Nederlandse samenvatting

Transcriptie

1 Nederlandse samenvatting 193

2

3 Nederlandse samenvatting Systemische lupus erythematosus (SLE) is een autoimmuun aandoening die potentieel schade kan geven in verschillende orgaansystemen. Neuropsychiatrische symptomen komen vaak voor bij patiënten met SLE en kunnen een uiting zijn van betrokkenheid van het zenuwstelsel. Betrokkenheid van het zenuwstelsel, ofwel neuropsychiatrische SLE (NPSLE), is geassocieerd met een slechtere prognose, meer cumulatieve schade en een toegenomen mortaliteit. De studies in dit proefschrift beschrijven klinische, pathogenetische en radiologische aspecten van betrokkenheid van het zenuwstelsel bij patiënten met SLE. Het eerste deel van hoofdstuk 1 is een algemene introductie van het proefschrift. Hierin worden epidemiologie, symptomatologie, pathogenese en therapie beschreven van SLE, een chronische autoimmuunziekte die voornamelijk vrouwen treft en gepaard gaat met opvlammingen en remissies. De huidige kennis over betrokkenheid van het zenuwstelsel bij SLE is samengevat in het tweede deel van dit hoofdstuk. Eén van de moeilijkheden bij het bestuderen van NPSLE is het gebrek aan consensus over de definitie van NPSLE, aangezien er geen diagnostische test bestaat die specifiek is voor SLE gerelateerde neuropsychiatrische betrokkenheid. NPSLE wordt in de huidige literatuur gedefinieerd als neurologische syndromen van het centrale, perifere en autonome zenuwstelsel en psychiatrische syndromen, bij patiënten met SLE, waarvoor andere oorzaken zijn uitgesloten. De diagnose NPSLE is gebaseerd op expert opinie na het zorgvuldig uitsluiten van andere mogelijke oorzaken van neurologische en psychiatrische symptomatologie. Naast klinische beoordeling van de patiënt, worden onder andere auto-immuun serologie, beeldvorming van de hersenen, psychiatrische en neuropsychologische evaluatie gebruikt om de diagnose NPSLE te bevestigen of te verwerpen. Deze onderzoeken vormen tevens de basis van de evaluatie van het beloop van de ziekte en de respons op therapie. Ter verbetering van de vergelijkbaarheid van studieresultaten heeft The American College of Rheumatology (ACR) in 1999 The ACR nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes opgesteld, een consensus document met definities en in,- en exlusie criteria voor 19 centraleen perifere zenuwstelsel syndromen bij SLE. Verschillende pathogenetische mechanismen spelen een rol bij het ontstaan van neuropsychiatrische manifestaties bij SLE, zoals antifosfolipide antistoffen geassocieerde trombose en immuun gemedieerde mechanismen. Meest waarschijnlijk is de pathogenese van NPSLE multifactorieel en zijn zowel autoantistofproductie, microangiopathie, intrathecale productie van pro-inflammatoire cytokines en atherosclerose van belang. In diermodellen is daarnaast het belang van defecten in de bloed-hersen barrière aangetoond bij SLE gerelateerde neuropsychiatrische manifestaties. Afbeelding van de hersenen is een belangrijk diagnostisch middel bij de evaluatie van SLE patiënten met neuropsychiatrische symptomen en conventionele magnetic resonance imaging (MRI) is de techniek van keuze. Beeldvorming van de hersenen is in de eerste plaats van belang voor het uitsluiten van andere oorzaken van neuropsychiatrische symptomen. Bij MRI van de hersenen bij NPSLE patiënten worden aspecifieke afwijkingen zoals subcorticale witte 195

4 stof afwijkingen en cerebrale atrofie gevonden. Daarbij worden bij NPSLE patiënten met focale neuropsychiatrische verschijnselen vaak herseninfarcten vastgesteld. Echter, bij patiënten met diffuse neuropsychiatrische manifestaties zoals cognitieve achteruitgang, zijn op de MRI scan van het brein vaak slechts aspecifieke afwijkingen of in het geheel geen afwijkingen zichtbaar. Geavanceerde MRI technieken kunnen centraal zenuwstelsel schade aantonen die niet wordt gedetecteerd door conventionele MRI. Een aantal van deze technieken zijn veelbelovend in de evaluatie van SLE patiënten met neuropsychiatrische symptomen. Magnetization transfer imaging (MTI), diffusion weighted imaging (DWI) en magnetic resonance spectroscopy (MRS) hebben een grotere gevoeligheid voor structurele afwijkingen van de hersenen op microniveau dan conventionele MRI. Daarbij kan met deze technieken de schade worden gekwantificeerd. MTI kwantificeert de uitwisseling van protonen gebonden in water in macromoleculen zoals cholesterol (wat zich bevindt in myeline in het centraal zenuwstelsel) en protonen in vrij cellulair water. Door zowel verlies van myeline als toename van vocht (ten gevolge van oedeem) verandert de hoeveelheid uitwisseling. Dit wordt weergegeven in de magnetization transfer ratio (MTR). Door middel van MTR histogrammen wordt de weefsel integriteit van de hersenen weergegeven. Bij multiple sclerose, maar ook bij NPSLE worden verlaagde MTR piekwaarden gevonden als uiting van verlies van macromoleculaire structuur van het weefsel. DWI is gebaseerd op de willekeurige beweging van protonen. De apparent diffusion coëfficiënt (ADC) geeft de grootte van de diffusie aan en is een kwantitatieve maat voor weefselintegriteit. Bij acute ischaemie treedt verminderde diffusie van watermoleculen op. DWI helpt onderscheid te maken tussen ischaemische en inflammatoire etiologie, waarbij de verminderde diffusie niet optreedt. Met behulp van proton ( 1 H)-MRS vindt niet-invasieve biochemische beoordeling van het hersenweefsel plaats met een vergelijkbare techniek als MRI. Verlaging van N-acetylaspartate (NAA), een metaboliet die vooral aanwezig is in neuronen, of van de ratio NAA/creatine, is een aanwijzing voor neuronale schade of dysfunctie. In hoofdstuk 2 worden klinische en radiologische kenmerken beschreven van een groot cohort van SLE patiënten met neuropsychiatrische symptomen. Primaire NPSLE werd gediagnosticeerd bij 102 patiënten. De patiëntenpopulatie toont het brede spectrum aan neuropsychiatrische symptomen en syndromen dat wordt gezien bij SLE. Cerebrovasculaire aandoeningen, cognitieve dysfunctie, epilepsie en hoofdpijn waren de meest voorkomende syndromen. Bij 45% van de patiënten waren twee of meer neuropsychiatrische syndromen aanwezig. De diagnose SLE was gesteld op een gemiddelde leeftijd van 27.5 jaar. Bij 39% van de patiënten traden de neuropsychiatrische symptomen in het eerste jaar na het stellen van de diagnose SLE op. Dit suggereert een rol voor autoantistof gemedieerde mechanismen, aangezien bij SLE vroeg in het ziektebeloop de antistofspecificiteit uitbreidt. Bij 47% van de patiënten met NPSLE werden geen afwijkingen gevonden op MRI scan van de hersenen, wijzend op subtiele en meer diffuse schade aan het hersenweefsel. 196

5 Nederlandse samenvatting In SLE muismodellen resulteert de aanwezigheid van een subtype van anti-dsdna antistoffen in het serum alleen tot neuronale schade als de bloed-hersen barrière wordt beschadigd door bijvoorbeeld bacterieel lipo-polysaccharide. Deze bevinding suggereert een mogelijke rol voor infecties in de pathogenese van neuropsychiatrische symptomen bij SLE, waarbij tijdelijke permeabiliteit van de bloed-hersen barrière kan optreden. Deze theorie zou worden gesteund door het feit dat neuropsychiatrische manifestaties bij SLE zouden clusteren in seizoenen, geïnduceerd door seizoensgebonden blootstelling aan infecties die de bloed-hersen barrière kunnen beschadigen. In hoofdstuk 3 werd geëvalueerd of seizoensgebonden variatie kon worden vastgesteld in het aantal eerste uitingen of in aantal opvlammingen van NPSLE om het concept te steunen dat infecties een inducerende factor kunnen zijn bij het ontstaan van neuropsychiatrische symptomen bij SLE. In een cohort van 48 patiënten werden 61 eerste manifestaties of opvlammingen van NPSLE geregistreerd en de verdeling over de maanden van het jaar werd geëvalueerd. Er kon echter geen seizoensgebonden variatie worden vastgesteld om het concept te steunen dat infecties een bijdragende factor zijn bij het ontwikkelen van neuropsychiatrische symptomen van SLE. De in hoofdstuk 3 genoemde subset van anti-dsdna antistoffen kruisreageert met de N-methyl- D-aspartate (NMDA) receptor in de hersenen. Deze glutamaat receptor speelt een belangrijke rol bij processen die het geheugen en het leren beïnvloeden en wordt herkend door zowel muizen als humane anti-dsdna antistoffen. Zowel in vitro als in vivo veroorzaken deze antistoffen celdood van neuronen. Antistoffen tegen de NMDA receptor zijn aangetoond in serum van patiënten met SLE en er zijn associaties gevonden met verschillende uitingen van NPSLE, zoals cognitieve dysfunctie en depressie. In de meeste studies worden deze antistoffen gedetecteerd bij 25-30% van alle SLE patiënten. Echter, resultaten over de relatie tussen de aanwezigheid van anti-nmda receptor autoantistoffen en NPSLE manifestaties in humane studies zijn tegenstrijdig. In de studie die wordt beschreven in hoofdstuk 4 werden anti-nmda receptor autoantistoffen bepaald in het serum van 51 SLE patiënten, 19 met en 32 zonder neuropsychiatrische manifestaties, 161 eerste graad verwanten en 55 niet-verwante controlepersonen, om te onderzoeken of deze autoantistoffen specifiek zijn voor SLE patiënten of voor neuropsychiatrische manifestaties bij SLE. De anti-nmda receptor autoantistof reactiviteit in het bloed was hoger bij de SLE patiënten en eerste graad familieleden dan bij gezonde controlepersonen. Er werd echter geen verschil gevonden in anti-nmda receptor autoantistof reactiviteit tussen SLE patiënten met en zonder neuropsychiatrische symptomen. Deze resultaten suggereren een familiaire factor bij het ontstaan van deze autoantistoffen. Mogelijk speelt ook bij humane NPSLE de bloed-hersen barrière een rol bij het al dan niet ontstaan van neuropsychiatrische symptomen bij de aanwezigheid van anti-nmda receptor autoantistoffen in het serum. In muismodellen werd aangetoond dat anti-nmda receptor autoantistoffen schade in de hersenen kunnen veroorzaken als de bloed-hersen barrière werd aangetast door lipopolysaccharide. Hierdoor ontstond celdood van neuronen in de hippocampus met cognitieve 197

6 dysfunctie als gevolg. In een vervolgstudie waarbij beschadiging van de bloed-hersen barrière werd veroorzaakt met het stress-hormoon epinefrine, werd schade in de amygdala vastgesteld. Hierbij vertoonden de muizen een veranderde reactie op stress. Het is mogelijk dat de ernst en de lokalisatie van de beschadiging van de bloed-hersen barrière samen met het soort en spiegel van de autoantistoffen ook bij patiënten met SLE van belang zijn in de pathogenese van NPSLE. In hoofdstuk 5 werd met een kwantitatieve MRI techniek onderzocht of selectieve schade optrad in de hippocampus en de amygdala bij NPSLE patiënten en of anti-nmda receptor autoantistoffen hierbij een rol speelden. Met behulp van DWI werden een groep van 37 NPSLE patiënten, 21 SLE patiënten en 12 gezonde controle personen onderzocht. De gemiddelde ADC waarde in de amygdala van NPSLE patiënten was significant lager dan die van gezonde controle personen. Daarnaast was de ADC waarde van NPSLE patiënten met anti-nmda receptor autoantistoffen lager dan van patiënten zonder deze autoantistoffen. Dit suggereert dat anti-nmda receptor autoantistoffen een rol spelen bij de beschadiging van de amygdala bij NPSLE patiënten. Het muismodel waarin permeabiliteit van de bloed-hersen barrière wordt geïnduceerd, waardoor anti-nmda receptor autoantistoffen schade kunnen veroorzaken, lijkt op grond van de resultaten van deze studie een adequaat model voor humane NPSLE. Antifosfolipide antistoffen (anticardiolipine antistoffen, lupus anticoagulans en antiβ 2 glycoproteϊne I antistoffen) zijn betrokken bij de pathogenese van NPSLE. Bij een groot deel van de patiënten met SLE zijn antifosfolipide antistoffen aantoonbaar in het serum en in 25-30% van de patiënten met SLE manifesteert zich het antifosfolipidesyndroom. In hoofdstuk 6 wordt een overzicht gegeven van het antifosfolipidesyndroom. Deze autoimmuun aandoening wordt gekenmerkt door arteriële en veneuze trombose, zwangerschapscomplicaties en de aanwezigheid van antifosfolipide antistoffen. In een deel van de patiënten treedt ook cerebrale betrokkenheid van het antifosfolipidesyndroom op; met name arteriële trombose in de vorm van een cerebrovasculair incident (CVA). Bij 13% van de patiënten is een CVA de eerste uiting van het antifosfolipidesyndroom en 7% van de patiënten presenteert zich met een TIA (transient ischemic attack). Cerebrale ischemie, migraine, cognitieve functiestoornissen, epilepsie, chorea, myelitis transversa, psychose, depressie and Guillain-Barré syndroom zijn verschillende neurologische uitingen van het antifosfolipidesyndroom. Daarnaast wordt een associatie gevonden tussen cardiale klepafwijkingen en centraal zenuwstelsel uitingen van het antifosfolipidesyndroom, mogelijk ten gevolge van embolieën van kleplaesies. Hoewel het exacte mechanisme van antifosfolipide antistoffen in de pathogenese van NPSLE nog niet is vastgesteld, is het belang van deze antistoffen evident aanwezig. Anticardiolipine antistoffen behoren tot de antifosfolipide antistoffen en worden geassocieerd met trombo-embolische manifestaties en herseninfarcten bij NPSLE patiënten. De rol van deze antistoffen in de pathogenese van neuropsychiatrische symptomen bij NPSLE patiënten zonder evidente herseninfarcten op de conventionele MRI scan is echter onbekend. In hoofdstuk 7 werden MTI parameters van de hersenen gerelateerd aan de aanwezigheid van acl antistoffen 198

7 Nederlandse samenvatting in het serum bij NPSLE om na te gaan of afwijkingen op microniveau zoals deze worden gedetecteerd met MTI, een mogelijke verklaring zouden kunnen zijn voor de neuropsychiatrische symptomen. In een groep van 18 SLE patiënten met bekende NPSLE maar zonder infarcten of andere afwijkingen op conventionele MRI scan van de hersenen werden MTI parameters van de grijze en witte stof gecorreleerd aan de aanwezigheid van IgM en IgG anticardiolipine antistoffen en LAC. Een significant lager gemiddelde en pieklocatie van het MTR histogram voor de witte stof en een lager gemiddelde van het MTR histogram voor de grijze stof werden gevonden bij patiënten met de aanwezigheid van IgM anticardiolipine antistoffen ten opzichte van patiënten zonder IgM anticardiolipine antistoffen. Deze MTR parameters tonen schade aan het brein in anticardiolipine antistof positieve patiënten in afwezigheid van afwijkingen op de conventionele MRI. De resultaten suggereren dat, naast de betrokkenheid bij het ontstaan van macroscopische infarcten, anticardiolipine antistoffen ook een mogelijke rol spelen in de pathogenese van diffuse hersenschade bij NPSLE. Genetische gevoeligheid speelt een rol in de pathogenese van SLE. In 2007 werden mutaties in het TREX1 gen, coderend voor het 3-5 DNA exonuclease, geïdentificeerd bij 9 van 417 SLE patiënten. Daarnaast zijn mutaties in het TREX1 gen beschreven bij verschillende vasculaire en immuun-gerelateerde aandoeningen die gepaard gaan met witte stof afwijkingen in de hersenen, migraine en andere manifestaties van hersenaandoeningen. In hoofdstuk 8 wordt de eerste TREX1 mutatie bij een patiënte met NPSLE beschreven. Het genoom van 60 NPSLE patiënten met en zonder witte stof afwijkingen werd gescand op TREX1 mutaties. De NPSLE patiënte met de gevonden p.arg128his mutatie had uitgebreide witte stof afwijkingen in de hersenen en ernstige, op migraine lijkende hoofdpijnen naast andere symptomen, zoals het fenomeen van Raynaud en lupus nefritis klasse IV. Deze bevindingen doen een rol vermoeden voor TREX1 bij het ontstaan van NPSLE. De studie in hoofdstuk 9 geeft een overzicht van de afwijkingen die worden gevonden op conventionele MRI scan van de hersenen bij een grote groep patiënten met een eerste episode van actieve primaire NPSLE manifestaties. De patiënten werden geclassificeerd volgens de ACR 1999 nomenclature and case definitions. MRI scans van 74 patiënten met 15 verschillende NPSLE manifestaties werden geëvalueerd. Bij 58% van de gevallen werden één of meer afwijkingen gevonden op de MRI scan en bij 42% werden geen afwijkingen gevonden. De meest frequente radiologische bevinding was de aanwezigheid van multipele witte stof afwijkingen in de peri ventriculaire, diepe en subcorticale witte stof. Deze witte stof afwijkingen werden gevonden bij 49% van alle patiënten en bij 84% van de patiënten met afwijkingen op de MRI scan. Een opvallende bevinding was de hoge prevalentie van corticale grijze stof afwijkingen, die werden gevonden bij 18% van alle patiënten en 30% van de patiënten met MRI afwijkingen. Specifieke radiologische patronen die werden gevonden en die suggestief zijn voor verschillende pathogenetische mechanismen waren: 1) focale, puntvormige hyperintensiteiten in de witte en/of grijze stof suggestief voor vasculopathie of vasculitis, 2) meer verspreide, 199

8 confluerende hyperintensiteiten in de witte stof, suggestief voor hypoperfusie ten gevolge van dezelfde mechanismen, 3) diffuse corticale grijze stof laesies suggestief voor een immuunrespons tegen neuronen, en 4) geen afwijkingen. Het groeperen van NPSLE patiënten op basis van de radiologische bevindingen kan een goed uitgangspunt zijn voor verder onderzoek naar de pathogenetische mechanismen van NPSLE. Met behulp van kwantitatieve MRI technieken worden diffuse afwijkingen gevonden in de hersenen bij NPSLE patiënten die onzichtbaar zijn op conventionele MRI. Om in de klinische praktijk bruikbaar te zijn als surrogaat marker voor ziekteactiviteit, is het van belang dat kwantitatieve technieken zoals MTI niet alleen afwijkingen kunnen detecteren, maar ook synchroon veranderen met de klinische veranderingen in de ziekteactiviteit. In hoofdstuk 10 werd onderzocht of de klinische veranderingen in ziekteactiviteit bij NPSLE patiënten correleerden met verandering in MTI parameters. Negentien patiënten ondergingen MTI op tenminste twee verschillende momenten. In totaal waren 24 paar scans beschikbaar voor evaluatie. De piekhoogte van de MTR histogrammen werd gebruikt als kwantitatieve maat voor de integriteit van het hersenweefsel. Het klinisch beloop werd beoordeeld als verbeterd, stabiel of verslechterd. In het beloop tussen de scans waren 4 patiënten klinisch verslechterd en alle 4 toonden zij een significante daling van de piekhoogte van de MTR histogrammen. Bij de 6 patiënten die klinische verbetering toonden, werd een significante stijging van de piekhoogte van de MTR histogrammen gevonden, terwijl de 14 patiënten met een stabiel beloop, geen duidelijke veranderingen van de piekhoogte lieten zien. De bevinding dat de MTR piekhoogte van de histogrammen correleert met de klinische verandering bij NPSLE patiënten, suggereert dat MTI een waardevol instrument kan zijn in de klinische evaluatie van deze patiënten. Om kwantitatieve MRI technieken zoals MTI, DWI en MRS te kunnen gebruiken in de diagnostiek van NPSLE patiënten is het belangrijk te weten dat de gevonden afwijkingen kunnen worden toegeschreven aan de onderliggende ziekte en dat de resultaten niet worden beïnvloed door andere factoren zoals medicatie gebruik. Veel SLE patiënten worden langdurig behandeld met lage doses corticosteroïden en omdat corticosteroïd behandeling een effect heeft op het zenuwstelsel, is het mogelijk dat afwijkingen die worden gedetecteerd met kwantitatieve MRI technieken, (gedeeltelijk) kunnen zijn veroorzaakt door corticosteroïd gebruik. In de studie beschreven in hoofdstuk 11 werd het effect onderzocht van lage doses corticosteroïden op de MTI en DWI parameters en MRS metingen van de hersenen van patiënten met reumatoïde artritis (RA), een chronische ziekte zonder bekende betrokkenheid van het brein. Zevenentwintig patiënten, 13 met en 14 zonder corticosteroïd medicatie, en 15 gezonde controle personen, ondergingen conventionele MRI, MTI, DWI en MRS. Er werd geen effect gevonden van het gebruik van lage doses corticosteroïden op deze kwantitatieve parameters van het brein bij RA patiënten. Het is daarom dan ook onwaarschijnlijk dat MTI, DWI en MRS parameters van het brein van NPSLE patiënten worden beïnvloed door het gebruik van lage doses orale corticosteroïden. 200

9 Nederlandse samenvatting MTI is een gevoelige techniek voor het opsporen van diffuse afwijkingen op microniveau in de hersenen. In recente studies werd bij NPSLE patiënten zonder afwijkingen op de conventionele MRI scan een lagere MTR histogram piekhoogte van het brein gevonden vergeleken met controle personen. De onderliggende pathologie van deze MTI afwijkingen is echter niet bekend. Het is eveneens onbekend of er een relatie is met specifieke neuropsychiatrische syndromen of SLE kenmerken. In hoofdstuk 12 onderzochten we of bij (NP)SLE patiënten MTR histogram parameters zijn gecorreleerd met neurochemische bevindingen die werden verkregen met 1 H-MRS, waarbij neuronale schade wordt gekwantificeerd. Daarnaast werd onderzocht of MTR histogram parameters correleerden met specifieke SLE of NPSLE kenmerken. Achttien SLE patiënten, 34 NPSLE patiënten en 15 gezonde controle personen ondergingen MTI en 1 H-MRS. De MTR piekhoogte was lager bij NPSLE patiënten dan bij gezonde controle personen, wat vergelijkbaar is met het resultaat van eerdere studies. De MTR piekhoogte was significant geassocieerd met de verhouding tussen N-acetylaspartaat en creatine, suggestief voor neuronale schade. Daarnaast was, na correctie voor leeftijd, geslacht en SLE criteria, de MTR piekhoogte geassocieerd met cognitieve dysfunctie, maar niet met andere neuropsychiatrische syndromen. De data, gepresenteerd in dit proefschrift, ondersteunen de hypothese dat autoantistoffen (zowel antineuronale als antifosfolipide antistoffen) relevant zijn voor de pathogenese van NPSLE. Echter, ondanks de continue toename in het begrip van de mechanismen die leiden tot neuropsychiatrische manifestaties in SLE, blijft de diagnose NPSLE een klinische diagnose, die gesteld wordt door een multidisciplinair team op basis van expertise van en communicatie tussen verschillende specialisten, resulterend in een consensus-based diagnose. Uitgaand van deze consensus-based NPSLE diagnose, wordt getoond dat nieuwe kwantitatieve MRI technieken een veelbelovende bijdrage leveren aan de diagnostiek van NPSLE. Daarnaast verbeteren deze technieken de kennis van de pathogenese van de ziekte zoals wordt getoond in de hoofdstukken 7 t/m 12. In de toekomst hopen we deze kwantitatieve MRI technieken te gebruiken in de routine zorg voor NPSLE patiënten. 201

10