen gebruiken. In tegenstelling tot de traditionele pil met alleen progestageen wordt het anticonceptieve effect van Celea hoofdzakelijk bereikt door remming van de ovulatie. Andere effecten zijn onder meer een verhoogde viscositeit van het cervixslijm. De ovulatie-incidentie, bestudeerd in 2 cycli waar ovulatie gedefinieerd werd als een progesteronspiegel hoger dan 16 nmol/l gedurende 5 opeenvolgende dagen, bleek 1% (1/103) met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 0,02%-5,29% in de intention-to-treat-groep (gebruikster en methode falen). De ovulatieremming werd vanaf de eerste cyclus bereikt. Nadat desogestrel in deze studie na 2 cycli (56 dagen continu) werd gestopt, trad ovulatie gemiddeld na 17 dagen weer op (spreiding 7-30 dagen). In vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit (waar een de pil maximaal 3 uur vergeten mocht zijn) werd in de totale intention-to-treat-groep een Pearl-Index gezien van 0,4 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,09-1,20) voor desogestrel ten opzichte van 1,6 voor 30 μg levonorgestrel (95% betrouwbaarheidsinterval 0,42-3,96). De Pearl-Index voor desogestrel is vergelijkbaar met de Pearl-Index die historisch wordt gezien voor orale combinatie-anticonceptiva in de algemene populatie van gebruiksters van orale anticonceptiva. Behandeling met desogestrel verlaagt de oestradiolspiegels tot een niveau dat normaal in de vroegfolliculaire fase wordt gezien. Er zijn geen klinisch relevante effecten waargenomen op de koolhydraat- en de vetstofwisseling en de hemostase. Pediatrische patiënten

8 Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over werkzaamheid en veiligheid bij adolescenten jonger dan 18 jaar. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale dosering wordt desogestrel snel geabsorbeerd en omgezet in etonogestrel. Onder steady-state omstandigheden worden de piekserumconcentraties 1,8 uur na inname van de tablet bereikt en is de absolute biologische beschikbaarheid van etonogestrel circa 70%. Distributie 95,5-99% van het etonogestrel wordt gebonden aan serumeiwitten, vooral aan albumine en in mindere mate aan geslachtshormoon-bindend globuline. Biotransformatie Desogestrel wordt via hydroxylering en dehydrogenering omgezet in de actieve metaboliet etonogestrel. Etonogestrel wordt gemetaboliseerd door sulfaat- en glucuronideconjugatie. Eliminatie Etonogestrel wordt geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd van circa 30 uur, waarbij geen verschil bestaat tussen eenmalige en herhaalde dosering. Steady-state concentraties in plasma worden na 4-5 dagen bereikt. De serumklaring na intraveneuze toediening van etonogestrel is circa 10 l per uur. Etonogestrel en de metabolieten ervan worden als vrij steroïd of in geconjugeerde vorm uitgescheiden met de urine en de feces (in de verhouding 1,5:1). Bij vrouwen die borstvoeding geven, wordt etonogestrel uitgescheiden in de moedermelk met een melk-/serumverhouding van 0,37-0,55. Op basis van deze data en een geschatte melkinname van 150 ml/kg/dag kan het kind maximaal 0,01 tot 0,05 microgram etonogestrel binnenkrijgen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Toxicologische studies hebben geen andere effecten aangetoond dan die welke door de hormonale eigenschappen van desogestrel verklaard kunnen worden. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Lactosemonohydraat, Aardappelzetmeel, Povidon K-30, Colloïdale watervrije silica Stearaatzuur, Magnesiumstearaat, All-rac-α-tocoferol Tabletomhulling: Poly[vinyl alcohol]; Titaniumdioxide, E171; Macrogol 3000; Talk 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.

9 6.3 Houdbaarheid Twee jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren benen 25 C. Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Celea is verpakt in PVC/PVDC-aluminium blisterverpakking, kartonnen doosjes met een bijsluiter en bewaaretui. Verpakkingsgrootten: 1x28, 3x28, 6x28, 13x28 filmomhulde tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Gedeon Richter Plc. Gyömrői út Boedapest, Hongarije 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 23/08/2010 Datum van laatste verlenging {DD maand JJJJ} 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Datum van laatste herziening: 05/2013 Datum van goedkeuring: 11/ AFLEVERINGSWIJZE Op medisch voorschrift

10 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Annabelle 0,02 mg/3 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 0,02 mg ethinylestradiol en 3 mg drospirenon. Hulpstoffen met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 48,53 mg lactosemonohydraat en 0,070 mg sojalecithine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Witte of bijna witte, ronde, biconvexe filmomhulde tablet, diameter ongeveer 6 mm. Aan één kant met gravering: G73, de andere zijde heeft geen gravering. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Orale anticonceptie Dosering en wijze van toediening Dosering Toedieningsweg: oraal gebruik Hoe gebruikt u dit middel? De tabletten moeten dagelijks op ongeveer hetzelfde tijdstip worden ingenomen, indien nodig met wat vloeistof, in de op de blisterverpakking aangegeven volgorde. Gedurende 21 opeenvolgende dagen moet één tablet per dag worden ingenomen. Elke volgende verpakking wordt begonnen na een tabletvrije tussenpoos van 7 dagen, gedurende welke tijd gewoonlijk een onttrekkingsbloeding optreedt. Deze begint gewoonlijk 2-3 dagen na de laatste tablet en is mogelijk nog niet voorbij voordat wordt gestart met de volgende verpakking. Hoe begint u met dit middel? Er is geen ander hormonaal anticonceptivum gebruikt (gedurende de afgelopen maand): Het innemen van de tabletten dient te worden gestart op dag 1 van de natuurlijke cyclus van de vrouw (d.w.z. de eerste dag van haar menstruele bloeding). Overschakeling van een hormonaal combinatie-anticonceptivum (oraal combinatieanticonceptivum/coc), vaginale ring of transdermale pleister): De vrouw dient met Annabelle bij voorkeur te beginnen op de dag na de laatste actieve tablet (de laatste tablet die de werkzame stoffen bevat) van haar voorgaande COC, maar uiterlijk op de dag na de gebruikelijke tabletvrije of placebotablettussenpoos van haar voorgaande COC. In het geval dat een vaginale ring of transdermale pleister is gebruikt, dient de vrouw bij voorkeur op de dag van verwijdering te beginnen met het gebruik van Annabelle, maar uiterlijk wanneer de volgende methode aangebracht had moeten worden. 1

11 Overstappen van een methode met alleen progestageen (pil, injectie, implantaat met alleen progestageen) of een progestageen-afgevend intra-uterien systeem (IUS): De vrouw kan elke dag overstappen van de pil met alleen progestageen (van een implantaat of het IUS op de dag van de verwijdering ervan, van een injecteerbaar middel wanneer de volgende injectie zou moeten worden toegediend) maar dient in al deze gevallen te worden geadviseerd om gedurende de eerste 7 dagen waarop een tablet wordt ingenomen bovendien een barrièremethode te gebruiken. Na een eerste-trimester abortus: De vrouw kan onmiddellijk starten. Wanneer zij dat doet hoeft ze geen aanvullende anticonceptiemaatregelen te nemen. Na bevalling of abortus in het tweede trimester: Men dient vrouwen te adviseren met Annabelle te beginnen op dag 21 tot 28 na de bevalling of tweede-trimester abortus. Wanneer ze later start dient men de vrouw te adviseren gedurende de eerste 7 dagen bovendien een barrièremethode te gebruiken. Wanneer echter reeds gemeenschap heeft plaatsgevonden, dient zwangerschap te worden uitgesloten voordat in feite wordt gestart met het gebruik van COC of moet de vrouw wachten tot haar eerste menstruele periode. Voor vrouwen die borstvoeding geven - zie rubriek 4.6. Omgaan met gemiste tabletten Wanneer de gebruikerster minder dan 12 uur te laat is met het innemen van een tablet, is de anticonceptieve bescherming niet verminderd. De vrouw dient de tablet in te nemen zodra zij eraan denkt en de resterende tabletten dienen op de normale tijd te worden ingenomen. Wanneer zij meer dan 12 uur te laat is met het innemen van een tablet, kan de anticonceptieve bescherming verminderd zijn. Het omgaan met gemiste tabletten kan worden begeleid door middel van de volgende twee basisregels: 1. men mag nooit langer dan 7 dagen stoppen met de tabletten 2. om voldoende onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as te krijgen dienen de tabletten gedurende 7 dagen achter elkaar ingenomen te worden. Dienovereenkomstig kan het volgende advies in de dagelijkse praktijk worden gegeven: Week 1 De gebruikster dient de laatste gemiste tablet in te nemen zodra ze eraan denkt, ook als dit betekent dat zij 2 tabletten tegelijk moet innemen. Ze gaat dan verder met het innemen van de tabletten op haar gebruikelijke tijd. Daarnaast dient gedurende de volgende 7 dagen een aanvullende barrièremethode zoals een condoom te worden toegepast. Wanneer gedurende de voorgaande 7 dagen gemeenschap heeft plaatsgevonden dient men rekening te houden met een mogelijke zwangerschap. Hoe meer tabletten er zijn gemist en hoe dichter zij bij de gebruikelijke tabletvrije tussenpoos zitten, hoe hoger het risico op een zwangerschap is. Week 2 De gebruikster dient de laatste gemiste tablet in te nemen zodra ze eraan denkt, ook als dit betekent dat zij 2 tabletten tegelijk moet innemen. Ze gaat dan verder met het innemen van de tabletten op haar gebruikelijke tijd. Op voorwaarde dat de vrouw haar tabletten gedurende de 7 dagen vóór de eerste gemiste tablet correct heeft ingenomen, hoeven er geen extra anticonceptievoorzorgen te worden genomen. Wanneer zij echter meer dan 1 tablet heeft gemist, dient men de vrouw te adviseren gedurende 7 dagen extra voorzorgen te nemen. Week 3 Het risico van verminderde betrouwbaarheid dreigt omdat de tabletvrije tussenpoos van 7 dagen nadert. Door het tabletinnameschema aan te passen, kan echter nog steeds een verminderde anticonceptiewerkzaamheid worden voorkomen. Door één van de volgende twee opties te volgen, hoeft de vrouw geen anticonceptievoorzorgen te treffen, mits zij in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste vergeten tablet alle tabletten correct heeft ingenomen. Wanneer dit 2

12 niet het geval is, dient haar geadviseerd te worden de eerste van deze twee opties te volgen en ook gedurende de volgende 7 dagen aanvullende anticonceptievoorzorgen te treffen. 1. De gebruikster dient de laatste gemiste tablet in te nemen zodra ze eraan denkt, ook als dit betekent dat zij 2 tabletten tegelijk moet innemen. Daarna blijft zij de tabletten op haar gebruikelijke tijdstip innemen. De volgende blisterverpakking moet worden gestart zodra de huidige blisterverpakking is gebruikt, d.w.z. er dient geen ruimte te zitten tussen de verpakkingen. Het is niet waarschijnlijk dat de gebruikster vóór het einde van de tweede verpakking een onttrekkingsbloeding krijgt, maar zij kan wat spotting of een doorbraakbloeding ondervinden op de dagen dat ze de tabletten inneemt. 2. De vrouw kan ook geadviseerd worden om te stoppen met het innemen van de tabletten uit de huidige blisterverpakking. Dan moet ze een tabletvrije tussenpoos van maximaal 7 dagen hebben, inclusief de dagen waarop ze de tablet is vergeten en vervolgens doorgaan met de volgende blisterverpakking. Wanneer de vrouw tabletten vergeet in te nemen en vervolgens geen onttrekkingsbloeding krijgt in de eerste normale tabletvrije tussenpoos, dient de mogelijkheid van zwangerschap te worden overwogen. Advies in geval van maagdarmstoornissen In geval van ernstige maagdarmstoornissen (bijv. braken of diarree), is absorptie mogelijk niet volledig en dienen aanvullende anticonceptiemaatregelen te worden genomen. Wanneer binnen 3-4 uur na het innemen van de tablet wordt gebraakt, dient zo snel mogelijk een nieuwe (vervangende) tablet te worden ingenomen. De nieuwe tablet dient indien mogelijk binnen 12 uur na de gebruikelijke tijd van innemen van de tablet te worden ingenomen. Wanneer er meer dan 12 uur verstrijken is, is het advies met betrekking tot gemiste tabletten, als gegeven in rubriek 4.2 Omgaan met gemiste tabletten van toepassing. Wanneer de vrouw haar gebruikelijke schema van innemen niet wil veranderen, moet ze de extra tablet(ten) uit een andere blisterverpakking nemen. Hoe wordt een onttrekkingsbloeding uitgesteld Voor het uitstellen van een menstruatie dient de vrouw door te gaan met een volgende Annabelle blisterverpakking zonder een tabletvrije tussenpoos. Deze verlenging kan zo lang als gewenst worden voortgezet tot het einde van de tweede verpakking. Gedurende de verlenging kan de vrouw een doorbraakbloeding of spotting ondervinden. Vervolgens kan na de gebruikelijke tabletvrije tussenpoos van 7 dagen opnieuw gestart worden met Annabelle. Om haar menstruaties te verschuiven naar een andere dag van de week dan waaraan de vrouw gewend is met het huidige schema, kan men haar adviseren haar komende tabletvrije tussenpoos met zoveel dagen te bekorten als ze wil. Hoe korter de tussenpoos, hoe hoger het risico dat zij geen onttrekkingsbloeding heeft en doorbraakbloeding en spotting zal ondervinden tijdens de volgende verpakking (net als wanneer een menstruatie wordt uitgesteld) Contra-indicaties Orale combinatie-anticonceptiva (COC s) dienen niet te worden gebruikt in aanwezigheid van een van de hieronder vermelde condities. Wanneer een van de condities zich voor het eerst voordoet tijdens het gebruik van COC s, dient onmiddellijk te worden gestopt met het product. Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Veneuze trombose aanwezig of in de voorgeschiedenis (diep-veneuze trombose, longembolie). Arteriële trombose aanwezig of in de voorgeschiedenis (bijv. myocardinfarct) of prodromale aandoeningen (bijv. angina pectoris en intermitterende ischemische aanval (TIA)). Cerebrovasculair accident aanwezig of in de voorgeschiedenis. De aanwezigheid van een ernstige of meerdere risicofactor(en) voor arteriële trombose: - diabetes mellitus met vasculaire symptomen - ernstige hypertensie - ernstige dyslipoproteïnemie. 3

13 Erfelijke of verkregen predispositie voor veneuze of arteriële trombose, zoals APC-resistentie, antitrombine-iii-deficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie, hyperhomocysteïnemie en antifosfolipide-antilichamen (anticardiolipine-antilichamen, lupus anticoagulans). Pancreatitis of een voorgeschiedenis daarvan met ernstige hypertriglyceridemie. Aanwezigheid of anamnese van ernstige leverziekte zolang de leverfunctiewaarden niet zijn teruggekeerd tot normaal. Ernstige nierinsufficiëntie of acuut nierfalen. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van levertumoren (benigne of maligne). Bekende of vermoedelijke door geslachtssteroïden beïnvloede maligne tumoren (bijv. van de geslachtsorganen of de borsten). Niet-gediagnosticeerde vaginale bloeding. Anamnese van migraine met focale neurologische symptomen 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Waarschuwingen Bij een van de hieronder genoemde aandoeningen/risicofactoren dienen de voordelen van het gebruik van COC te worden afgewogen tegen de mogelijke risico s voor elke individuele vrouw en met de vrouw te worden besproken alvorens zij besluit het te gaan gebruiken. Bij verslechtering, verergering of voor het eerst optreden van een van deze aandoeningen of risicofactoren dient de vrouw contact op te nemen met haar arts. De arts dient dan te beslissen of gestopt dient te worden met het gebruik van COC s. Stoornissen in de bloedsomloop Het gebruik van orale combinatie-anticonceptiva brengt een verhoogd risico van veneuze tromboembolie (VTE) met zich mee in vergelijking met geen gebruik. Het verhoogde risico van VTE is het hoogst tijdens het eerste jaar waarin een vrouw voor de allereerste keer een oraal combinatieanticonceptivum gebruikt. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat de incidentie van VTE bij vrouwen zonder bekende risicofactoren voor VTE die oestrogeen gebruiken in lage doses (<50 µg ethinylestradiol oraal combinatie-anticonceptivum) varieert van ongeveer 20 gevallen per vrouw-jaren (voor levonorgestrel-bevattende COC s) tot 40 gevallen vrouw-jaren (voor desogestrel-/ gestodeenbevattende COC). Dit is te vergelijken met 5 tot 10 gevallen per vrouwjaren voor nietgebruikers en 60 gevallen per zwangerschappen. VTE is fataal in 1-2% van de gevallen. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat het risico op VTE voor drospirenon-bevattende COC s hoger is dan voor levonorgestrel-bevattende COC s (zogenaamde tweede-generatie preparaten) en overeen kan komen met het risico van desogestrel/gestodeen-bevattende COC s (zogenaamde derde-generatie preparaten). Epidemiologische onderzoeken hebben het gebruik van COC s ook in verband gebracht met een verhoogd risico op arteriële (myocardinfarct, TIA) trombo-embolie. In extreem zeldzame gevallen is trombose in andere bloedvaten gemeld zoals hepatische, mesenterische, renale, cerebrale of retinale aderen en arteriën, bij gebruiksters van de anticonceptiepil. Er is geen consensus of het optreden van deze incidenten verband houdt met het gebruik van hormonale anticonceptiva. Symptomen van veneuze of arteriële trombotische/trombo-embolische incidenten of van een cerebrovasculair accident kunnen omvatten: - ongewone unilaterale pijn in het been en/ of zwelling - plotselinge ernstige pijn in de borst, ongeacht of deze uitstraalt naar de linkerarm - plotselinge benauwdheid - plotseling opzetten van hoesten 4

14 - elke ongewone, ernstige, langdurige hoofdpijn - plotseling gedeeltelijk of volledig verlies van het gezichtsvermogen - diplopie - onduidelijk spreken of afasie - vertigo - collaps met of zonder focale aanval - zwakte of zeer duidelijke gevoelloosheid die plotseling één zijde of één deel van het lichaam aantast - motorische storingen - ernstige buikpijn Het risico van veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van COC s (orale combinatie-anticonceptiva) neemt toe met: - ouder worden. - een positieve familiegeschiedenis (op relatief jonge leeftijd bij een broer of zus of ouder optredende veneuze trombo-embolie). Bij een vermoedelijke erfelijke aanleg, dient de vrouw verwezen te worden naar een specialist voor advies alvorens een beslissing te nemen over het gebruik van een COC. - langdurige immobilisatie, grote chirurgische ingreep, elke operatie aan de benen of ernstig trauma. In deze situaties is het raadzaam te stoppen met de pil (in het geval van een electieve chirurgische ingreep ten minste vier weken ervoor) en te wachten tot twee weken na volledige hermobilisatie. Wanneer niet eerder werd gestopt met de pil dient antitrombotische behandeling te worden overwogen - obesitas (bodymass-index boven 30 kg/m 2 ). - er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen en oppervlakkige tromboflebitis bij het begin van of bij progressie van veneuze trombo-embolie. Het risico van arteriële trombo-embolische complicaties of van een cerebrovasculair accident bij gebruiksters van COC s neemt toe met: - ouder worden - roken (vrouwen boven de 35 jaar dienen met klem geadviseerd niet te roken wanneer zij een COC willen gebruiken) - dyslipoproteïnemie - hypertensie - migraine - obesitas (bodymass-index boven 30 kg/m 2 ) - een positieve familiegeschiedenis (op relatief jonge leeftijd bij een broer of zus of ouder optredende arteriële trombo-embolie). Bij een vermoedelijke erfelijke aanleg, dient de vrouw verwezen te worden naar een specialist voor advies alvorens een beslissing te nemen over het gebruik van een COC - klepgebrek - atriale fibrillatie De aanwezigheid van één ernstige risicofactor of meerdere risicofactoren voor respectievelijke veneuze of arteriële ziekte, kan ook een contra-indicatie vormen. Men dient ook rekening te houden met de mogelijkheid van antistollingstherapie. COC-gebruiksters dienen er specifiek op te worden gewezen dat zij in geval van mogelijke symptomen van trombose contact moeten opnemen met hun arts. In geval van vermoedelijke of bevestigde trombose, dient gestopt te worden met het gebruik van COC s. In verband met teratogeniciteit van antistollingsbehandeling (cumarinen) dient men te beginnen met adequate alternatieve anticonceptie. Het verhoogde risico van trombo-embolie in het puerperium dient te worden overwogen (voor informatie over "Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding", zie rubriek 4.6). Andere medische condities die in verband zijn gebracht met ongewenste vasculaire voorvallen zijn onder meer diabetes mellitus, systemische lupus erythematodes, hemolytisch uremisch syndroom en chronische inflammatoire intestinale ziekte (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) en sikkelcelziekte. 5

15 Een toename van de frequentie of de ernst van migraine tijdens het gebruik van COC s (die prodromaal voor een cerebrovasculair incident kan zijn) kan een reden zijn om onmiddellijk te stoppen met het COC. Tumoren Een verhoogd risico van cervixkanker bij langdurige gebruiksters van COC s (> 5 jaar) wordt in sommige epidemiologische onderzoeken gemeld, maar het is nog steeds niet duidelijk in welke mate deze bevinding kan worden toegeschreven aan de verwarrende effecten van seksueel gedrag en andere factoren zoals humaan papillomavirus (HPV). Een meta-analyse van 54 epidemiologische onderzoeken rapporteerde dat er een iets verhoogd relatief risico (RR=1,24) is op een diagnose van borstkanker bij vrouwen die op dit moment COC s gebruiken. Het extra risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar na het stoppen met het gebruik van COC s. Omdat borstkanker zelden voorkomt bij vrouwen onder de leeftijd van 40 jaar, is het grote aantal diagnoses van borstkanker bij vrouwen die nu COC s gebruiken of dat onlangs hebben gedaan klein in vergelijking met het totale risico op borstkanker. Deze onderzoeken vormen geen bewijs voor de oorzaak. Het opgemerkte patroon van een verhoogd risico kan het gevolg zijn van een vroegere diagnose van borstkanker bij gebruiksters van COC s, de biologische effecten van COC s of een combinatie van beide. De gediagnosticeerde borstkankers bij voortdurende gebruiksters zijn over het algemeen klinisch minder gevorderd dan de kankers die worden gediagnosticeerd bij degenen die nooit COC s hebben gebruikt. In zeldzame gevallen zijn benigne levertumoren gemeld en nog wat nog zeldzamer is, maligne levertumoren zijn gerapporteerd bij gebruiksters van COC s. In geïsoleerde gevallen hebben deze tumoren geleid tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen. In gevallen van ernstige pijn in de bovenbuik, bij leververgroting of tekenen van intra-abdominale hemorragie bij vrouwen die COC s gebruiken dient men te denken aan een levertumor. Met het gebruik van COC s in hogere doses (<50 µg ethinylestradiol) wordt het risico van endometriële en eierstokkanker verlaagd. Of dit ook betrekking heeft op lager gedoseerde COC s is nog niet bevestigd. Andere aandoeningen De progestinecomponent in dit middel is een aldosteronantagonist met kaliumsparende eigenschappen. In de meeste gevallen is geen verhoging van kaliumspiegels te verwachten. In een klinisch onderzoek zijn bij sommige patiënten met milde of matige nierfunctiestoornis en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende geneesmiddelen stegen serumkaliumspiegels echter iets, maar niet significant, tijdens het gebruik van drospirenon. Daarom wordt geadviseerd serumkalium te controleren tijdens de eerste behandelingscyclus bij patiënten met nierinsufficiëntie en een serumkalium voor de behandeling in het hogere referentiebereik en met name tijdens gelijktijdig gebruik van kaliumsparende geneesmiddelen. Zie ook rubriek 4.5. Vrouwen met hypertriglyceridemie, of een familiegeschiedenis daarvan, kunnen bij het gebruik van COC s een verhoogd risico lopen van pancreatitis. Hoewel er lichte verhogingen in bloeddruk zijn gemeld bij veel vrouwen die COC s gebruiken, zijn klinische relevante verhogingen zeldzaam. Alleen in deze zeldzame gevallen is een onmiddellijk stoppen met de COC gerechtvaardigd. Wanneer, tijdens het gebruik van een COC bij reeds bestaande hypertensie, constant hoge bloeddrukwaarden of een significante verhoging van bloeddruk niet adequaat reageren op antihypertensieve behandeling, moet de COC worden gestaakt. Wanneer dit passend wordt geacht kan het gebruik van COC s worden hervat wanneer normotensieve waarden kunnen worden bereikt met antihypertensieve therapie. Volgens rapporten kunnen de volgende aandoeningen optreden of verslechteren bij zowel zwangerschap als het gebruik van COC s, maar het bewijs voor een verband met COC-gebruik is niet overtuigend geelzucht en/of pruritus; in verband met cholestase; galstenen; porfyrie; systemische 6

16 lupus erythematodes; hemolytisch uremisch syndroom; chorea van Sydenham; herpes gestationis; gehoorverlies in verband met otosclerose. Bij vrouwen met erfelijk angio-oedeem kunnen exogene oestrogenen symptomen van angio-oedeem induceren of verergeren. Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen het stoppen met het gebruik van COC s noodzakelijk maken tot leverfunctiemarkers terugkeren tot normaal. Terugkerende cholestatische geelzucht en/of cholestase-gerelateerde pruritus die voorheen optrad in de zwangerschap of tijdens eerder gebruik van geslachtssteroïden vereist het stoppen van COC s. Hoewel COC s een effect kunnen hebben op perifere insulineresistentie en glucosetolerantie, is er geen bewijs voor een noodzaak het therapeutische regime te veranderen bij diabetici die COC s in lage dosis gebruikten (die < 0,05 mg ethinylestradiol bevatten). Vrouwen met diabetes dienen echter zorgvuldig geobserveerd te worden, met name in de eerste fase van gebruik van COC s. Verergering van endogene depressie, van epilepsie, van de ziekte van Crohn en van colitis ulcerosa is gerapporteerd tijdens het gebruik van COC s. Van tijd tot tijd kan zich chloasma voordoen, met name bij vrouwen met een anamnese van chloasma gravidarum. Vrouwen met een aanleg voor chloasma dienen blootstelling aan de zon of ultraviolette straling tijdens het gebruik van COC s te vermijden. Dit geneesmiddel bevat 48,53 mg lactosemonohydraat per tablet. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose-intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie die een lactosevrij dieet volgen, moeten rekening houden met deze hoeveelheid. Dit geneesmiddel bevat 0,070 mg sojalecithine per tablet. Patiënten met overgevoeligheid voor pinda of soja mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Medisch onderzoek/consultatie Voorafgaand aan het starten of opnieuw instellen van drospirenon/ethinylestradiol dient een volledige anamnese (inclusief familie-anamnese) te worden genomen en zwangerschap moet worden uitgesloten. De bloeddruk dient gemeten en een lichamelijk onderzoek uitgevoerd te worden, geleid door de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Men dient de vrouw ook op te dragen de bijsluiter voor gebruikers zorgvuldig te lezen en zich te houden aan het gegeven advies. De frequentie en aard van onderzoeken dienen gebaseerd op gevestigde praktijkrichtlijnen en aan de individuele vrouw aangepast te zijn. Men dient vrouwen erop te wijzen dat orale anticonceptiva geen bescherming bieden tegen hivinfecties (aids) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen. Verminderde werkzaamheid De werkzaamheid van COC s kan worden verminderd in het geval van bijv. gemiste tabletten (zie rubriek 4.2), maagdarmstoornissen (zie rubriek 4.2) of gelijktijdige medicatie (zie rubriek 4.5). Verminderde cycluscontrole Bij alle COC s kan onregelmatige bloeding (spotting of doorbraakbloeding) optreden, vooral tijdens de eerste paar maanden van gebruik. Daarom heeft de evaluatie van onregelmatige bloeding alleen zin na een aanpassingstussenpoos van ongeveer drie cycli. Wanneer de onregelmatige bloedingen aanhouden of optreden na eerdere regelmatige cycli, dient men te denken aan niet-hormonale oorzaken en zijn adequate, diagnostische maatregelen geïndiceerd om maligniteit of zwangerschap uit te sluiten. Deze kunnen curettage omvatten. Bij sommige vrouwen zal een onttrekkingsbloeding mogelijk niet optreden tijdens de tabletvrije tussenpoos. Wanneer de COC s zijn ingenomen volgens de richtlijnen beschreven in rubriek 4.2, is het niet waarschijnlijk dat de vrouw zwanger is. Wanneer COC s voorafgaand aan de eerste gemiste 7

17 onttrekkingsbloeding niet volgens de instructies zijn ingenomen of wanneer twee onttrekkingsbloedingen zijn gemist, dient zwangerschap te worden uitgesloten alvorens door te gaan met het innemen van de COC s Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Opmerking: De voorschriftinformatie van gelijktijdige medicaties dient geraadpleegd te worden voor het identificeren van mogelijke interacties. Invloed van andere geneesmiddelen op drospirenon/ethinylestradiol Interacties tussen orale anticonceptiva en andere geneesmiddelen kunnen leiden tot doorbraakbloeding en/of falen van de anticonceptiva. De volgende interacties zijn gerapporteerd in de literatuur. Levermetabolisme Interacties kunnen zich voordoen met geneesmiddelen die leverenzymen induceren en dit kan resulteren in verhoogde klaring van geslachtshormonen (bijv. fenytoïne, barbituraten, primidon, carbamazepine, rifampicine, bosentan en HIV-geneesmiddelen (bijv. ritonavir, nevirapine) en mogelijk ook oxcarbazepine, topiramaat, felbamaat, griseofulvine en producten die het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Maximale enzyminductie wordt over het algemeen in ongeveer 10 dagen gezien maar kan dan mogelijk ten minste 4 weken na het stoppen met de behandeling met het geneesmiddel aanhouden. Interferentie met enterohepatische circulatie Het falen van anticonceptiva is ook gemeld bij antibiotica zoals penicillines en tetracyclinen. Het mechanisme van dit effect is niet opgehelderd. Management Vrouwen die een korte behandeling ondergaan met een van de bovengenoemde geneesmiddelklassen of individuele werkzame bestanddelen (leverenzym-inducerend geneesmiddel) naast rifampicine dienen naast het COC tijdelijk een barrièremethode te gebruiken, d.w.z. in de tijd van gelijktijdige toediening van geneesmiddel en gedurende 7 dagen nadat ermee is gestopt. Voor vrouwen die rifampicine gebruiken dient naast het COC een barrièremethode te worden gebruikt gedurende de tijd van toediening van rifampicine en gedurende 28 dagen nadat ermee is gestopt. Bij vrouwen met een langdurige behandeling met leverenzym-inducerende werkzame stoffen, wordt een andere betrouwbare, niet-hormonale, anticonceptiemethode aanbevolen. Vrouwen die worden behandeld met antibiotica (naast rifampicine, zie boven) dienen de barrièremethode toe te passen tot 7 dagen na het stoppen. Wanneer gelijktijdige toediening van geneesmiddel langer duurt dan het aantal tabletten in de COC blisterverpakking, dient de volgende verpakking te worden gestart zonder de gebruikelijke tabletvrije tussenpoos. De belangrijkste metabolieten van drospirenon in humaan plasma worden gegenereerd zonder betrokkenheid van het cytochroom P450-systeem. Het is daarom niet waarschijnlijk dat remmers van dit enzymsysteem het metabolisme van drospirenon beïnvloeden. Invloed van drospirenon/ethinylestradiol op andere geneesmiddelen Orale anticonceptiva kunnen het metabolisme van bepaalde andere werkzame stoffen beïnvloeden. Dienovereenkomstig kunnen plasma- en weefselconcentraties hetzij toenemen (bijv. ciclosporine) of afnemen (bijv. lamotrigine). Op basis van in vitro remmingsonderzoeken en in vivo interactie-onderzoeken bij vrouwelijke vrijwilligers die omeprazol, simvastatine en midazolam gebruikten als markersubstraat, is een interactie van drospirenon in doses van 3 mg met het metabolisme van andere werkzame stoffen niet waarschijnlijk. 8