Teaching ourselves how to assess personalized health technologies Workshopverslag VU Medisch Centrum, Amsterdam 8 mei 2013

Transcriptie

1 Teaching ourselves how to assess personalized health technologies Workshopverslag VU Medisch Centrum, Amsterdam 8 mei 2013 ACHTERGROND De reikwijdte van personalized medicine o Door meer kennis op genetisch en moleculair niveau worden behandelingen ontwikkeld voor kleine groepen patiënten, b.v. exon skipping-therapie o Nieuwe medicijnen zijn vaak heel duur, waardoor discussie ontstaat over doelmatigheid o Ook bij niet-zeldzame ziekten worden test-behandelcombinaties ontwikkeld, b.v. voor HER2 bij borstkanker o Aandacht voor hoe patiënten gezondheid ervaren, b.v. via patient-reported outcome measures Doel van de workshop was signaleren van barrières en kansen voor de implementatie van personalized medicine, met aandacht voor actoren, hun belangen en de organisatiestructuren waar zij in zitten. Deze benadering past in het theoretische kader van Constructive Technology Assessment (Rosenkötter et al., Public Health Genomics, 2011). Deze workshop was onderdeel van een gelijknamig project van het CSG Center for Society and Life Sciences, zie link voor meer informatie. Deelnemers kwamen uit de werkvelden van patiëntenverenigingen, farmaceutische industrie, recht (regelgeving en bescherming m.b.t. van diagnostica en geneesmiddelen), marktregistratie, zorgverzekering, biostatistiek, public health genomics en financiering van onderzoek. INHOUDSOPGAVE PRESENTATIES... 2 STELLINGEN EN DISCUSSIE... 4 Bewijsvoering... 4 Verantwoordelijkheden en samenwerking... 6 AANBEVELINGEN DIA S. 11

2 PRESENTATIES Inleiding: een model voor translationele wetenschap Martina Cornel, hoogleraar Community Genetics, VU Medisch Centrum De cyclus van ontdekking, ontwikkeling, toepassing en evalueren van uitkomsten blijkt niet altijd te functioneren. Soms stagneert de voortgang ( lost in translation ). Wellicht spelen lacunes in de kennis over translatieprocessen een rol. In andere gevallen kan er sprake zijn van conflicterende normen, wanneer bewijs wordt beoordeeld voor een individu dan wel voor groepen patiënten. Een Bayesiaans alternatief voor de evaluatie van theorieën Irene Klugkist, UHD Methodologie en statistiek, Social and Behavioural Sciences, Universiteit Utrecht Er heersen misvattingen over het gebruik van nulhypotheses bij toetsing. De frequentistische definitie van kans is gegrond in replicatie (herhaling), wat wringt met het feit dat je meestal werkt met één dataset. In feite zoek je naar verklaringen die passen bij de resultaten van je data, maar de onzekerheid in de significatietoetsen wordt daarbij vaak vergeten. De betrouwbaarheid van de p waarde wordt vaak overschat. Deze punten werden inzichtelijk gemaakt met enerzijds een stuk wetenschapsgeschiedenis en anderzijds een illustratief You Tube filmpje. Voor kleine (patiënten)groepen, waar replicatie lastig is, biedt de Bayesiaanse statistische benadering een alternatief. Voordelen zijn o.a. het werken met informatieve- in plaats van nulhypotheses, benutten van historische data of kennis van experts, en de mogelijkheid tot updaten en explicitering van prior verwachtingen. Je kunt werken met credibility intervals of modelselectie. Een aantal technische voordelen van Bayesiaanse statistiek voor kleine steekproeven zijn genoemd. Kritiek op Bayesiaanse statistiek (subjectiviteit) is ook besproken en gerelativeerd. In het laatste deel zijn de mogelijkheden van werken met informatieve hypothese in plaats van nulhypotheses toegelicht. Perspectieven van stakeholders op de implementatie van personalized medicine: een interviewonderzoek Stephanie Weinreich, onderzoeker Community Genetics, VU Medisch Centrum Kim Smith-Boerman, stagiaire, EMGO Instituut, VU Medisch Centrum Tien interviews zijn gehouden ter voorbereiding van de onderhavige workshop, met hetzelfde palet aan stakeholders. Vijf thema s kwamen naar voren: bewijsvoering voor effectiviteit, veiligheid en kosteneffectiviteit; de huidige regelgeving in Nederland; kosten van nieuwe technologieën; vergoeding; en samenwerking tussen stakeholders. Op een aantal gebieden kwam variatie naar voren. Om recht te doen aan kleine patiëntengroepen zeiden enkele stakeholders dat er minder gereguleerd moet worden, terwijl anderen juist aangaven dat het regulatoire model verder aangepast moet worden. Ook werd opgemerkt dat de regelgeving rondom weesgeneesmiddelen voor een deel negatieve consequenties heeft; tegelijkertijd ontbreekt er nog regelgeving voor een deel van personalized medicine, b.v. companion diagnostics. Een geïnterviewde stelde voor dat regelgevende instanties hun beslissingen minder zouden moeten laten varen op het klassieke statistische bewijs en meer op ethische principes. Meerdere stakeholders vonden dat betere randvoorwaarden moeten komen voor het verzamelen van gegevens van kleine patiëntengroepen. Onder de geïnterviewde stakeholders was er brede steun voor vroegere en intensievere betere samenwerking tussen partijen betrokken bij het ontwikkelproces van personalized medicine. Personalized medicine: perspectief van de zorgverzekering Marja Kuijpers, Adviseur Geneesmiddelen, College voor Zorgverzekeringen Het College voor Zorgverzekering beoordeelt welke zorg vergoed wordt uit het basispakket. Beslissingen worden genomen voor groepen maar uiteindelijk betreft het individuen. Kansen voor het verzekerde pakket m.b.t. personalized medicine zijn velerlei: onderzoek naar behandelingen voor momenteel onbehandelbare ziekten, vroegtijdige opsporing van afwijkingen (voorkomen van schade), 2

3 gerichte (secundaire) preventie, meer doeltreffende zorg, voorkomen van ongepast gebruik van zorg en het kosteneffectiever maken van behandelingen. Naast de kansen zijn er ook bedreigingen. Geïndividualiseerde zorg is vaak duur (b.v. de geneesmiddelen voor de ziekten van Pompe en Fabry). Met meer en dure behandelingen voor kleine aantallen patiënten is er een hoger zorgbudget nodig en de verschillen in zorgkosten tussen individuen nemen daardoor toe. Grote verschillen in zorgkosten tussen mensen tasten het solidariteitsprincipe van de verzekering aan. Tot slot leidt betere of meer gerichte zorg tot levensverlenging maar niet altijd tot betere kwaliteit van leven. Er bestaat een spanningsveld tussen de personalized medicine en het verzekerde pakket. Als CVZ effectiviteit van zorg beoordeelt conform de stand van wetenschap en praktijk moet de uitspraak van toepassing zijn voor de groep (dit betekent voor 80% van een populatie). Als bron van bewijs zijn RCT s niet altijd mogelijk of ethisch acceptabel. Afwijking van deze gouden standaard is mogelijk mits beargumenteerd wordt dat ander bewijs passend is, maar in het extreme geval van een individu is niet duidelijk welk bewijs passend zou kunnen. Een ander aspect is dat medische tests, die bijvoorbeeld gebruikt worden om patiënten te stratificeren vooraf aan een behandeling, onder de geneeskundige zorg vallen maar dat hun CE keurmerk niet gelijk staat aan toetsing op effectiviteit (in tegenstelling tot registratie-eisen voor geneesmiddelen). Een belangrijke conclusie is dat voor een behandeling op maat (personalized medicine), ook een beoordeling op maat nodig is (passend bewijs). Personalized medicines; regelgeving en bescherming Carine van den Brink, advocaat, partner Axon Advocaten Zowel geneesmiddelen als medische hulpmiddelen dragen risico s met zich mee. Voordat deze op de markt komen is eerst goedkeuring nodig. Voor geneesmiddelen (waaronder geneesmiddelen voor diagnostische gebruik) gaat dat in de Europese Unie via een marktvergunning; de Nederlandse term hiervoor is registratie. Voor medische hulpmiddelen en IVD s (in vitro diagnostic medical devices) bestaat er de CE markering. Naast de bestaande regelgeving, zelfs de Europese weesgeneesmiddelenregeling die bedoeld was om aan te sporen tot ontwikkelingen die anders niet lucratief zouden zijn, zijn er mogelijkheden om patiënten al te laten profiteren van nog niet geregistreerde geneesmiddelen, zoals named patient en compassionate use programma s. Het lijkt een trend om meer en meer te kijken naar deze mogelijkheden opdat patiënten sneller van geneesmiddelen kunnen profiteren, ook als deze nog in ontwikkeling zijn. Vermarkting van medische hulpmiddelen valt onder verschillende Europese richtlijnen voor medical devices. Doel van een companion diagnostic (regulator aan IVD) is om gedetailleerde informatie verkrijgen over de ziekte en/of het genoom van de patiënt zodat voorspeld kan worden hoe de patiënt/ziekte op het geneesmiddel zal reageren (en daarmee wordt er minder uitgeprobeerd op de patiënt). Daarbij moet de test het mogelijk maken een specifieke keuze te maken voor een bepaald geneesmiddel. Companion diagnostics zijn met name nuttig bij ziektes met variaties. Gerelateerd aan de companion diagnostics zijn zogenaamde home brew diagnostische tests. Deze worden gemaakt in een ziekenhuis, voor gebruik in dat ziekenhuis, en ze hebben geen CE markering of marktvergunning nodig. Samengevat, een companion diagnostic is de basis voor personalized medicine. CE markering is vereist (behalve voor home brew tests). Echter, ook de meeste CE-gemarkeerde tests hoeven op dit moment nog niet te voldoen aan zware eisen van robuustheid omdat de meeste IVDs vooralsnog zogenaamde Klasse I IVDs zijn. Een nieuwe IVD verordening wordt naar verwachting in 2016 van kracht. Vergeleken met de huidige richtlijn geeft het meer aandacht aan genetische tests, point of care, software als diagnostisch hulpmiddel en companion diagnostics, in house tests en testen direct toegepast op patiënten. Er zal kritischer gekeken worden naar risico s voor de patiënten. De eisen aan klinische validatie zullen zwaarder zijn dan nu. Innovatieve ontwikkelingen kosten geld en daarom kan openbaarheid ongunstig zijn voor de aanvrager van een marktvergunning. Octrooieren is mogelijk voor een product en/of werkwijze (b.v. medicijnen, hardware, een techniek) maar niet voor chirurgische of therapeutische behandeling of diagnostische methoden, omdat ze niet technisch toepasbaar worden geacht. 3

4 STELLINGEN EN DISCUSSIE Bewijsvoering Beslissingen voor kleine groepen Stelling: HTA beslissingen voor kleine groepen kun je nooit op dezelfde manier doen als voor grote groepen, ze zullen uiteindelijk meer gebaseerd zijn op andere gronden, ethische gronden, principes van solidariteit, andere dan wetenschappelijke gronden. Beslissingen voor kleine groepen neem je inderdaad op een andere manier dan voor grote groepen, maar het zou niet minder wetenschappelijk moeten zijn. Dit is een valse tegenstelling. Ethische vraagstukken kun je ook op een wetenschappelijke manier benaderen. Je moet zoeken naar een manier waarop je maatschappelijke, sociale criteria mee laat wegen in je besluitvorming op een wetenschappelijke manier. Dat is besliskunde. In Decision Theory kun je utiliteiten, kosten enz. meenemen. Maar er zullen ook altijd vooraf bepaalde keuzes moeten zijn, b.v. politieke keuzes zoals welke kosteneffectiviteit nog acceptabel is. Solidariteit wordt op twee manieren uitgelegd: ben je solidair met patiënten met een bepaalde ziekte of ben je solidair met elk individu? Aan de ene kant kun je zeggen dat mensen met een zeldzame ziekte even veel recht hebben op een geneesmiddel al is het duur, en van de andere kant dat op grond van solidariteit een grens getrokken moet worden omdat iedereen recht heeft op een bepaald bedrag. Zo lang je gepland, vooraf, transparant en herhaalbaar duidelijk maakt hoe je systeem van besluitvorming in elkaar zit, met meeneming van maatschappelijke ethische aspecten, kan je op een herhaalbare manier beslissingen maken, ook al gaat het om zorg voor kleine groepen. Statistiek, ook Bayesiaanse statistiek kan daar een rol in spelen. Afhankelijk van de soort zorg zul je misschien andere routes in je besluitvormingsproces moeten kiezen. Statistiek Stelling: de zwaarste kritiek over Bayesiaanse statistiek is dat het subjectief is, m.n. het specificeren van prior verdelingen. Maar de mogelijkheid om datgene wat je al weet mee te nemen in de analyse kan juist als voordeel worden gezien. Bovendien zijn klassieke benaderingen ook subjectief als er geen aandacht wordt besteed aan de keuzes die worden gemaakt (bv. klakkeloos vasthouden aan p<0,05). De stelling klopt. Belangrijkste bij zowel de Bayesiaanse als de frequentistische benadering is dat je vooraf je plan opstelt en daarna pas je data gaat verzamelen. Bij Bayesiaanse statistiek moet je vooraf je priors kiezen en dan pas je data verzamelen en de analyse uitvoeren. Je kunt gebruik maken van historische data in nieuwe onderzoeken, als je maar duidelijk hebt gemaakt op welke gronden je de historische onderzoeken meeneemt, met o.a. aandacht voor de vergelijkbaarheid van de patiënten en controles bij de onderzoeken die je nu gaat uitvoeren. Een deelnemer heeft ervaren dat CBG open staat voor beoordeling van onderzoek op basis van Bayesiaanse statistiek. Echter er moet niet zoveel gewicht gegeven worden aan de priors, dat bijna iedere uitkomst een positief behandeleffect zou geven. Er zijn geen redenen waarom je Bayesiaanse analyses niet zou moeten willen toepassen op medische experimenten. Wel zijn er protocollen nodig, net zoals er erkende protocollen zijn voor nulhypothese-toetsen, p waarden, multiple testing, enz. Reviewers van tijdschriften zijn steeds meer bekend met Bayesiaanse methoden. Frequentisten en Bayesianen werken tegenwoordig steeds meer samen. Overigens zijn artsen gewend om te werken met Bayesiaans denken, bij diagnostische testen. 4

5 Hoe krijg je bewijs? (publiceren van casuïstiek) Stelling: er zijn verhalen van universiteiten waar je niet eens casuïstiek mág publiceren, omdat dat het gemiddelde scoringscijfer van de afdeling naar beneden brengt. Want die kun je alleen plaatsen in laag scorende bladen. Dat willen ze niet, dus wordt het ernstig ontmoedigd, soms gewoon verboden om dat te publiceren. Voor zeldzame ziekten, maar ook voor de algemene voortgang van de wetenschap, zou het heel belangrijk zijn dat dit soort tendensen een andere draai krijgen. CVZ heeft recent een richtlijn gepubliceerd bij welke zorgvormen en bij welke aandoeningen er afgeweken kan worden van RCT s, (Heymans et al., NTvG 2013;157:A5479). Als CVZ een aanvraag zou krijgen voor vergoeding van een geneesmiddel op basis van 50 losse casussen, of 10x5 losse casussen zonder dat er wetenschappelijke onderzoeksbenadering aan ten grondslag ligt, zou dat niet in behandeling worden genomen. Het is een zware taak om daar een gestructureerde analyse van te doen. En dan nog is het retrospectief en heb je de ruwe data niet voor ogen. Voor een vergoedingsautoriteit is die benadering veel te veel werk. En voor een vergoedingsbeslissing is het te weinig. Er wordt opgemerkt bij het VUmc momenteel een systematisch literatuuronderzoek wordt gedaan waarin ca. 60 casussen in kaart worden gebracht van een bepaalde behandeling van een zeldzame indicatie. Casuïstiek is verschrikkelijk belangrijk voor behandeling. Dit bleek bij de Stichting Kinderoncologie Nederland, waar alle Nederlandse en veel Europese kinderoncologen samenwerken. Daar werd helemaal duidelijk voor een aantal groepen kinderen waarom ze niet goed reageerden op de behandeling. Op gegeven moment wisten de artsen gewoon waardoor het kwam: omdat ze zoveel ervaring hadden. Maar het was moeilijk om dit gepubliceerd te krijgen. Het is verschrikkelijk belangrijk om daarop in te kunnen spelen, misschien niet voor CVZ maar zeker voor de behandeling. Universiteiten moeten zich dat realiseren. V: In het HTA programma van ZonMW kwam o.a. naar voren de mogelijkheid om beter gebruik te maken van casuïstiek; dat is wel de consequentie van PM. Is dat acceptabel voor beleidsmakers? A: Je moet wel gestructureerde gegevensverzameling hebben, een register. Je kunt behandelen en ondertussen observationeel onderzoek doen Het algemene beleid van universiteiten is om zo veel mogelijk in zo hoog mogelijk scorende tijdschriften te publiceren, maar het is ook van belang om casuïstiek van groot klinisch of maatschappelijk belang ook te publiceren. Hoe krijg je bewijs? (databases) Stelling: voor het ontwikkelen van kennis die nodig is voor personalized medicine is de grootste belemmering dat het heel lastig is om geld te krijgen voor infrastructuur, zoals databases en natuurlijk beloopstudies. Bij één bedrijf (Prosensa) was de ervaring dat de investeerders er niet in geïnteresseerd zijn; liever investeren ze in trials. De Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting heeft positieve ervaring met zoeken naar gelden voor het onderhouden van een structurele database. Het idee is om gebruik gemaakt van een opslag op de DBC. Het is belangrijk dat je data op een gestructureerde manier registreert, en dit onderdeel maakt van je kwaliteitssysteem en dat je het vastlegt in richtlijnen voor behandelcentra. Als je het op deze manier doet kun je de kwaliteit van de zorg op een hoger plan tillen en dan zijn zorgverzekeraars bereid om daar geld aan uit te geven. Dit zou meer gedaan moeten worden. Minpunt is dat als je dit internationaal doet dat er in verschillende landen verschillende gegevens worden verzameld. Niet alles uit buitenland zal dus relevant zijn voor bepaalde analyses in Nederland. Wellicht is de motor voor financiering van een database de hoge kosten van een behandeling. Maar een database voor een kleine patiëntengroep hoeft niet zo duur te zijn. Bewijslast voor vergoeding voor iedere patiënt ( pay-for-performance ) Stelling: je zou kunnen afspreken dat je alleen betaalt voor een technologie als het een bepaald minimumeffect teweeg brengt. Wij als maatschappij gaan er dan ook alleen geld aan uitgeven als er ook resultaat is, dus dat je dat risico deelt. 5

6 De huidige regering heeft het voornemen dat kosteneffectiviteit een wettelijk pakketcriterium gaat worden. De vraag is alleen hoe. Overigens zitten geneesmiddelen wel of niet in het pakket. Er kan niet zo veel discussie zijn of de zorgverzekeraar het wil vergoeden, behalve als het gaat om off-label indicaties. Prijsonderhandeling is een nieuwe insteek vanuit de zorgverzekering. Vanuit de overheid heeft men besloten om collectieve afspraken te maken voor heel Nederland, met de bedrijven. Payfor-performance is één mogelijkheid; je kunt ook prijs-volume afspraken maken. Vorig jaar is een project gestart n.a.v. de beoordeling van dure geneesmiddelen waarvan de kosteneffectiviteit vrij ongunstig was. Pay-for-performance kan de kosteneffectiviteit gunstiger maken want het bedrijf betaalt als het middel niet werkt. CVZ heeft vorig jaar voor het dure geneesmiddel omalizumab pay-for-performance afspraken gemaakt. In de praktijk blijkt het moeilijk om af te spreken wanneer een patiënt positief reageert. Zelfs met duidelijke afspraken van te voren heb je het risico dat dit geen rekening houdt met wat de patiënt zelf prettig vindt. Een patiënt zou kunnen willen stoppen als hij vindt dat de bijwerkingen niet opwegen tegen de voordelen, terwijl volgens de vooraf opgestelde criteria er wel performance is. Er is dus risico dat een patiënt oneigenlijk gedwongen wordt om door te gaan met de behandeling want anders moet de fabrikant betalen. In de praktijk vinden behandelaren het vrij moeilijk om dit te operationaliseren. Het is makkelijker om prijs-volume afspraken te maken. Verantwoordelijkheden en samenwerking Van arts-onderzoeker naar fabrikant Stelling: het is lastig voor (farmaceutische) bedrijven dat ze bijna geen zicht hebben op wat er allemaal gebeurt. De arts heeft handelingsvrijheid en hoeft niet met het bedrijf te communiceren. Ze schrijven gewoon een product voor bij een bepaalde aandoening en als de verzekeringsmaatschappij het accepteert, prima. Wat een arts ook niet heeft en wat het ook lastig maakt, is toegang tot alle klinische data die het bedrijf heeft verzameld. De expertise van het geneesmiddel zit niet bij die arts, maar bij dat bedrijf. En een bedrijf kan ook hele goede redenen hebben om een bepaald product niet te gaan ontwikkelen, vanwege bijvoorbeeld bijwerkingen. De stelling is wat zwart-wit voor geneesmiddelen die al op de markt zijn. Ze geeft een heel negatief beeld van de arts. Van de andere kant zijn artsen individualisten. Beroepsorganisaties zouden hier een rol in kunnen spelen. In de diabetes wereld heb je een goede organisatie. Bij diabetes is de vergoeding in een DBC geregeld. Voor weesgeneesmiddelen is continue follow-up belangrijk. De industrie is ook op zoek naar gegevens die laten zien wat het middel in de praktijk doet. Daar is behoefte aan vanuit de vergoedingsautoriteiten maar ook de bedrijven zelf. Dat kunnen artsen bieden. Het gaat om artsen die niet betrokken waren bij de ontwikkeling van het product. De stelling is ook besproken i.h.k.v. geneesmiddelen die nog in ontwikkeling zijn. Een arts die een geneesmiddel ontwikkelt moet zo snel mogelijk contact zien te krijgen met een fabrikant. De industrie biedt geld maar ook kennis en ervaring bij ontwikkelen en vermarkten van producten. Bedrijven spelen er op in door gericht te zoeken naar ontdekkingen en vindingen in de kliniek. GSK gaat bijvoorbeeld in de pre-marketing fase op zoek naar externe kennis; ze hebben een Rare Disease Unit. Het gaat om relatief kleine bedragen om een volgende stap te kunnen maken. Het gaat niet alleen om geld maar elkaars infrastructuur, bijvoorbeeld GSK heeft contact met de huisartsenmarkt. Trialregisters bevatten niet alle verzamelde klinische data. Een verbeterpunt kan zijn aandacht voor vermelden van, en lezen van, gegevens over veiligheid. Samenwerking onderling tussen bedrijven is ook besproken. Soms gebeurt het dat één diagnostische test wordt gebruikt in een trial en in de praktijk een andere, bijvoorbeeld omdat het goedkoper of makkelijker is. Een nieuwe trend is dat geneesmiddel- en diagnosticabedrijven al een combinatie 6

7 vormen tijdens het ontwikkeltraject en samen de kliniek in gaan, dus richting de artsen, om klinische trials uit te voeren. Voordeel voor geneesmiddelenfabrikanten is dat een test meegenomen wordt in het hele traject, dat de fabrikant het mee kan ontwikkelen en valideren tot een test die een goed waardeoordeel zal geven over het geneesmiddel. Voordeel voor het companion diagnostic bedrijf is dat het al zijn partner heeft gevonden waar later alles mee gedaan kan worden. Dit verhoogt de kwaliteit. Dit proces gaat makkelijker in de V.S. dan in Europa, omdat de EMA geen testen beoordeelt. De EMA gaat wel aangeven als er testen nodig zijn bij bepaalde geneesmiddelen, maar niet welke testen. Relatie tussen behandelaar en zorgverzekeraar Stelling: met het nieuwe stelsel is het zo dat de enige die bericht krijgt over afwijzing van een aanvraag (voor vergoeding), ook al is daar een machtiging van een specialist bijgevoegd, de patiënt is. Er wordt helemaal niet gecommuniceerd met zorgverleners. Voor off-label, niet-geregistreerde behandelingen voor kleine groepen: het is voor zowel patiënten als behandelaars vervelend als er geen consistentie is in vergoedingsbeleid. Het zou goed zijn om één aanspreekpunt te hebben, eventueel via één zorgverzekeraar, die dingen inbrengt in het overleg van Zorgverzekeraars Nederland, zodat het ook direct eenduidig geregeld wordt en voor iedereen dezelfde afspraken gelden. Off-label gebruik bij weesaandoeningen lijdt een zekere willekeur; de ene verzekeringsmaatschappij vergoedt dingen wel en andere niet. Het hoeven geen dure middelen te zijn en het heeft niets met marktwerking te maken. Van de andere kant is het uiteindelijk wel marktwerking want patiënten kunnen naar een andere verzekeraar lopen. Misschien hebben bij dit soort aandoeningen patiënten dan niet de vrije keus hebben die ze op andere punten hebben. Het zou de zorgverzekeraars sieren als ze hier een uniform beleid voor zouden ontwikkelen. Daarnaast speelt er algemene problematiek van postcode geneeskunde en obstakels bij overstappen naar een andere zorgverzekeraar. Ligt er een verantwoordelijkheid bij de behandelaars van zeldzame ziekten, bijvoorbeeld bundeling van krachten? Maar vaak is er maar één behandelcentrum per zeldzame ziekte. We redeneren alsof de behandelaar afhankelijk is van de zorgverzekeraar en dit klopt. De ene zorgverzekeraar is coulanter dan de andere. Marktwerking is prima in de zorg, maar dit moet niet gaan over de rug van de patiënt met een zeldzame ziekte als het gaat om off-label gebruik. Het zijn vaak kleine groepen en goedkope groepen. Taken voor de overheid rond companion diagnostics? Stelling: de echte representanten van het bedrijfsleven, van het farmaceutische bedrijfsleven, biotech bedrijfsleven, worden niet voldoende gehoord door de overheid. Het is erg belangrijk dat er veel meer gesproken wordt met het midden- en kleinbedrijf binnen de biotech, binnen de medische hulpmiddelen. Uiteindelijk worden kleine bedrijven overgenomen door de grote bedrijven, maar ook daar, en bij companion diagnostics, moet je juist zorgen dat je ook bij de kleinere bedrijven aan tafel bent om goed als overheid te snappen wat hun behoefte is. Dus je moet overleggen, maar met wat andere partijen erbij dan tot nu toe standaard altijd gebeurt. Vaak wordt de diagnostiek uit een ander potje betaald dan het geneesmiddel. Dan krijg je dus gelijk problemen, want wie gaat wat betalen en hoeveel en wat is de waarde? Waarom zou ik gaan betalen voor een diagnosticum terwijl ik het geneesmiddel niet hoef te betalen? En andersom. Hetzelfde probleem geldt soms voor vergoeding van apparaten voor speciale toedieningsvormen van geneesmiddelen. De meeste testen zijn nu nog self-certified. Met de nieuwe EU IVD verordening die er aan komt zie je dat Notified Bodies een grotere rol gaan spelen; die zijn er nu al maar op het gebied van de meeste IVDs hebben zij nog geen rol. Die ontwikkeling is prima..een bedrijf is vrij in de keuze van haar Notified Body. Behalve rond companion diagnostics zijn ook andere taken voor de overheid besproken. Er is behoefte aan stroomlijnen in de keuze van eindpunten, tussen registratie- en vergoedingsautoriteiten. Een vraag is ook hoe je kunt zorgen dat Bayesiaanse statistiek ingebed wordt in de verschillende 7

8 beoordelingssystemen. Vroegtijdig overleg tussen fabrikanten en regelgevende- en vergoedingsautoriteiten begint langzaam vorm te krijgen. CVZ werkt nu regulier samen met CBG, om gezamenlijk wetenschappelijk advies te geven aan fabrikanten van een product dat nog niet geregistreerd is. Maar voor bedrijven is het bijna onaandoenlijk om dit in 27 landen te doen. Marktregistratie kan centraal voor heel Europa met één datapakket, één dossier. Maar de vergoedingssystematiek is decentraal. In Nederland kun je vooroverleg houden met CVZ, daar wordt de dataset en eventueel data gaps (lacunes) besproken, maar dat zijn weer heel andere gaps dan wat er geconstateerd wordt in landen om ons heen. Er zijn ook internationale initiatieven om samenwerking te versnellen. o Er is een nieuw initiatief voor SME s (small and medium enterprises) met 90% korting op fees, early stage om de tafel met EMA voor advies. o Bedrijven proberen al vóór fase II onderzoek te kijken hoe ze studies gaan opzetten, zowel met mensen van de regulatory wereld als met mensen van de HTA wereld. Je kunt ook advies krijgen van de EMA, gecombineerd. o CAVOD is een Europees initiatief voor gemeenschappelijke wetenschappelijke assessment van de klinische meerwaarde van weesgeneesmiddelen; de basis van het idee is het breder beschikbaar maken van bestaande informatie, om nationale gezondheidsautoriteiten te helpen bij hun besluitvorming rond vergoeding en prijsafspraken. o Vanuit EuNetHTA gewerkt aan een blauwdruk, één formaat voor HTA in het kader van vergoeding, wat betreft relatieve effectiviteit. Kosteneffectiviteit valt daar buiten en uiteindelijk beslist elke lidstaat zelf over vergoeding. o In de VS is er een initiatief om de ontwikkeltijd voor geneesmiddelen efficiënter te maken door fase II en fase III onderzoek in elkaar over te laten lopen. Oproep aan de overheid: zorg dat het beoordelingskader hetzelfde ingericht is in verschilende landen. Er zijn verschillen tussen wat diverse autoriteiten willen, en dit kan anders zijn dan wat patiënten belangrijk vinden. Uitkomstmaten zijn vaak niet afgestemd met patiënten. In de stellingen ontbraken de patiënten en consumenten. Dit was een gemiste kans in deze workshop, maar in het najaar gaat het VUmc twee workshops houden juist met patiëntenverenigingen over personalized medicine. Bij patiënten zie je vaak dat er samenwerking is tussen patiënten en onderzoekers en industrie. Er hele goede en minder goede voorbeelden. Het hang meestal af van de organisatiegraad van de patiëntenvereniging. Dit is een oproep aan VWS om hier een boost aan te geven. Er is weliswaar weinig geld maar ook met weinig geld kun je de professionaliteit vergroten. Maar patiëntenorganisaties moeten de drive en de competenties hébben. Er is een nieuw initiatief om ze meer samen te laten werken, waarbij je een stuk professionalisering als het ware inbouwt. My Tomorrows is nu patiëntenplatforms aan het mobiliseren. Je kunt eisen stellen aan patiëntenvereniging m.b.t. organisatiegraad, transparantie (zoals de EMA eisen stelt aan transparantie). In deze workshop zitten veel partijen bij elkaar en we zeggen dat we meer samengewerkt moet worden. In de media van de andere kant wil men geen belangenverstrengeling. De artsen mogen niet met de fabrikanten, en de patiënten moeten al helemaal niet met de fabrikanten in overleg. Het gaat in de richting dat het allemaal gescheiden moet. Echter, als we vinden dat samenwerking belangrijk is, dat je het niet allemaal alleen kan in de huidige tijd, moeten we daar ook aandacht aan geven. Vanuit de Gezondheidraad (rapport Medische producten: nieuw en nodig (2011)) is onlangs een pleidooi geweest voor een model met meerdere p s, publieke-private partnerships met patients. Daar horen misschien ook de payers bij, zoals in het Verenigd Koninkrijk de zorginkoop bepaalt wat er uiteindelijk beschikbaar komt (commissioning). Dit model is aanbevolen door verschillende mensen die de overheid adviseren, om te zorgen dat de hele keten van ontwikkelaars vroeg met elkaar in contact komen. Van de andere kant zijn er natuurlijk grenzen aan belangenverstrengeling. Je moet hierover transparant zijn. Zie b.v. de Code ter Voorkoming van Oneigenlijke Beïnvloeding door Belangenvestrengeling; deze code is opgesteld door KNAW, KNMG, GR, CBO, NHG en OMS en wordt onderschreven o.a. door de Nederlandse Vereniging voor Farmaceutische Geneeskunde (NVFG). De code gaat er van uit dat er belangenverstrengeling is; je accepteert dat en is niet uit te sluiten. Maar het gaat om oneigenlijke beïnvloeding als gevolg van de belangensverstrengeling. Daar zit al een bepaalde tool achter om te kunnen toetsen in hoeverre personen een risico lopen oneigenlijke invloed uit te oefenen. Daar zou verder aandacht aan besteed kunnen worden. Het Kennisinstituut van Medisch Specialisten houdt zich hiermee inhoudelijk hier mee bezig vanuit een kwaliteitsperspectief 8

9 Taak voor de overheid, fabrikanten en Stelling: de overheid kan wellicht een traject ontwikkelen waarbij (off-label) weesindicaties wat sneller een registratie kunnen krijgen. Zeker als het gaat om bestaande middelen. Dit zou in overleg met de fabrikant moeten gebeuren. Fabrikanten hebben tegenwoordig vaak een eigen registry voor een weesgeneesmiddel. Voor de zietke van Fabry zijn er twee middelen en twee registries. Bij de registratie had de EMA kunnen zeggen dat de database gecombineerd moest worden. Dat hebben ze niet gedurfd. Nu zijn het andere tijden. Verdeelde registries zijn zonde van de data uit maatschappelijk oogpunt. Voor artsen is het ook lastiger. Vanuit de overheid, de samenleving zou één registry handig zijn. Samenwerking tussen bedrijven onderling groeit; het scheelt geld en je kunt gemakkelijker opschalen. Lastig is dan wie de database beheert. ZonMW heeft hier onderzoeksvoorstellen over lopen. Lastig is ook hoe de financiering moet op de langere termijn, de duurzaamheid. Je kunt van alles opstarten met een eenmalige subsidie maar het is zonde als het sterft als het geld op is; zonde van de effort. ZonMW stimuleert ook initiatieven maar het zijn projectmatige, opstartgelden. Voor sustainable, structurele financiering zijn DBC s interessant. De CF stichting is nu in gesprek met vertegenwoordigers van Zorgverzekeraars Nederland hierover; men staat hier welwillend tegenover. Een Nederlandse database is niet voldoende voor een zeldzame aandoening. Je moet gedreven onderzoekers en Europese referentiecentra hebben. Dit kan een verantwoordelijkheid zijn voor een Europese overheid, of b.v. een conglomeraat. Een stempel van een overheid of een instantie is buitengewoon waardevol voor een reference center of center of expertise; zo zie je b.v. wie contactpersoon is in NL. Een bedreiging voor het opzetten van registries is nieuwe EU regelgeving over privacy. Het gaat verder dan de huidige regelgeving. Patiënten krijgen meer rechten en er komen strengere eisen voor informed consent. Het kan zijn dat patiënten het recht krijgen om hun data uit een database te verwijderen; daarmee wordt de database gelijk minder waard. Fully anonymized data bestaat niet. Voor personalized medicine en voor zeldzame ziekten is het van belang dat je grote trials kunt doen en dat je groepen kunt onderscheiden. Het Ministerie van Justitie is woordvoerder voor de nieuwe Europese regelgeving rond privacy. In dit traject moet VWS actiever aandacht besteden aan de medische aspecten van de nieuwe wetgeving. 9

10 AANBEVELINGEN o o o o o o Een arts die een geneesmiddel ontwikkelt moet zo snel mogelijk contact zien te krijgen met een fabrikant. De industrie biedt geld maar ook kennis en ervaring bij ontwikkelen en vermarkten van product. Er zijn geen redenen waarom je Bayesiaanse analyses niet zou moeten willen toepassen op medische experimenten. Wel zijn er protocollen nodig, net zoals dat er erkende protocollen zijn voor nul-hypothesetoesten, p waarden, multiple testing, enz. Het algemene beleid van universiteiten is om zo veel mogelijk in zo hoog mogelijk scorende tijdschriften te publiceren, maar het is ook van belang om casuïstiek van groot klinisch of maatschappelijk belang ook te publiceren. Beroepsorganisaties van artsen zouden een rol kunnen spelen in contacten met geneesmiddelfabrikanten wanneer een geneesmiddel al op de markt is. Trialregisters bevatten niet alle verzamelde klinische data. Een verbeterpunt kan zijn aandacht voor vermelden van, en lezen van, gegevens over veiligheid. Oproep aan de overheid: zorg dat het beoordelingskader hetzelfde ingericht is in verschillende landen. o In de praktijk vinden behandelaren het vrij moeilijk om pay-for-performance te operationaliseren. Het is makkelijker om prijs-volume afspraken te maken. o o o o o o Het zou de zorgverzekeraars sieren als ze een uniform beleid zouden ontwikkelen voor offlabel geneesmiddelen voor weesziekten. Voor sustainable, structurele financiering van registries is koppeling met DBC s een interessante mogelijkheid, zoals het nu voor cystic fibrosis wordt ingericht. Voor een beheerder van een registry (bijvoorbeeld een reference center of center of expertise) is een stempel van een overheid of een instantie buitengewoon waardevol. Je kunt eisen stellen aan patiëntenvereniging m.b.t. organisatiegraad, transparantie (zoals de EMA eisen stelt aan transparantie). VWS zou hier een boost aan moeten geven. Er is weliswaar weinig geld maar ook met weinig geld kun je de professionaliteit vergroten. In de voorbereiding van de nieuwe Europese wetgeving rond privacy moet het Ministerie van VWS actiever aandacht besteden aan de medische aspecten. Personalized medicine en zorg voor zeldzame ziekten vereist samenwerking tussen partijen, en samenwerking betekent gedeelde belangen. De media zorgt de laatste tijd voor negatieve percepties van belangenverstrengeling. Codes over oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling, zoals die van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten, kunnen benut worden en nieuwe initiatieven (zoals het model met publieke-private partnerships, patiënten en wellicht payers) verdienen ondersteuning. 10

11 Een Bayesiaans alternatief voor de evaluatie van theorieen 1. Misvattingen over nulhypothese toetsen en p waarden 2. Een Bayesiaans alternatief Null hypothesis test (Fisher) What do we expect for the sample mean when the sample size is 25 given that the null hypothesis is true? E(M)=0 SE(M)=5/ 25=1 Irene Klugkist Universiteit Utrecht Limitations of NHT Limitations of NHT A p value is not the probability that the null hypothesis is true We know from the beginning that the point null hypothesis is almost certainly not exactly true, and that this will always be confirmed by a large enough sample (Berger, 1985). The results of NHT (i.e., p-values) are often misinterpreted. Even researchers who are aware that p is not the probability that the null is true, tend to formulate conclusions in such terms citations from Cohen (1994): The very reason the statistical test is done is to be able to reject H 0 because of its unlikelihood! and... it [p-value] does not tell us what we want to know, and we so much want to know what we want to know that, out of desperation, we nevertheless believe that it does! Are you happier if a p-value is.049 rather than.051? Yes!! But is p=.049 substantially stronger support for rejection of H 0 than p=.051? It was not Fisher s intention that p<0.05 should be used as an absolute decision rule. Indeed, he would almost certainly have endorsed the suggestion of Rosnow and Rosenthal (1989) that surely God loves the 0.06 nearly as much as NHT and power (Neyman Pearson) Definition of probability H 0 : µ=0 H 0 : µ>0 What is the expected (or minimally relevant) effect size? critical t = a ß Standard or classical statistics have a frequentist definition of probability: In repeated samples from the same population (i.e., repeating an experiment many times) the probability of an event is how often it occurs in these repetitions. Dichotomous decisions (significant or not) based on rules (agreement) about reasonable Type I and II errors (N P approach) With what sample size do you have a reasonable chance to find that effect if it is indeed present in the population? ß critical t = a However, as a researcher you observe the results of one experiment. In the evaluation of your data, other data that have not occurred are involved citation from Jeffreys (1961):... a hypothesis which may be true may be rejected because it has not predicted observable results which have not occurred

12 Remark that: All tests performed must be reported, not just the significant ones Finding an interesting but non significant effect can be caused by a lack of power but it is not allowed to then collect additional data and re analyze the larger dataset as if the first test was never done Finding an interesting significant effect that was not hypothesized can not be presented as if it was hypothesized, that is, HARK ing (Hypothesizing After Results Are Known) is not allowed A 95% confidence interval can not be interpreted as a 95% probability that the true value falls in the interval Multiple testing Multiple testing and subsequent inflated type I and/or type II errors The probability of falsely rejecting one null hypothesis is set at.05 (the alpha level). But how often consists a research project / article of one test? Alpha corrections are sometimes made (protecting for inflated Type I errors), but power calculations are hardly ever corrected for these corrections. Interpreting effects or relations after the analysis can be difficult and misleading (capitalization on chance). Main A.01 A x B.03 Main B.34 A x C.56 Main C.06 B x C.20 A=1 A=2 A x B x C.02 C=1 C=1 C=2 B=1 B=2 B=3 C=2 B=1 B=2 B=3 Underestimating uncertainty in p values Assume a researcher found a p value of.05 and therefore concludes that the null can be rejected and a (statistically significant) effect has been found. Based on intuition (so not on calculations), what kind of p values would you expect in a repetition of the experiment (all circumstances equal, but new data, new test, new p value)?? A recent artical describes responses of psychological researchers, medical researchers and statisticians to this (and related) question(s). We all underestimate the variability of p values. What does this mean for a researcher with one data set (and thus one p value)? Geoff Cumming: Cumming is coming to Utrecht! Thursday June 20, Utrecht University The workshop lasts a full day (9:30 17:00), and participation costs 50 (coffee & tea included; lunch not included). Geoff Cumming will illustrate in an accessible and interactive way why p values are not everything, what alternatives there are, and why they work better. I will illustrate some quantitative advantages of estimation over NHST and describe practical ways to use the new statistics, for a range of effect size measures and research situations. Topics will include original units and standardized effect size measures, confidence intervals and their interpretation, precision and its use in research planning, and meta analysis. There will be scope to discuss a new statistics approach to situations suggested by participants. To make matters worse What about small samples research? Having a small sample probably means having low power (unless effect sizes are huge) Low power will often give non significant results (even if an effect is present) but also rather arbitrary p values (as shown by Cumming) What other (better) options do you have to summarize and report results of small samples? Bayesian alternatives Include additional information: Informative hypotheses Informative priors / Historical data Bayesian updating Model knowledge about parameters before data (prior) is updated with observed data: Post(Θ data) f(data Θ) prior(θ) This posterior can serve as prior for next (set of) observation(s) updating. Some other advantages of Bayesian analyses No asymptotic assumptions involved No out of range estimates Easier interpretation of results

13 Definition of probability Subjectivity Bayesian statistics use a definition where probability is a measure of belief. Parameters (e.g. a population mean µ) are treated as random variables and therefore probability distributions are specified for the parameters. This distribution represents our knowledge or uncertainty ( belief ) about the parameter. Before observing the data this is called the prior distribution (belief), after data are observed this prior is updated with the new knowledge and leads to the posterior distribution (belief). Bayesian model selection (BMS) does provide the probability of the hypothesis, but this is not a frequentist probability. (remember: p value is not the probability that H 0 is true) Main criticism about Bayesian approach is that it (the specification of priors) is subjective. Two different responses: The possibility to include in the analysis what is already known is a benefit and not a burden, but if no a priori knowledge is available you can use flat / diffuse / ignorance priors Classical approaches are equally subjective but by not talking or thinking about choices made (e.g. by default use of the.05 rule) they claim to be objective. Harlow (1997):... any method of assessing theories or specific hypotheses can not be exclusively mechanized and must involve an element of mindful judgment. Every classical parameter estimate has an equivalent Bayesian (posterior) estimate given a certain prior distribution, i.e., Bayesians make their prior assumptions explicit. Informative hypotheses Replace the unrealistic H 0 and the uninformative H A with hypotheses that actually represent the theory of interest, e.g.: Formulating hypotheses (1) How to translate theories/expectations into informative statistical hypotheses? H i1 : µ 1 <µ 2 <µ 3 or H i2 : µ 1 <(µ 2 =µ 3 ) or H i E.g. I expect that males perform better than females : male female With BMS this type of hypotheses can be evaluated H1: μ male > μ female or young M 1 M 2 M yng old M 3 M 4 M old Example: Van den Hout et al. (2012). Tones inferior to eye movements in the EMDR treatment of PTSD, Behaviour Research and Therapy, EMDR as treatment for trauma: originally, eye movements (EM) but tendency to switch to beeps. But do we have empirical evidence that tones are (equally) effective??? H2: μ 1 > μ 2 and μ 3 > μ 4 M male Or: I expect that the effect of age is different for males and females (=interaction) H3:... (this may be a challenge; your expectations are probably more specific!) e.g. H3: μ 1 μ 3 > μ 2 μ 4 or H4: μ 1 > μ 3 and μ 2 > μ 4 and (μ 1 μ 3 ) > ( μ 2 μ 4 ) M fem Formulating hypotheses (2) Bayesian results In the evaluation of an informative hypothesis: what other hypotheses should you compare it with? E.g. for: Hi: μ 1 > μ 2 > μ 3 > μ 4, we can evaluate against: the traditional null (all four means equal) the traditional alternative (there are four means that may be different no structure imposed) the complement of Hi (any ordering not specified by Hi) one or more competing informative hypotheses specified by the researcher Tool for model selection is the Bayes factor, a measure for comparison of two hypotheses (taking both the fit and complexity/size into account). Our approach estimates Bayes factors comparing one informative hypothesis with the unconstrained hypothesis H unc E.g.: B 1,unc = 10 From these numbers also, for instance, B 12 can be B 2,unc = 0.5 computed using: B 12 = B 1,unc / B 2,unc = 10/0.5 = 20 B 3,unc = 1.0 From Bayes factors we can compute posterior model probabilities (assuming equal prior probabilities) using: P(H 1 H 1,H 2,H 3,data) = 10 / ( ) =.87 P(H 2 H 1,H 2,H 3,data) = 0.5 / ( ) =.04 P(H 3 H 1,H 2,H 3,data) = 1 / ( ) =.09

14 Some power results Consider a theory stating the results in 4 groups are increasing with group number: Hi: μ 1 < μ 2 < μ 3 < μ 4 How would you test this hypothesis? Some power results Consider a theory stating the results in 4 groups are increasing with group number: Hi: μ 1 < μ 2 < μ 3 < μ 4 How would you test this hypothesis? First omnibus ANOVA + check sample means (is order as hypothesized) First omnibus ANOVA + check sample means (is order as hypothesized) + significance test for each pair of subsequent means (3 tests: 1<2; 2<3; 3<4) No alpha corrections for multiple testing With Bonferonni correction (based on doing 3 tests) Multiple planned comparisons (no omnibus, no alpha correction, onesided) Test for linear contrast, i.e. contrast weights: (no omnibus, onesided) Bayesian approach (H0 versus Hi) Some power results More power results: huge sample Hi: μ 1 < μ 2 < μ 3 < μ 4 Simulated: 1000 data sets from a population where Hi is true Population ES is medium (means: 0; 0.25; 0.5; 0.75; var=1) Sample size is 25 per group (total of 100) This ES/Nj combination provides 61% power for the omnibus ANOVA Results of simulation: Number of significant omnibus ANOVA: 628 [63%] + sample means in correct order: 324 [32%] + pairwise signif. (no correction): 0 [0%] + pairwise signif. (with correction): 0 [0%] Planned comparisons (no omni. or corr.): 0 [0%] Linear contrast (onesided): 781 [78%] Bayesian approach: 857 [86%] Hi: μ 1 < μ 2 < μ 3 < μ 4 Simulated: ANOVA 1000 data sets from a population where Hi is true Population ES is medium (means: 0; 0.25; 0.5; 0.75; var=1) Sample size is 200 per group (total of 800) This ES/Nj combination provides 99.9% power for the omnibus Results of simulation: Number of significant omnibus ANOVA: 1000 [100%] + sample means in correct order: 982 [98.2%] + pairwise signif. (no correction): 264 [26.4%] + pairwise signif. (with correction): 73 [7.3%] Planned comparisons (no omni. or corr.): 454 [45.4%] Linear contrast (onesided): 1000 [100%] Bayesian approach: 1000 [100%] Interested?! Books: Hoijtink, H. (2012). Informative hypotheses. Hoijtink, H., Klugkist, I., Boelen, P.A., Eds. (2008). Bayesian evaluation of informative hypotheses. Website: (including software packages with tutorials, and many papers (technical, educational and applied) Contact: i.klugkist@uu.nl

15 Perspectieven van stakeholders op de implementatie van personalized medicine: Theoretisch kader HTA een interviewstudie Kim Boerman & Stephanie Weinreich HTA:een instrument om politieke of administratieve beslissingen te nemen over het aannemen of afwijzen van bepaalde technologieën. 8 mei 2013 Quality of Care Community Genetics, Klinische genetica EMGO Institute for Health and Care Research Health Technology Assessment Handbook, Kristensen et al. red., Danish Institute for Health Technology Assessment, Theoretisch kader HTA Theoretisch kader CTA HTA:een instrument om politieke of administratieve beslissingen te nemen over het aannemen of afwijzen van bepaalde technologieën. Top-down proces, maar aandacht nodig voor barrières en kansen, met name de bestaande organisatiestructuur en de actoren en hun belangen. Health Technology Assessment Handbook, Kristensen et al. red., Danish Institute for Health Technology Assessment, Constructive Technology Assessment Technologieën kunnen snel veranderen, in beweging zijn. Hoe kun je kansen grijpen om de technologie echt te vormen en om onderzoek te kanaliseren in de benodigde richting? Interventiemethoden in CTA zijn o.a. bewustwordingsinitiatieven, pilot-onderzoeken, consensusconferenties en dialoogworkshops. Rosenkötter et al. 2011, Douma et al Doel van project Methoden Kennis verwerven hoe personalized medicine geïmplementeerd wordt volgens diverse stakeholders problemen identificeren oplossingen inventariseren weinig bekend interviews validatiestap exploratief, kwalitatief thema s en voorbeelden van problemen en oplossingen focusgroepen, plenaire discussie Stimuleren van informatieuitwisseling en discussie kort project, geen saturatie beoogd Afbeelding van

16 Interviews Stakeholders die geïnterviewd zijn 10 interviews mrt-apr 2013, semi-gestructureerd Digitale geluidsopname*, transcriptie Codering m.b.v. software Atlas.ti Eerste 4 interviews door 2 onderzoekers gecodeerd Consensus over codelijst HTA specialist (universitair) patientenverenigingen (2) biomedisch kinderarts wetenschapper adviseur CVZ Laatste 6 interviews door 1 onderzoeker gecodeerd en voorlopig geanalyseerd *1x aantekeningen achteraf jurist farmacoloog (ervaring CBG) biostatisticus (ervaring farm. industr.) farm. industrie koepel Voorlopige resultaten Bewijsvoering effectiviteit, veiligheid en kosteneffectiviteit (1) 1. Bewijsvoering effectiviteit, veiligheid en kosteneffectiviteit 2. Huidige regelgeving in NL 3. Kosten technologie 4. Vergoeding technologie 5. Samenwerking stakeholders Probleem:kleine patiëntengroepen Bij kleine patiëntengroepen is het [een geneesmiddel] veel moeilijker om te bewijzen dat het werkt [ ]. Het onderzoek moet voldoen aan de eisen van evidence based medicine [ ]. Gecontroleerd gerandomiseerd onderzoek (Interview 4) En dat speelt met personalized medicine natuurlijk ook een rol, je weet niet wat de risico s zijn in de eerste plaats, omdat je maar heel beperkte effectiviteitsgegevens hebt en zeker zeer beperkte veiligheidsgegevens hebt. En ja, welke risico s neem je? (Interview 2) Bewijsvoering effectiviteit, veiligheid en kosteneffectiviteit (1) Huidige regelgeving (2) Oplossing: - Schaalvergroting: Europese samenwerking - Adaptive trial designs - Monitoren: registratie behandeleffect Bij zeldzame ziekten zal mogelijk een combinatie van experimenteren én behandelen nodig zijn. Dat deze twee dus gelijk lopen. Hierbij is het van belang om te monitoren over tijd en te evalueren (Interview 8) Probleem: in Nederland te streng? De regulatoire modellen [ ] zijn niet gemaakt voor kleine groepen patiënten. (Interview 10) Het is aan de andere kant ook wel weer het systeem wat de bedrijven dwingt [ ]. Omdat er ook heel veel van ze verlangd wordt voordat ze iets [geneesmiddel] op de markt mogen brengen. (Interview 5) Er is gewoon voor de professional, specialist weinig handelingsvrijheid [ ]. Die wordt sterk ingeperkt door het stelsel. (Interview 1) Er zijn klinische studies waarbij de bedrijven gewoon hebben gezegd, Nederland, veel te moeilijk, die wetgeving is veel te streng (Interview 10)

17 Huidige regelgeving (2) Kosten technologie (3) Oplossing: - Aanpassing standaarden bij regelgevende instanties - Beslissingen: op welke gronden? Probleem: hoge kosten - Hoge ontwikkelkosten en kleine afzetmarkt - Kosteneffectiviteit ongunstig - Hoge kosten voor patiënt De oplossing is dus dereguleren en niet verder reguleren. (Interview 1) En ook daar denk ik dat we met de verzekeringen en ook als land gewoon een model voor moeten vinden en ook de kosten/baten af moeten wegen. (Interview 10) - Stimuleringsbeleid weesgeneesmiddelen Kijk, één van de problemen is natuurlijk, het zijn ongelofelijke dure middelen [weesgeneesmiddelen]. Dan kan je zeggen [ ], dan moet het maar goedkoper gemaakt worden, maar dat is lekker makkelijk, want zo n bedrijf [ ] moet daar flink op verdienen (Interview 6) Kosten technologie (3) Vergoeding (4) Oplossing: - Rol overheid - Implementatie verbeteren - Ander prijsmodel? Je zou kunnen afspreken dat de technologie, dat je er alleen maar voor betaalt als het ook echt gewoon een bepaald minimum effect teweeg brengt [ ]. We [maatschappij] gaan er alleen maar geld aan uitgeven als er ook resultaat is [ ]. Dus dat je dan ook dat risico deelt. (Interview 4) Probleem: overgaan tot vergoeding - Geen consistentie in vergoeding geneesmiddel - Wat wordt gezien als geneesmiddel? - Gebrek aan bewijs De verzekeraar wijst het natuurlijk af, want er is voor hun gevoel geen snippertje bewijs. (Interview 1) Vergoeding (4) Samenwerking (5) Oplossing: - Lijst geneesmiddelen bij zorgverzekeraar Het idee is [ ] als verzekeraars de beschikking hadden over die lijst [geneesmiddelen zeldzame ziekten] en op instigatie van de specialist [ ] gewoon tot vergoeding zou worden overgegaan door alle verzekeringsmaatschappijen. (Interview 1) - Contact registratie- en vergoedingsautoriteiten Je hebt er nut van als je in een vroeg stadium al daarover gaat nadenken, over welke eisen belangrijk zijn voor vergoeding. En als je dat tijdig doet, kunnen onderzoekers en farmaceutische bedrijven daar ook rekening mee houden in het verdere ontwikkelingsproces van een nieuw product. (Interview 4) Probleem: uitwisseling tussen belanghebbende partijen Het ging met name over die geneesmiddelen voor de ziekte van Pompe en Fabry, er werd toch wat geklaagd dat er te weinig werd samengewerkt tussen de fabrikanten van die producten en de artsen. En dat er een beetje langs elkaar heen werd gewerkt (Interview 4) De patiënt zelf. Hoe zien zij het. En ook niet alleen met belasting, maar ook met uitkomstmaten. Wij kunnen wel zeggen dat die 6 minuten looptest valide is [voor jongens met Duchenne], maar misschien is de 6 minuten Playstation test een veel betere uitkomstmaat (Interview 10)

18 Samenwerking (5) Voorlopige conclusie Oplossing: - Europese samenwerking - Vroegtijdig overleg tussen partijen - Overleg overheid en midden- en kleinbedrijf - Meer initiatieven zoals de stuurgroep weesgeneesmiddelen - Anders of minder reguleren - Consequentie regelgeving weesgeneesmiddelen - Beslissingen: klassieke statistiek? - Oplossing: samenwerken In een vroeg stadium Interdisciplinair Europees/Internationaal Met dank aan Participanten! & Prof. Martina Cornel Prof. Jos Twisk (VUMC) Prof. Toine Pieters (VUMC) principal investigator CSG projectadviseur projectadviseur

19 Onderwerpen presentatie Personalized medicine: perspectief van de zorgverzekering Amsterdam, 8 mei 2013 VU Workshop Beoordeling technologieën voor kleine patiëntgroepen Plaats datum Marja Kuijpers, adviseur Farmaceutische Zorg - Pakketbeheer Personalized healthcare/medicine: concept Personalized medicine en pakket: kansen en bedreigingen Verzekerde pakket en pakketbeheer CVZ Toetsing pakketcriteria en beoordelingskader Problematiek pakketbeheer bij personalized medicine Uitdagingen Conclusies en aanbevelingen 1 Afbakening personalized medicine Algemeen concept: medische zorg afgestemd op de individuele behoefte van een patiënt Huidige perceptie Personalized medicine : combinatie van in een individu identificeerbaar aangrijpingspunt en een op dat aangrijpingspunt gerichte behandeling (b.v. met een geneesmiddel) In toenemende mate gebruikt men hierbij (genetische) medische tests om informatie te vergaren over individuele patiënt- nieuwe instrumenten Uitingsvormen personalized medicine Testen om vooraf respons op een behandeling met een geneesmiddel te bepalen Screening op kenmerken die geassocieerd zijn met de prognose/progressie van aandoening en specifiek op individu gerichte preventieve/therapeutische maatregelen te nemen Mbv biotechnologie ontwikkelen van geneesmiddelen/ advanced medical products voor zeldzame ziekten (gebaseerd op genetische informatie over individuen met die ziekte) Gebruik genetische informatie voor innovaties in geneesmiddel/technologie/diagnostiek: toename van effectiviteit en afname van bijwerkingen 2 3 Voorbeeld (1) Bepaling effectiviteit van behandeling Identificeren van (genetische) kenmerken geassocieerd met de behandelrespons (op geneesmiddel) Voorbeelden Test op overexpressie groeifactor-receptor (HER2) bij borstkanker (t.b.v. toepassing van Herceptin ) Testen oestrogeen receptorstatus is onderdeel behandeling borstkanker (t.b.v. toepassing tamoxifen) Mammaprint: genetische profilering Voorbeeld (2) Stratificatie van subtype Identificeren van kenmerken die geassocieerd zijn met de ziekteprognose Voorbeelden Subtypering van schizofrenie op basis van genetische informatie biedt mogelijkheid tot differentiatie van therapie Screening op mutaties in BRCA-genen bij erfelijke vormen van borst- en ovariumkanker preventieve maatregelen Screening Familiaire Hypercholesterolemie preventie 4 5

20 Personalized medicine: kansen voor verzekerde pakket Behandeling voorheen onbehandelbare ziekten Vroegtijdige opsporing afwijkingen: voorkomen schade Gerichte (secundaire) preventie mogelijk Verhoging doeltreffendheid zorg Voorkomen ongepast gebruik zorg Behandelingen kosten-effectiever maken Personalized medicine: bedreigingen verzekerde pakket Geïndividualiseerde zorg is vaak duur (geneesmiddelen Pompe, Fabry) Meer behandelingen toename benodigde budget zorg Aantasting solidariteitsprincipe verzekering door toename verschillen in kosten/ aandoening per individu Betere/gerichte zorg leidt tot levensverlenging toename benodigde budget zorg 6 7 CVZ en pakketbeheer Advies aan VWS over opname nieuwe interventies (geneesmiddelen, andere zorg) in basispakket Advies aan VWS over verwijderen zorgvorm uit basispakket of over herindeling/overheveling (bv AWBZ ZVW) Beoordeling (pakketcriteria) Noodzakelijkheid - ziektelast, noodzakelijk te verzekeren? Effectiviteit Hoe goed werkt het? Kosten-effectiviteit- Waar voor je geld? Uitvoerbaarheid Is zorg praktisch verzekerbaar/ uitvoerbaar? Pakketbeheer en de missie van CVZ Belangrijk doel bij pakketbeheer is het behoud van het sociale karakter van de zorgverzekering met: Gelijke toegang tot zorg voor elke burger Gelijk recht elke burger op kwalitatief goede zorg Duurzaamheid zorgverzekeringssysteem in toekomst (betaalbaarheid) Wettelijke eis zorg basispakket Zorg moet voldoen aan stand van de wetenschap & de praktijk--- komt overeen met criterium effectiviteit Criterium stand W & P geldt voor alle soorten zorg Beoordelingskader volgens EBM: vergelijking met standaard- of gebruikelijke zorg Eis: nieuwe zorg moet gelijkwaardig zijn aan of een meerwaarde hebben t.o.v. de standaard. Dit geldt voor gunstige zowel als ongunstige effecten Kosten-effectiviteit is (nog) geen wettelijke eis Weging uitkomst beoordeling Sociale, maatschappelijke en ethische afweging beoordelingsresultaten voor vaststelling advies VWS Advies Commissie Pakket adviseert CVZ bij weging Raad van Bestuur CVZ beslist over advies aan VWS Weging van alle aspecten samen: Effectiviteit in relatie tot de ernst van de ziekte Ernst en zeldzaamheid ziekte (weesgeneesmiddelen) Kosten-effectiviteit (ICER, onderbouwing ICER): nog geen drempelwaarde Budgetimpact Leeftijd, geslacht, sociaal-economische status patiënten(groep) 10 11