BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ivacaftor. Hulpstof met bekend effect: elke filmomhulde tablet bevat 167,2 mg lactose (als monohydraat) Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet) Lichtblauwe capsulevormige tabletten, bedrukt met V 150 in zwarte inkt aan één kant en zonder opdruk aan de andere (16,5 mm x 8,4 mm in gemodificeerde capletvorm). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Kalydeco is geïndiceerd voor behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van 6 jaar en ouder die één van de volgende gating- (klasse-iii-)mutaties in het CFTR-gen hebben: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R (zie rubriek 4.4 en 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Kalydeco dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van cystische fibrose. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient een accurate en gevalideerde genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van één van de bovengenoemde gating- (klasse-iii-)mutaties in ten minste één allel van het CFTR-gen te bevestigen alvorens te beginnen met de behandeling. Dosering Volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder De aanbevolen dosis is 150 mg, elke 12 uur oraal in te nemen (300 mg totale dagelijkse dosis). Kalydeco dient te worden ingenomen met vetbevattend voedsel. Maaltijden en snacks die in CF-richtlijnen worden aanbevolen of maaltijden aanbevolen in standaard voedingsrichtlijnen bevatten voldoende vet. Voorbeelden van maaltijden die vet bevatten, zijn maaltijden die zijn bereid met boter of oliën of die eieren, kaas, noten, volle melk of vlees bevatten. Voedsel dat grapefruit of pomerans (zure sinaasappel) bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met Kalydeco (zie rubriek 4.5). 2

3 Speciale populaties Ouderen De veiligheid en werkzaamheid van Kalydeco bij patiënten van 65 jaar of ouder zijn niet geëvalueerd. Nierfunctiestoornis Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Men dient voorzichtig te zijn met het gebruik van ivacaftor bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2). Leverfunctiestoornis Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (child-pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing nodig. Een verlaagde dosis van eenmaal daags 150 mg wordt aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (child-pugh-klasse B). Er is geen ervaring met het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Het gebruik van Kalydeco bij deze patiënten wordt daarom afgeraden tenzij de voordelen groter zijn dan de risico's. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis 150 mg om de andere dag te zijn. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4 en 5.2). Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers Bij gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A (bijv. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine en claritromycine), dient Kalydeco te worden toegediend in een dosis van tweemaal per week 150 mg (zie rubriek 4.4 en 4.5). Bij gelijktijdige toediening met matige remmers van CYP3A (bijv. fluconazol, erytromycine), dient Kalydeco te worden toegediend in een enkele dagelijkse dosis van 150 mg (zie rubriek 4.4 en 4.5). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Kalydeco bij kinderen in de leeftijd tot 6 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. Men dient de patiënten op te dragen de tabletten heel door te slikken (d.w.z. dat patiënten de tablet niet mogen kauwen, breken of oplossen). 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Alleen patiënten met CF die een G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N of S549R gating- (klasse-iii-)mutatie in ten minste één allel van het CFTR-gen hadden, werden opgenomen in onderzoeken 1, 2 en 5 (zie rubriek 5.1). Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten die drager zijn van de G551D-CFTR-mutatie met een procent voorspelde FEV 1 (gedurende de eerste seconde uitgeademd geforceerd expiratoir volume) van minder dan 40% (12 patiënten). Patiënten met een procent voorspelde FEV 1 van minder dan 40% werden niet opgenomen in het onderzoek van CF-patiënten met niet-g551d- gating -mutaties, namelijk onderzoek 5 (zie rubriek 5.1). In onderzoek 5 werden vier patiënten met de G970R-mutatie opgenomen. Bij drie van de vier patiënten was de verbetering in de zweetchloridetest <5 mmol/l en deze groep toonde geen klinisch relevante verbetering in FEV 1 na 8 weken behandeling. Bij patiënten met de G970R-mutatie van het CFTR-gen kon de klinische werkzaamheid niet worden vastgesteld (zie rubriek 5.1). 3

4 Werkzaamheidsresultaten uit een fase 2-onderzoek bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen vertoonden geen statistisch significant verschil in FEV 1 gedurende een 16 weken durende behandeling met ivacaftor in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1). Ivacaftor is niet bestudeerd bij andere patiëntenpopulaties met CF. Daarom wordt het gebruik van Kalydeco bij deze patiënten afgeraden. Effect op leverfunctietests Matige verhogingen van transaminase [alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT)] komen vaak voor bij patiënten met CF. Over het geheel genomen kwamen de incidentie en klinische kenmerken van transaminaseverhogingen in klinische trials overeen tussen proefpersonen in de ivacaftor- en placebobehandelingsgroepen (zie rubriek 4.8). In de subgroep van patiënten met een medische voorgeschiedenis van verhoogde transaminasen, is gestegen ALAT of ASAT vaker gerapporteerd bij patiënten die ivacaftor hebben ontvangen in vergelijking met placebo. Daarom worden leverfunctietests voorafgaand aan het initiëren van ivacaftor, elke 3 maanden gedurende het eerste behandelingsjaar en daarna jaarlijks, aanbevolen. Patiënten bij wie de transaminasespiegels tijdens de behandeling om onverklaarbare redenen stijgen, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen en voortzetting van de behandeling dient na beoordeling van de individuele voordelen en risico's te worden overwogen. Nierfunctiestoornis Men dient voorzichtig te zijn met het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2). Leverfunctiestoornis Het gebruik van Kalydeco wordt afgeraden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, tenzij de verwachting bestaat dat de voordelen groter zijn dan de risico's van teveel blootstelling. In een dergelijk geval dient het aanvangsdosisinterval om de andere dag 150 mg Kalydeco te zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2). Patiënten na orgaantransplantatie Er is geen onderzoek gedaan naar Kalydeco bij patiënten met CF die orgaantransplantatie hebben ondergaan. Gebruik bij getransplanteerde patiënten wordt daarom niet aangeraden. Voor interacties met ciclosporine of tacrolimus, zie rubriek 4.5. Interacties met geneesmiddelen Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Geneesmiddelen die CYP3A-activiteit remmen of induceren, kunnen van invloed zijn op de farmacokinetiek van ivacaftor (zie rubriek 4.5). De dosis Kalydeco moet worden aangepast bij gelijktijdig gebruik met sterke of matige CYP3A-remmers. Blootstelling aan ivacaftor kan verminderd worden door het gelijktijdig gebruik van CYP3Ainductoren, wat mogelijk tot een verlies van werkzaamheid van Kalydeco kan leiden (zie rubriek 4.2 en 4.5). Ivacaftor is een zwakke CYP3A-remmer en kan de farmacokinetiek van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd via het CYP3A-systeem modificeren. In-vitro-onderzoeken hebben aangegeven dat ivacaftor het potentieel heeft CYP2C9 te remmen. Ivacaftor is een zwakke remmer van P-glycoproteïne (P-gp) en kan de blootstelling van geneesmiddelen die substraten van P-gp zijn, verhogen (zie rubriek 4.5). Lactose Kalydeco bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose-intolerantie, de Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A en P-gp en een potentiële remmer van CYP2C9. 4

5 Geneesmiddelen die de farmacokinetiek van ivacaftor beïnvloeden: CYP3A-remmers Ivacaftor is een gevoelig CYP3A-substraat. Door gelijktijdige toediening met ketoconazol, een sterke CYP3A-remmer, werd de blootstelling aan ivacaftor 8,5 keer verhoogd [gemeten als oppervlakte onder de curve (AUC)] en blootstelling aan hydroxymethyl-ivacaftor (M1) 1,7 keer. Een verlaging van de Kalydeco-dosis tot twee keer per week 150 mg wordt geadviseerd voor gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine en claritromycine. Gelijktijdige toediening met fluconazol, een matige CYP3A-remmer, verhoogde de blootstelling aan ivacaftor met 3 keer en blootstelling aan M1 met 1,9 keer. Een verlaging van de dosis Kalydeco tot eenmaal daags 150 mg wordt aanbevolen voor patiënten die gelijktijdig matige CYP3A-remmers, zoals fluconazol en erytromycine, innemen. Gelijktijdige toediening van Kalydeco met grapefruitsap, dat één of meer componenten bevat die CYP3A matig remmen, kan de blootstelling aan ivacaftor verhogen. Voedsel dat grapefruit of pomerans bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met Kalydeco. CYP3A-inductoren Door gelijktijdige toediening van ivacaftor met rifampicine, een sterke CYP3A-inductor, werd de blootstelling aan ivacaftor (AUC) met 89% en blootstelling aan M1 met 75% verlaagd. Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid (Hypericum perforatum) wordt afgeraden. Gelijktijdig gebruik van zwakke tot matige inductoren van CYP3A (bijv. dexamethason, prednison in hoge dosis) kan de blootstelling aan ivacaftor verminderen en kan daardoor de werkzaamheid van Kalydeco verminderen. Geneesmiddelen die worden beïnvloed door ivacaftor: CYP3A-, P-gp- of CYP2C9-substraten Op basis van in vitro resultaten, hebben ivacaftor en de M1-metaboliet het potentieel CYP3A en P-gp te remmen. Door gelijktijdige toediening met (oraal) midazolam, een gevoelig CYP3A-substraat, werd de blootstelling aan midazolam 1,5 keer verhoogd, dit is in overeenstemming met zwakke remming van CYP3A door ivacaftor. Gelijktijdige toediening met digoxine, een gevoelig P-gp substraat, resulteerde in een 1,3-voudige verhoging van de blootstelling aan digoxine, wat overeenkomt met een zwakke remming van P-gp door ivacaftor. Toediening van Kalydeco kan systemische blootstelling van geneesmiddelen die substraten van CYP3A en/of P-gp zijn, verhogen, waardoor het therapeutische effect en nadelige reacties ervan kunnen worden verhoogd of verlengd. Wees voorzichtig met het gebruik en controleer op benzodiazepine-gerelateerde bijwerkingen bij het gelijktijdig gebruik van midazolam, alprazolam, diazepam of triazolam. Wees voorzichtig met het gebruik en controleer op passende wijze bij het gelijktijdig gebruik van digoxine, ciclosporine of tacrolimus. Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Daarom wordt controle van de INR tijdens gelijktijdige toediening met warfarine aanbevolen. Andere aanbevelingen Ivacaftor is onderzocht met een oraal oestrogeen/progesteron anticonceptivum en bleek geen significant effect te hebben op blootstellingen van het orale anticonceptivum. Naar verwachting zal Ivacaftor de werkzaamheid van orale anticonceptiva niet veranderen. Daarom is dosisaanpassing van orale anticonceptiva niet nodig. Ivacaftor is onderzocht met het CYP2C8-substraat rosiglitazon. Er werd geen significant effect op blootstelling aan rosiglitazon waargenomen. Daarom is dosisaanpassing van CYP2C8-substraten zoals rosiglitazon niet nodig. 5

6 Ivacaftor is onderzocht met het CYP2D6-substraat desipramine. Er werd geen significant effect op blootstelling aan desipramine waargenomen. Daarom is dosisaanpassing van CYP2D6-substraten zoals desipramine niet nodig. Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken van Kalydeco uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Er zijn ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken gedaan bij ratten en konijnen met dagelijkse doses van maximaal 5 keer de dagelijkse dosis voor mensen en deze duiden niet op schadelijke effecten aan de foetus als gevolg van ivacaftor (zie rubriek 5.3). Omdat reproductieonderzoeken bij dieren niet altijd predictief zijn voor reacties bij de mens, dient Kalydeco tijdens zwangerschap uitsluitend te worden gebruikt als dit duidelijk noodzakelijk is. Borstvoeding Het is niet bekend of ivacaftor/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Van ivacaftor werd aangetoond dat het wordt uitgescheiden in de melk van lacterende vrouwelijke ratten. Veilig gebruik van Kalydeco tijdens het geven van borstvoeding is niet aangetoond. Kalydeco dient tijdens het geven van borstvoeding uitsluitend te worden gebruikt wanneer het mogelijke voordeel groter is dan het mogelijke risico. Vruchtbaarheid Ivacaftor verminderde vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij 200 mg/kg/dag (respectievelijk ongeveer 5 en 6 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen (MRHD) op basis van samengevatte AUC's van ivacaftor en de metabolieten ervan) wanneer vrouwtjes voorafgaand aan en tijdens het begin van de dracht werden gedoseerd (zie rubriek 5.3). Er werden geen effecten op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen opgemerkt bij 100 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de MRHD op basis van samengevatte AUC's van ivacaftor en de metabolieten ervan). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is duizeligheid gerapporteerd bij patiënten die Kalydeco hebben ontvangen, hetgeen invloed kan hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8). Patiënten die duizeligheid ondervinden, dienen te worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen tot de symptomen afnemen. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Het veiligheidsprofiel van Kalydeco is gebaseerd op de samengestelde gegevens van twee dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd bij 213 CF-patiënten (109 kregen ivacaftor en 104 patiënten kregen placebo tot maximaal 48 weken) die een G551D-mutatie in het CFTR-gen hadden; en een dubbelblind, placebogecontroleerd, cross-over onderzoek van 8 weken bij 39 patiënten met CF die een niet-g551d- gating -(klasse-iii-)mutatie in het CFTR-gen hadden. De vaakst voorkomende bijwerkingen die werden ondervonden door patiënten die ivacaftor hebben ontvangen in de samengevoegde placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken waren buikpijn (15,6% versus 12,5% met placebo), diarree (12,8% versus 9,6% met placebo), duizeligheid (9,2% versus 1,0% met placebo), huiduitslag (12,8% versus 6,7% met placebo), reacties van de bovenste luchtwegen (waaronder infectie van de bovenste luchtwegen, neusverstopping, faryngeaal erytheem, orofaryngeale pijn, rinitis, sinuscongestie en nasofaryngitis) (63,3% versus 50,0% met placebo), hoofdpijn (23,9% versus 16,3% met placebo) en bacteriën in sputum (7,3% versus 3,8% met placebo). Eén patiënt in de ivacaftorgroep heeft een ernstige bijwerking gerapporteerd: buikpijn. 6

7 Getabelleerde lijst van bijwerkingen Bijwerkingen die werden geïdentificeerd bij patiënten van 6 jaar en ouder die een G551D-mutatie hadden op ten minste één allel (samengevoegde fase 3-onderzoeken met een open-label verlengingsfase van 96 weken) worden weergegeven in Tabel 1 en worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse, voorkeursterm en frequentie. Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie volgens MedDRA: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, <1/10); soms ( 1/1.000, <1/100); zelden ( 1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 1. Bijwerkingen bij met Ivacaftor behandelde patiënten van 6 jaar en ouder met de G551D-mutatie in het CFTR-gen Systeem/orgaanklasse Frequentiecategorie Bijwerkingen (voorkeursterm) Ivacaftor N=198 Infecties en parasitaire zeer vaak Nasofaryngitis aandoeningen zeer vaak Infectie van de bovenste luchtwegen vaak Rinitis Zenuwstelselaandoeningen zeer vaak Hoofdpijn zeer vaak Duizeligheid Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen vaak vaak vaak vaak soms vaak Oorongemak Oorpijn Tinnitus Trommelvlieshyperemie Verstopt oor Vestibulaire aandoening Ademhalingsstelsel-, borstkas- zeer vaak Neusverstopping en mediastinumaandoeningen zeer vaak Orofaryngeale pijn vaak Faryngeaal erytheem vaak Sinuscongestie Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak Buikpijn zeer vaak Diarree Huid- en zeer vaak Huiduitslag onderhuidaandoeningen Voortplantingsstelsel- en soms Borstontsteking borstaandoeningen vaak Borstmassa soms Gynaecomastia soms Tepelaandoening soms Pijn in de tepel Onderzoeken vaak Bacteriën in sputum Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Huiduitslag Tijdens 48 weken durende placebogecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van huiduitslag 12,8% bij met Kalydeco behandelde patiënten. Op basis van de gegevens van alle klinische onderzoeken en postmarketing-ervaringen waren de meeste van deze gevallen niet ernstig van aard en de meeste van deze patiënten zijn niet gestopt met de behandeling wegens huiduitslag. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Tijdens 48 weken durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken, was de incidentie van evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen 9,2% bij met Kalydeco behandelde patiënten. De meeste werden beschreven als licht tot matig in ernst, er werd 1 geval van oorpijn beschreven als ernstig; geen 7

8 was serieus; de behandeling werd door geen van de patiënten gestopt in verband met evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen. Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Tijdens 48 weken durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken, was de incidentie van hoofdpijn 23,9% bij met Kalydeco behandelde patiënten. Op basis van de gegevens van alle klinische onderzoeken en postmarketing-ervaringen waren de meeste van deze gevallen niet ernstig van aard en de meeste van deze patiënten zijn niet gestopt met de behandeling wegens hoofdpijn. Duizeligheid Tijdens 48 weken durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken, was de incidentie van duizeligheid 9,2% bij de met Kalydeco behandelde patiënten. Op basis van de gegevens van alle klinische onderzoeken en postmarketing-ervaringen waren de meeste van deze gevallen niet ernstig van aard en de meeste van deze patiënten zijn niet gestopt met de behandeling wegens duizeligheid. Reacties van de bovenste luchtwegen Tijdens 48 weken durende placebogecontroleerde klinische onderzoeken, was de incidentie van reacties van de bovenste luchtwegen (infectie van de bovenste luchtwegen, verstopte neus, faryngeaal erytheem, orofaryngeale pijn, rinitis, sinuscongestie en nasofaryngitis) 63,3% bij met Kalydeco behandelde patiënten. De meeste gevallen werden beschreven als licht tot matig in ernst, er werd 1 geval van infectie van de bovenste luchtwegen en 1 geval van neusverstopping gezien als ernstig, geen waren serieus en geen van de patiënten is gestopt in verband met reacties van de bovenste luchtwegen. Laboratoriumafwijkingen Transaminaseverhogingen Tijdens de placebogecontroleerde Fase 2b/3 klinische onderzoeken, tot maximaal 48 weken, was de incidentie van maximale transaminase (ALAT of ASAT) >8, >5 of >3 x ULN respectievelijk 1,8%, 2,7% en 6,3% bij met Kalydeco behandelde patiënten en 1,5%, 2,3% en 8,4% bij met placebo behandelde patiënten. Drie patiënten, 2 (1,5%) met placebo en 1 (0,5%) met Kalydeco, zijn definitief gestopt met de behandeling in verband met verhoogde transaminasen, allemaal >8 x ULN. Geen enkele met Kalydeco behandelde patiënt heeft een transaminaseverhoging >3 x ULN in combinatie met verhoogde totale bilirubine >1,5 x ULN ondervonden. Bij met Kalydeco behandelde patiënten verdwenen de meeste transaminaseverhogingen tot maximaal 5 x ULN zonder onderbreking van de behandeling. De dosering met Kalydeco werd bij de meeste patiënten met transaminaseverhogingen >5 x ULN onderbroken. In alle gevallen waarbij de dosering werd onderbroken in verband met verhoogde transaminasen, kon de dosering met Kalydeco worden hervat (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten Tabel 2 vermeldt de bijwerkingen per systeem/orgaanklasse, voorkeursterm en frequentie bij met Kalydeco behandelde pediatrische patiënten van 6 t/m 17 jaar oud in de gepoolde, 48 weken durende fase 3-onderzoeken met een open-label verlengingsfase van 96 weken bij patiënten met CF met een G551D-mutatie. De veiligheidsgegevens zijn beperkt tot 44 patiënten tussen 6 tot 11 jaar oud, en 38 patiënten tussen de 12 tot 17 jaar. Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie volgens MedDRA: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, <1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). 8

9 Tabel 2. Bijwerkingen bij met Ivacaftor behandelde patiënten van 6 t/m 17 jaar met de G551D-mutatie in het CFTR-gen Systeem/orgaanklasse Frequentiecategorie Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen 6 tot 11 jaar N=44 12 tot 17 jaar N=38 Ivacaftor (Voorkeursterm) zeer vaak zeer vaak Nasofaryngitis zeer vaak zeer vaak Infectie van de bovenste luchtwegen vaak zeer vaak Rinitis Zenuwstelselaandoeningen zeer vaak zeer vaak Hoofdpijn vaak zeer vaak Duizeligheid Evenwichtsorgaan- en vaak vaak Oorpijn ooraandoeningen vaak niet Trommelvlieshyperemie waargenomen vaak niet Tinnitus waargenomen Ademhalingsstelsel-, borstkas- zeer vaak zeer vaak Neusverstopping en mediastinumaandoeningen zeer vaak zeer vaak Orofaryngeale pijn vaak niet Faryngeaal erytheem waargenomen vaak vaak Sinuscongestie Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak zeer vaak Buikpijn zeer vaak zeer vaak Diarree Huid- en vaak zeer vaak Huiduitslag onderhuidaandoeningen Voortplantingsstelsel- en niet vaak Borstmassa borstaandoeningen waargenomen Onderzoeken zeer vaak zeer vaak Bacteriën in sputum Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9 Overdosering Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met Kalydeco. Behandeling van overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen, inclusief monitoren van vitale functies, leverfunctietests en observatie van de klinische status van de patiënt. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Andere respiratoire middelen, ATC-code: R07AX02 Werkingsmechanisme Ivacaftor is een potentiator van de CFTR-proteïne, d.w.z. in vitro verhoogt ivacaftor CFTR-kanaal- gating waardoor chloridetransport wordt versterkt. In vitro responsen die in patchclamp experimenten met een enkel kanaal werden vastgesteld met behulp van membraanpatches afkomstig van knaagdiercellen die mutante CFTR-vormen exprimeerden, komen niet 9

10 noodzakelijkerwijs overeen met de farmacodynamische respons in vivo (bijv. zweetchloride) of het klinische voordeel. Het exacte mechanisme dat ertoe leidt dat ivacaftor de gating -activiteit van normale en sommige mutante CFTR-vormen in dit systeem versterkt, is nog niet volledig opgehelderd. Farmacodynamische effecten Bij klinische trials (onderzoeken 1 en 2) bij patiënten met de G551D-mutatie in één allel van het CFTR-gen, leidde ivacaftor tot snelle (15 dagen), substantiële [de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf baseline tot en met week 24 was respectievelijk -48 mmol/l (95% BI -51, -45) en -54 mmol/l (95% BI -62, -47)] en voortdurende (tot en met 48 weken) vermindering van zweetchlorideconcentratie. In een klinisch onderzoek bij patiënten met een niet-g551d- gating -mutatie in het CFTR-gen (onderzoek 5) veroorzaakte de behandeling met ivacaftor een snelle (15 dagen) en aanzienlijke gemiddelde verandering in zweetchloride van -49 mmol/l (95% BI -57, -41) vanaf baseline gedurende 8 weken behandeling. Bij patiënten met de G970R-CFTR-mutatie bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in zweetchloride in week 8 echter -6,25 (6,55) mmol/l. Klinische werkzaamheid en veiligheid De werkzaamheid van Kalydeco is geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken in meerdere centra van klinisch stabiele patiënten met CF die de G551D-mutatie in het CFTR-gen op ten minste 1 allel hadden en bij wie FEV 1 40% was voorspeld. Patiënten in beide onderzoeken werden 1:1 gerandomiseerd om gedurende 48 uur hetzij 150 mg Kalydeco of placebo om de 12 uur met vetbevattend voedsel te ontvangen als aanvulling op hun voorgeschreven behandelingen voor CF (bijv. tobramycine, dornase alfa). Het gebruik van geïnhaleerde hypertone fysiologische zoutoplossing was niet toegestaan. In onderzoek 1 werden 161 patiënten van 12 jaar of ouder geëvalueerd; 122 (75,8%) van de patiënten had de F508del-mutatie in het tweede allel. Bij aanvang van het onderzoek hebben patiënten in de placebogroep sommige geneesmiddelen gebruikt in een hogere frequentie dan de ivacaftor-groep. Deze geneesmiddelen omvatten dornase alfa (73,1% versus 65,1%), salbutamol (53,8% versus 42,2%), tobramycine (44,9% versus 33,7%), en salmeterol/fluticason (41,0% versus 27,7%). Op baseline was de gemiddelde voorspelde FEV 1 63,6% (bereik: 31,6% tot 98,2%) en de gemiddelde leeftijd was 26 jaar (bereik: 12 tot 53 jaar). In onderzoek 2 werden 52 patiënten geëvalueerd die tijdens de screening 6 tot 11 jaar oud waren; gemiddeld (SD) lichaamsgewicht was 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patiënten hadden de F508delmutatie in het tweede allel. Op baseline was de gemiddelde voorspelde FEV 1 84,2% (bereik: 44,0% tot 133,8%) en de gemiddelde leeftijd was 9 jaar (bereik: 6 tot 12 jaar); 8 (30,8%) patiënten in de placebogroep en 4 (15,4%) patiënten in de ivacaftor-groep hadden een FEV 1 minder dan 70% voorspeld op baseline. Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in procenten voorspelde FEV 1 tot en met 24 weken behandeling. Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procenten voorspelde FEV 1 vanaf baseline tot en met week 24 was 10,6 procentpunten (8,6; 12,6) in onderzoek 1 en 12,5 procentpunten (6,6; 18,3) in onderzoek 2. Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde relatieve verandering (95% BI) in procenten voorspelde FEV 1 vanaf baseline tot en met week 24 was 17,1% (13,9, 20,2) in onderzoek 1 en 15,8% (8,4, 23,2) in onderzoek 2. De gemiddelde verandering vanaf baseline tot en met week 24 in FEV 1 (l) was 0,37 l bij de ivacaftorgroep en 0,01 l bij de placebogroep in onderzoek 1 en 0,30 l in de ivacaftorgroep en 0,07 l in de placebogroep in onderzoek 2. In beide onderzoeken waren verbeteringen in FEV 1 snel in aanvang (dag 15) en duurzaam tot en met 48 weken. 10

11 Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspeld FEV 1 vanaf baseline t/m week 24 bij patiënten van 12 tot 17 jaar in onderzoek 1 was 11,9 procentpunten (5,9; 17,9). Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspeld FEV 1 vanaf baseline t/m week 24 bij patiënten met baseline voorspeld FEV 1 hoger dan 90% in onderzoek 2 was 6,9 procentpunten (-3,8; 17,6). De resultaten op klinisch relevante secundaire eindpunten worden getoond in Tabel 3. Tabel 3. Effect van ivacaftor op andere werkzaamheidseindpunten in onderzoeken 1 en 2 Onderzoek 1 Onderzoek 2 Eindpunt Behandelingsverschil (95% BI) P-waarde Behandelingsverschil (95% BI) P-waarde Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in CFQ-R b -respiratoire domeinscore (punten) c Tot en met week 24 8,1 <0,0001 6,1 0,1092 (4,7, 11,4) (-1,4, 13,5) Tot en met week 48 8,6 (5,3, 11,9) <0,0001 5,1 (-1,6, 11,8) 0,1354 Relatief risico van pulmonale exacerbatie Tot en met week 24 0,40 d 0,0016 NA NA Tot en met week 48 0,46 d 0,0012 NA NA Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in lichaamsgewicht (kg) In week 24 2,8 <0,0001 1,9 0,0004 (1,8, 3,7) (0,9, 2,9) In week 48 2,7 (1,3, 4,1) 0,0001 2,8 (1,3, 4,2) 0,0002 Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in BMI (kg/m²) In week 24 0,94 (0,62, 1,26) <0,0001 0,81 (0,34, 1,28) In week 48 0,93 <0,0001 1,09 (0,48, 1,38) (0,51, 1,67) Gemiddelde verandering vanaf baseline in z-scores Onderzoek 5: onderzoek bij CF-patiënten met niet-g551d- gating -mutaties 0,0008 0,0003 0,33 0,33 Gewicht naar leeftijd z- 0,0260 0,39 <0,0001 score in week 48 e (0,04, 0,62) (0,24, 0,53) BMI naar leeftijd z-score 0,0490 0,45 <0,0001 in week 48 e (0,002, 0,65 (0,26, 0,65) BI: betrouwbaarheidsinterval; NA: niet geanalyseerd vanwege lage incidentie van voorvallen a Behandelingsverschil = effect van ivacaftor effect van placebo b CFQ-R: Herziene cystische fibrose vragenlijst is een ziekte-specifieke, gezondheid-gerelateerde meting van kwaliteit-van-leven voor CF. c Gegevens uit Onderzoek 1 werden samengevoegd uit CFQ-R voor volwassenen/adolescenten en CFQ-R voor kinderen van 12 tot 13 jaar oud; gegevens uit Onderzoek 2 werden verkregen uit CFQ- R voor kinderen van 6 tot 11 jaar oud. d Hazard-ratio voor tijd tot eerste pulmonale exacerbatie e Bij proefpersonen jonger dan 20 jaar (CDC-groeitabellen) Onderzoek 5 was een uit twee delen bestaand fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd cross-over onderzoek (Deel 1) gevolgd door een open-label extensieperiode van 16 weken (Deel 2) ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor bij CF-patiënten van 6 jaar en ouder met een niet-g551d- gating -mutatie in het CFTR-gen (G178R, S549N, S549R, 11

12 G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P of G1349D). De resultaten die hieronder worden weergegeven, zijn afkomstig van Deel 1. In Deel 1 werden de patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar ofwel 150 mg ivacaftor ofwel placebo om de 12 uur toegediend met vetbevattend voedsel gedurende 8 weken naast hun voorgeschreven CF-behandelingen en gevolgd door de andere behandeling gedurende een tweede periode van 8 weken na een wash-outperiode van 4 tot 8 weken. Het gebruik van geïnhaleerde hypertone fysiologische zoutoplossing was niet toegestaan. Negenendertig patiënten (gemiddelde leeftijd 23 jaar) met een baseline voorspelde FEV 1 van 40% [gemiddelde voorspelde FEV 1 78% (tussen 43% en 119%)] werden in het onderzoek opgenomen. Negenenvijftig procent (23/39) van hen was drager van de F508del-CFTR-mutatie in het tweede allel. Bij de patiënten die met placebo werden behandeld, was de gemiddelde procent voorspelde FEV 1 bij baseline 79,3%, terwijl deze waarde 76,4% bedroeg bij de patiënten die met ivacaftor werden behandeld. De gemiddelde algemene waarde na baseline was respectievelijk 76,0% en 83,7%. De gemiddelde absolute verandering in procent voorspelde FEV 1 vanaf baseline tot Week 8 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 7,5% in de ivacaftorperiode en -3,2% in de placeboperiode. Het waargenomen behandelingsverschil (95% BI) tussen ivacaftor en placebo was 10,7% (7,3; 14,1) (P<0,0001). Tabel 4 toont het effect van ivacaftor in de algemene populatie van onderzoek 5 (inclusief de secundaire eindpunten absolute verandering in BMI na 8 weken behandeling en absolute verandering in respiratoir domein van de CFQ-R na 8 weken behandeling) en per afzonderlijke mutatie (absolute verandering in zweetchloride en in procent voorspelde FEV 1 in week 8). Op basis van klinische (procent voorspelde FEV 1 ) en farmacodynamische (zweetchloride) responsen op ivacaftor kon de werkzaamheid niet worden vastgesteld bij patiënten met de G970R-mutatie. Tabel 4: Effect van ivacaftor voor werkzaamheidsvariabelen in de algemene populatie en voor specifieke CFTR-mutaties Absolute verandering in procent voorspelde FEV 1 BMI (kg/m 2 ) CFQ- R respiratoire domeinscore (punten) T.e.m. Week 8 In Week 8 T.e.m. Week 8 Alle patiënten (n=39) Resultaten weergegeven als gemiddelde (95% BI) verandering vanaf baseline bij patiënten behandeld met ivacaftor t.o.v. patiënten behandeld met placebo: 10,7 (7,3; 14,1) 0,66 (0,34; 0,99) 9,6 (4,5; 14,7) Patiënten per mutatietype (n) Resultaten weergegeven als gemiddelde (minimum, maximum) voor verandering vanaf baseline bij patiënten behandeld met ivacaftor in week 8*: Mutatie (n) Absolute verandering in zweetchloride (mmol/l) Absolute verandering in procent voorspelde FEV 1 (procentpunten) In Week 8 In Week 8 G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75; -34) -80 (-82; -79) -53 (-65; -35) (-16; -2) -54 (-84; -7) -78 (-82; -74) -74 (-93; -53) -61 (-71; -54) 8 (-1; 18) 20 (3; 36) 8 (-1; 18) 3 3 (-1; 5) 9 (-20; 21) 3 (-1; 8) 11 (-2; 20) 5 (-3; 13) * Er werden geen statistische tests uitgevoerd vanwege het kleine aantal patiënten per mutatie. Geeft de resultaten weer van de enige patiënt met de G551S-mutatie met gegevens van het meetpunt na 8 weken. n=3 voor de analyse van absolute verandering in zweetchloride. 12

13 Onderzoek 3: onderzoek bij patiënten met CF met de F508del-mutatie in het CFTR-gen Onderzoek 3 (Deel A) was een 16 weken durend, 4:1 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallelgroep fase 2-onderzoek van ivacaftor (150 mg elke 12 uur) bij 140 patiënten met CF van 12 jaar en ouder die homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen en bij wie FEV 1 40% was voorspeld. De gemiddelde absolute verandering vanaf baseline tot en met Week 16 in procent voorspelde FEV 1 (primair werkzaamheidseindpunt) was 1,5 procentpunten in de ivacaftorgroep en -0,2 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus placebo was 1,7 procentpunten (95% BI: -0,6, 4,1); dit verschil was niet statistisch significant (P = 0,15). Onderzoek 4: open-label verlengd onderzoek In Onderzoek 4 werden patiënten die onderzoeken 1 en 2 met placebo hadden doorlopen, overgeschakeld op ivacaftor, terwijl patiënten die met ivacaftor werden behandeld, dit bleven toegediend krijgen gedurende minstens 96 weken. De duur van de behandeling met ivacaftor was dus minstens 96 weken voor patiënten in de placebo/ivacaftorgroep en minstens 144 weken voor patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep. Honderdvierenveertig (144) patiënten uit onderzoek 1 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 67 in de placebo/ivacaftorgroep en 77 in de ivacaftor/ivacaftorgroep. Achtenveertig (48) patiënten uit onderzoek 2 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 22 in de placebo/ivacaftorgroep en 26 in de ivacaftor/ivacaftorgroep. Tabel 5 toont de resultaten van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspeld FEV 1 voor beide patiëntengroepen. Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep is de baselinewaarde voor het procent voorspeld FEV 1 die van onderzoek 4, terwijl de baselinewaarde voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep die van onderzoeken 1 en 2 is. Tabel 5. Effect van ivacaftor op het procent voorspeld FEV 1 in onderzoek 4 Oorspronkelijk onderzoek en behandelingsgroep Onderzoek 1 Duur van de ivacaftorbehandeling (weken) Absolute verandering vanaf baseline in procent voorspeld FEV 1 (procentpunten) N Gemiddelde (SD) Ivacaftor 48* 77 9,4 (8,3) ,4 (10,8) Placebo 0* 67-1,2 (7,8) Onderzoek ,5 (11,2) Ivacaftor 48* 26 10,2 (15,7) ,3 (12,4) Placebo 0* 22-0,6 (10,1) ,5 (11,5) * Behandeling tijdens een geblindeerd, gecontroleerd fase 3 onderzoek van 48 weken. Verandering ten opzichte van de baselinewaarde van het vorige onderzoek na 48 weken placebobehandeling. Bij vergelijking van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspeld FEV 1 met de baselinewaarde in onderzoek 4 was de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspeld FEV 1 0,0% (9,05) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=72) die uit onderzoek 1 kwamen 13

14 en 0,6% (9,1) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=25) die uit onderzoek 2 kwamen. Dit toont aan dat de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep de verbetering in procent voorspeld FEV1 die in week 48 van het initiële onderzoek (dag 0 tot week 48) werd vastgesteld, bleven behouden tot week 144. Er waren geen bijkomende verbeteringen in onderzoek 4 (week 48 tot week 144). Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis hoger in het initiële onderzoek wanneer de patiënten een placebo kregen (1,34 gevallen/jaar) dan tijdens onderzoek 4 wanneer de patiënten overschakelden op ivacaftor (0,48 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48, en 0,67 gevallen/jaar van week 48 tot week 96). Voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis 0,57 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 wanneer de patiënten ivacaftor kregen. Wanneer zij in onderzoek 4 kwamen, bedroeg het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis 0,91 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 en 0,77 gevallen/jaar van week 48 tot week 96. Voor de patiënten die uit onderzoek 2 kwamen, was het aantal gevallen over het algemeen laag. Pediatrische patiënten Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kalydeco in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van ivacaftor komt overeen bij gezonde volwassen vrijwilligers en patiënten met CF. Na orale toediening van een enkele dosis van 150 mg aan gezonde vrijwilligers na een maaltijd, waren de gemiddelde (±SD) voor AUC en C max respectievelijk (5260) ng* uur/ml en 768 (233) ng/ml. Na elke 12 uur een dosis werden steady-state plasmaconcentraties van ivacaftor bereikt bij dag 3 tot 5, met een accumulatieratio variërend van 2,2 tot 2,9. Absorptie Na toedieningen van multipele orale doses ivacaftor, nam de blootstelling aan ivacaftor over het algemeen met de dosis toe vanaf 25 mg om de 12 uur tot 450 mg om de 12 uur. De blootstelling aan ivacaftor nam ongeveer 2 tot 4 keer toe wanneer het met vetbevattend voedsel werd gegeven. Daarom dient ivacaftor met vetbevattend voedsel te worden toegediend. De mediane (bereik) t max is ongeveer 4,0 (3,0; 6,0) uur na een maaltijd. Distributie Ivacaftor wordt voor ongeveer 99% gebonden aan plasmaproteïnen, primair aan alfa 1-zuurglycoproteïne en albumine. Ivacaftor bindt niet aan humane rode bloedcellen. Het schijnbare distributievolume (Vz/F) van ivacaftor na een enkele dosis van 275 mg na een maaltijd was gelijk voor gezonde proefpersonen en patiënten met CF. Na orale toediening gedurende 7 dagen van 150 mg om de 12 uur bij gezonde vrijwilligers na een maaltijd, was het gemiddelde (±SD) schijnbaar distributievolume 353 (122) l. Biotransformatie Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. In-vitro- en in-vivo- gegevens geven aan dat ivacaftor primair wordt gemetaboliseerd door CYP3A. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en wordt gezien als farmacologisch actief. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van ivacaftor en wordt niet gezien als farmacologisch actief. 14

15 Eliminatie Na orale toediening wordt het grootste deel van ivacaftor (87,8%) geëlimineerd in de feces na metabole omzetting. De belangrijkste metabolieten M1 en M6 namen ongeveer 65% voor hun rekening van de totale dosis die wordt geëlimineerd met 22% als M1 en 43% als M6. Er was verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor via de urine als onveranderde stamverbinding. De schijnbare terminale halfwaardetijd was ongeveer 12 uur na een enkele dosis na een maaltijd. De schijnbare klaring (CL/F) van ivacaftor was gelijk voor gezonde proefpersonen en patiënten met CF. Het gemiddelde (±SD) van CL/F voor de dosis van 150 mg was 17,3 (8,4) l/uur bij gezonde proefpersonen bij steady-state. Dosis/tijd-proportionaliteit De farmacokinetiek van ivacaftor is over het algemeen lineair met betrekking tot tijd of dosisbereik van 25 mg tot 250 mg. Leverfunctiestoornis Na een enkele dosis van 150 mg ivacaftor hadden proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (child-pugh-klasse B, score 7 tot 9) soortgelijke ivacaftor C max (gemiddeld (±SD) van 735 (331) ng/ml), maar een ongeveer dubbele verhoging van ivacaftor AUC 0- (gemiddeld (±SD) van (6140) ng*ml.u) in vergelijking met gezonde proefpersonen die overeenkwamen qua demografie. Simulaties voor het voorspellen van de blootstelling in steady-state aan ivacaftor toonde aan dat door het verlagen van de dosis van 150 mg elke 12 uur tot 150 mg eenmaal daags, proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis vergelijkbare steady-state C min waarden zouden hebben als die, die worden verkregen met een dosis van 150 mg elke 12 uur bij proefpersonen met CF. Daarom wordt een verlaagde dosis van eenmaal daags 150 mg aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Er is geen onderzoek gedaan naar de invloed van een lichte leverfunctiestoornis (child-pugh-klasse A, score 5 tot 6) op de farmacokinetiek van ivacaftor, maar de toename in ivacaftor AUC 0- zal naar verwachting minder dan dubbel zijn. Aanpassing van de dosering is daarom niet nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (child-pugh-klasse C, score 10 tot 15), maar de blootstelling zal naar verwachting hoger zijn dan bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden tenzij de voordelen groter zijn dan de risico's. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis 150 mg om de andere dag te zijn. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast conform klinische respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.2 en 4.4). Nierfunctiestoornis Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met ivacaftor bij patiënten met een nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens, was er minimale eliminatie van ivacaftor en de metabolieten ervan in urine (slechts 6,6% van de totale radio-activiteit werd teruggevonden in de urine). Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine als onveranderde stamverbinding (minder dan 0,01% na een enkele orale dosis van 500 mg). Daarom worden geen dosisaanpassingen aanbevolen in geval van een lichte of matige nierfunctiestoornis. Men dient echter voorzichtig te zijn bij het toedienen van ivacaftor aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4). Pediatrische populatie De farmacokinetische parameters bij de G551D- en de niet-g551d-populaties zijn vergelijkbaar. De gelijkwaardigheid bij deze twee populaties wordt duidelijk wanneer de resultaten voor elke subgroep per leeftijd (6 tot <12 jaar, 12 tot <18 jaar en 18 jaar en ouder) worden vergeleken. Er is echter een verschil in blootstelling tussen patiënten van 6 tot <12 jaar en patiënten van 18 jaar en ouder; de AUC is namelijk bijna tweemaal hoger bij patiënten van 6 tot <12 jaar. Deze observaties zijn gebaseerd op niet-compartimentele farmacokinetische analyses met behulp van semi-sparse PK-data verzameld in onderzoeken 1, 2 en 5. 15

16 Ouderen Klinische onderzoeken met ivacaftor omvatten geen patiënten van 65 jaar en ouder. Daardoor zijn de werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor bij oudere patiënten niet vastgesteld. Geslacht De invloed van geslacht op de farmacokinetiek van ivafactor werd geëvalueerd met behulp van populatiefarmacokinetiek van gegevens uit klinische onderzoeken met ivacaftor. Dosisaanpassingen op basis van geslacht zijn niet nodig. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden. Ivacaftor produceerde een concentratie-afhankelijk remmend effect op herg (humaan ether-a-go-go gerelateerd gen) staartstromen, met een IC 15 van 5,5 µm, dat vergelijkbaar is met de C max (5,0 µm) voor ivacaftor in de therapeutische dosering. Er werd echter geen door ivacaftor geïnduceerde QT-verlenging opgemerkt bij een telemetrie-onderzoek bij honden bij enkele doses van maximaal 60 mg/kg, of in ECG-metingen uit onderzoeken met herhaalde doses met een duur tot 1 jaar op het 60 mg/kg/dag dosisniveau bij honden (C max na 365 dagen = 36,2 tot 47,6 μm). Ivacaftor produceerde een dosis-gerelateerde, maar tijdelijke verhoging in de bloeddrukparameters bij honden aan enkele orale doses van maximaal 60 mg/kg. Ivacaftor veroorzaakte geen toxiciteit in het voortplantingssysteem bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij respectievelijk 200 en 100 mg/kg/dag. Bij vrouwtjes gingen hogere doseringen gepaard met verlaging van de totale vruchtbaarheidsindex, het aantal zwangerschappen, het aantal corpora lutea en implantatielocaties, evenals veranderingen in de vruchtbare periode. Bij mannen werden lichte verlagingen van het zaadblaasjesgewicht waargenomen. Ivacaftor was niet teratogeen bij orale toegediende doses aan drachtige ratten en konijnen tijdens de periode van organogenese in de foetale ontwikkeling bij doses die respectievelijk ongeveer 6 en12 keer de blootstelling van mensen bij de therapeutische dosis bedroegen. Bij maternaal toxische doses bij ratten produceerde ivacaftor verlagingen in foetaal lichaamsgewicht, een verhoging in de incidentie van cervicale ribben, hypoplastische ribben, golvende ribben en sternale onregelmatigheden, inclusief fusies. De significantie van deze bevindingen voor de mens is niet bekend. Ivacaftor veroorzaakte geen ontwikkelingsafwijkingen bij de nakomelingen van drachtige ratten die oraal werden gedoseerd vanaf dracht tot en met baring en spenen op 100 mg/kg/dag. De bovengenoemde doseringen resulteerden in een vermindering van respectievelijk 92% en 98% van indexen voor overleving en lactatie, evenals een vermindering in het lichaamsgewicht van pups. Bevindingen van cataracten werden opgemerkt bij jonge ratten die werden gedoseerd vanaf dag 7 tot en met 35 postnataal met dosisniveaus van 10 mg/kg/dag en hoger (0,12 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen op basis van systemische blootstelling van ivacaftor en de metabolieten ervan). Deze bevinding werd niet opgemerkt bij foetussen afkomstig van rattenvrouwtjes die werden behandeld op gestatiedag 7 tot 17, bij rattenpups die in een bepaalde mate werden blootgesteld via ingestie van melk tot aan dag 20 postnataal, bij 7 weken oude ratten, of bij 4 tot 5 maanden oude honden. De mogelijke relevantie van deze bevindingen bij de mens is niet bekend. Twee jaar durende onderzoeken bij muizen en ratten voor het bepalen van carcinogeen potentieel van ivacaftor hebben aangetoond dat ivacaftor bij geen van beide diersoorten carcinogeen was. Plasmablootstellingen aan ivacaftor bij muizen in de niet-carcinogene dosering (200 mg/kg/dag, de hoogst geteste dosering) waren ongeveer 4 tot 7 keer hoger dan de plasmaspiegels die werden gemeten bij de mens na behandeling met ivacaftor. Plasmablootstellingen aan ivacaftor bij ratten in de niet- 16

17 carcinogene dosering (50 mg/kg/dag, de hoogst geteste dosering) waren ongeveer 17 tot 31 keer hoger dan de plasmaspiegels die werden gemeten bij de mens na behandeling met ivacaftor. Ivacaftor was negatief voor genotoxiciteit in een standaardbatterij van in-vitro- en in-vivo-tests. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Microkristallijne cellulose Lactosemonohydraat Hypromellose-acetaatsuccinaat Croscarmellosenatrium Natriumlaurilsulfaat Colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat Tabletomhulling Polyvinylalcohol Titaandioxide (E171) Macrogol Talk Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132) Carnaubawas Drukinkt Schellak IJzeroxidezwart (E172) Propyleenglycol Ammoniumhydroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Kalydeco-tabletten worden verpakt in een thermovorm (polychloortrifluorethyleen (PCTFE)/folie) blisterverpakking of een fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een sluiting van polypropyleen, met folie gevoerde inductie-afdichting en moleculaire zeef droogmiddel. De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar: Blisterverpakking met 56 filmomhulde tabletten Fles met 56 filmomhulde tabletten 17